肝細(xì)胞癌圍手術(shù)期輔助治療

劉志承 郭儐 周一 肖震宇

肝細(xì)胞癌(以下簡(jiǎn)稱“肝癌”)是全球范圍最為常見的實(shí)體惡性腫瘤之一。根據(jù)2021年全球肝惡性腫瘤狀況報(bào)告公布的數(shù)據(jù)，全球肝癌發(fā)病率位于惡性腫瘤第6位，是全球第4大癌癥死亡原因[1]，也是目前我國(guó)第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康[2]。肝細(xì)胞癌主要的治療手段是以根治性肝切除術(shù)和肝移植術(shù)為中心的綜合治療。由于肝癌具有高度異質(zhì)性且易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病人預(yù)后往往較差，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%。隨著近年來靶向和免疫等多種治療手段的問世，肝癌的圍手術(shù)期輔助治療被逐步提及并引起重視。

肝癌與圍手術(shù)期輔助治療

圍手術(shù)期輔助治療主要指術(shù)前新輔助治療、轉(zhuǎn)化治療和術(shù)后輔助治療，包括全身化療、局部放療、分子靶向治療和免疫治療等。原發(fā)性肝癌對(duì)于傳統(tǒng)全身化療不敏感、效果欠佳，因此，對(duì)于可手術(shù)切除的肝癌，是否需行輔助治療一直處于爭(zhēng)議之中。肝癌輔助治療也長(zhǎng)期局限于圍手術(shù)期的護(hù)肝、抗病毒等對(duì)癥支持治療。

近年來，隨著小分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)和靜脈癌栓局部放療等新興治療方案的提出，為肝癌圍手術(shù)期輔助治療提供了更多的選擇。肝癌切除術(shù)前是否應(yīng)行新輔助治療尚無統(tǒng)一的意見，目前越來越多的臨床研究正在積極開展以探究新輔助治療的可行性及療效。新輔助治療旨在對(duì)于可行手術(shù)切除，但存在微血管侵犯等術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的病人，通過術(shù)前采取一段時(shí)間的局部或系統(tǒng)治療后再行手術(shù)切除，以期延長(zhǎng)病人復(fù)發(fā)時(shí)間。轉(zhuǎn)化治療則是指對(duì)不可切除或交界性可切除的病人采用術(shù)前輔助治療緩解病情，當(dāng)滿足手術(shù)條件時(shí)再予以切除。術(shù)后輔助治療是對(duì)有門靜脈癌栓等高危復(fù)發(fā)因素病人在手術(shù)后預(yù)防性實(shí)施輔助治療，以降低腫瘤復(fù)發(fā)概率，改善預(yù)后[3]。

肝癌圍手術(shù)期輔助治療的研究進(jìn)展

一、系統(tǒng)性輔助治療

1．抗病毒藥物：在發(fā)展中國(guó)家中，慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染是誘發(fā)肝癌的高危因素。Yu等[4]研究發(fā)現(xiàn)，肝癌的風(fēng)險(xiǎn)隨著HBV病毒載量的增加而增加(OR=7.26,95%可信區(qū)間為 3.54～14.89)。同時(shí)Chen等[5]對(duì)HBV攜帶者大規(guī)模隨訪研究揭示了非活性HBV攜帶者相較于未感染HBV的個(gè)體發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，HBV相關(guān)性肝癌治療后實(shí)施抗病毒治療在腫瘤復(fù)發(fā)、肝炎相關(guān)死亡率和總生存期方面具有潛在的有益作用[6]。肝癌治療后應(yīng)積極采取抗病毒治療。Cabibbo等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在成功治療早期肝癌后使用抗病毒藥物能夠改善病人總生存期并降低術(shù)后發(fā)生肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于肝炎相關(guān)性肝癌病人應(yīng)積極檢測(cè)病毒滴度，若病毒復(fù)制活躍，應(yīng)盡早采取抗病毒治療。

2.分子靶向治療：索拉非尼是目前晚期肝癌治療標(biāo)準(zhǔn)的一線靶向藥。在晚期肝癌病人中，SHARP臨床試驗(yàn)證實(shí)索拉非尼優(yōu)于安慰劑(總生存期10.7個(gè)月vs 7.9個(gè)月)[8]。 然而，其作為肝癌術(shù)后輔助藥物的療效卻并未在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證[9]。Zhang等[10]研究證實(shí)，對(duì)于伴有微血管侵犯的肝癌病人，術(shù)后輔助使用索拉非尼可以獲得更好的預(yù)后。同時(shí)一項(xiàng)薈萃分析也指出，與術(shù)后保守治療相比，術(shù)后輔助使用索拉非尼可改善微血管侵犯病人的生存預(yù)后[11]。一項(xiàng)全球開放隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究(REFLECT)證實(shí)了侖伐替尼的有效性[12]，這也是十多年來首個(gè)應(yīng)用于晚期肝癌一線治療的新藥。Han等[13]研究證實(shí)，在可接受的藥物安全劑量下，肝移植術(shù)后輔助侖伐替尼在延長(zhǎng)術(shù)后無病生存期和減少腫瘤復(fù)發(fā)方面具有潛在的益處。索拉非尼等小分子靶向藥可能為具有高復(fù)發(fā)因素的肝癌病人帶來療效，但仍需更多高質(zhì)量臨床研究來證實(shí)。

3.免疫檢查點(diǎn)抑制劑：免疫檢查點(diǎn)抑制劑目前主要包括特異性結(jié)合細(xì)胞程序性死亡受體1及其配體(PD-1/PD-L1)和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)的抗體。基于Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)nivolumab(納武利尤單抗)和pembrolizumab(帕博利珠單抗)可作為晚期肝癌二線治療用藥，而ipilimumab (伊匹單抗)則可與納武利尤單抗聯(lián)合使用[14]。2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)公布了一項(xiàng)編號(hào)為Poster 4070的肝癌術(shù)后輔助治療研究。Kudo等[12]招募了來自日本11家中心的肝癌術(shù)后6周內(nèi)的病人，并在術(shù)后給予納武利尤單抗治療。該研究主要終點(diǎn)為1年無復(fù)發(fā)生存率(recurrent free survival rate，RFSR)，次要研究終點(diǎn)為無復(fù)發(fā)生存時(shí)間(RFS)。截至2020年7月31 日，中位隨訪時(shí)間為21.3個(gè)月(0.2～40.7個(gè)月)，療效分析顯示，1年、2年、3年RFSR分別為76.7%、58.0%、46.9%；中位RFS為26.0個(gè)月。同樣的，ASCO報(bào)道一項(xiàng)肝癌新輔助治療的臨床研究。主要納入可切除肝癌病人，并在手術(shù)前使用納武利尤單抗+伊匹單抗聯(lián)合治療或納武利尤單抗單藥治療。研究結(jié)果顯示，術(shù)后病理完全緩解率可達(dá)24%，主要緩解率達(dá)16%，且沒有發(fā)生嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)。目前，針對(duì)評(píng)價(jià)納武利尤單抗和帕博利珠單抗應(yīng)用于肝癌術(shù)后輔助治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03383458、NCT03867084)仍在進(jìn)行中，尚需更多臨床證據(jù)以明確免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肝癌輔助治療中的作用。

4.中藥：中醫(yī)藥是中華民族發(fā)展繁衍過程中形成的獨(dú)特醫(yī)學(xué)科學(xué)體系，有完整的理論體系和豐富的臨床實(shí)踐體系，其中部分中藥被證實(shí)具有一定的抗腫瘤作用。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)探究了術(shù)后服用槐耳顆粒對(duì)于肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的影響[15]。結(jié)果顯示，槐耳顆粒組RFS相較于對(duì)照組明顯延長(zhǎng)(HR：0.67，95%CI：0.55～0.81)，腫瘤肝外復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，證實(shí)了槐耳顆粒作為肝癌術(shù)后輔助治療用藥的療效。欖香烯、華蟾素、康萊特等中藥也被我國(guó)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)使用于肝癌，具有一定的療效，且病人依從性、安全性及耐受性均較好，但目前仍需更高質(zhì)量的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[16]。

二、局部輔助治療

1．肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)(HAIC)：HAIC利用肝臟腫瘤血供的特殊性，通過皮下置入動(dòng)脈泵或者直接經(jīng)導(dǎo)管的方式，將化療藥物經(jīng)肝動(dòng)脈輸送至腫瘤區(qū)域，從而提高腫瘤內(nèi)部的藥物濃度。Li等[17]在2021年ASCO會(huì)議上公布了一項(xiàng)關(guān)于新輔助 FOLFOX方案 HAIC治療可切除BCLC A/B期肝細(xì)胞癌病人預(yù)后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，HAIC組1年、2年和3年總生存期率分別為92.9%、78.6%和63.5%，單純手術(shù)組為79.5%、62.0%和46.3%。HAIC組6、12、18個(gè)月無進(jìn)展生存率分別為77.6%、50.4%和47.4%，單純手術(shù)組分別為52.7%、42.8%和34.8%。可見，HAIC組病人的總生存期和無進(jìn)展生存時(shí)期均優(yōu)于單純手術(shù)組。值得注意的是，通過比較兩組間的微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)病理結(jié)果，研究者發(fā)現(xiàn)新輔助HAIC可有效降低MVI的發(fā)生率，也證明了新輔助治療在延長(zhǎng)肝癌病人無病復(fù)發(fā)時(shí)間和改善預(yù)后方面的優(yōu)勢(shì)。

2．經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)：與HAIC不同，TACE是通過將導(dǎo)管選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動(dòng)脈后，以適當(dāng)?shù)乃俣茸⑷肟拱┧幬锘蛩幬锫?lián)合微粒、微球進(jìn)行栓塞，引起腫瘤組織的缺血壞死。Chen等[18]通過文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，相較于單純肝切除術(shù)，術(shù)后輔助TACE治療能夠給合并有MVI的肝癌病人帶來益處，延長(zhǎng)病人術(shù)后總生存期和無病生存期。然而，作者也提醒輔助TACE治療應(yīng)推薦用于特定合并有MVI的病人，這些結(jié)果還需要進(jìn)一步高質(zhì)量的臨床研究來驗(yàn)證。

3.放射治療：即利用放射性核素或射線破壞腫瘤DNA雙鏈，生成活性氧等多種機(jī)制，促使腫瘤凋亡壞死。部分腫瘤可在放療后縮小或降期獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)[19]。Wang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肝癌手術(shù)切緣距腫瘤<1 cm的病人，術(shù)后輔助放療可減少病灶復(fù)發(fā)概率。另外一項(xiàng)臨床研究也證實(shí)，肝癌合并MVI病人肝切除術(shù)后輔助放療比標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后治療擁有更長(zhǎng)的RFS[21]。因此，對(duì)于合并有高復(fù)發(fā)因素的肝癌手術(shù)病人可酌情考慮術(shù)后輔助放療，但需嚴(yán)格把握正常組織耐受劑量，避免過度使用導(dǎo)致放射性肝病等并發(fā)癥。

三、聯(lián)合治療

肝癌本身異質(zhì)性大，惡性程度高，單一治療容易出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及耐藥事件。為了更好地控制病情，改善預(yù)后，目前對(duì)于肝癌病人建議采取多種治療手段聯(lián)合使用。

1.TACE 聯(lián)合小分子酪氨酸激酶抑制劑：TACE 是現(xiàn)階段在肝癌術(shù)后輔助治療中研究較多的治療手段之一。有研究經(jīng)證實(shí)，TACE聯(lián)合索拉非尼比單純TACE顯著改善中晚期肝癌病人無進(jìn)展生存期[22]。鑒于此，Wu等[23]遂開展了安羅替尼聯(lián)合TACE輔助治療術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)肝癌病人的臨床試驗(yàn)。截至目前，研究結(jié)果表明安羅替尼聯(lián)合TACE作為肝癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)病人的輔助治療具有初步的、潛在的抗腫瘤療效和可控的毒性，但尚需在更多的病人中進(jìn)行驗(yàn)證。2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO)報(bào)告了一項(xiàng)由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院牽頭針對(duì)術(shù)后高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)病人采用侖伐替尼聯(lián)合TACE的前瞻性多中心隊(duì)列研究(LANCE)最新結(jié)果。單純TACE組無病生存期為9個(gè)月，而聯(lián)合治療組則達(dá)到了17個(gè)月。該研究預(yù)計(jì)2022年初可完成所有病人的隨訪，屆時(shí)將揭曉最終結(jié)果。期待后續(xù)可以有更多TACE聯(lián)合其他手段用于肝癌術(shù)后輔助治療的臨床研究以供進(jìn)一步分析。

2.分子靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑：在已批準(zhǔn)用于肝癌的多激酶抑制劑中，關(guān)于索拉非尼的免疫調(diào)節(jié)作用研究最為廣泛。體內(nèi)和體外研究表明，索拉非尼可以通過增加TAMs的M1極化、增強(qiáng)CD4+和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和功能、抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量、逆轉(zhuǎn)髓系抑制細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制功能來增強(qiáng)抗腫瘤免疫[24]。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的前瞻性單臂Ⅱ期研究初步證明，卡瑞麗珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的圍手術(shù)期輔助治療中晚期可切除肝癌，可提高主要病理響應(yīng)及完全緩解率，且治療安全可控[25]。這是一項(xiàng)小樣本量的臨床研究，關(guān)于評(píng)估聯(lián)合治療的療效和安全性，仍需進(jìn)一步證實(shí)。

肝癌輔助治療面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

肝癌起病隱匿，早期診斷困難，病情進(jìn)展迅速，大多數(shù)的肝癌病人在確診時(shí)通常已經(jīng)處于中晚期，其中可獲得手術(shù)切除的病人術(shù)后往往出現(xiàn)復(fù)發(fā)，肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移，長(zhǎng)期生存率低。因此，針對(duì)這類具有潛在高危復(fù)發(fā)因素的肝癌病人采取適當(dāng)?shù)膰中g(shù)期輔助治療可能是延長(zhǎng)病人生存期，改善預(yù)后的關(guān)鍵。當(dāng)前，還有多項(xiàng)用于肝癌術(shù)后輔助治療的新興手段正在開展中，期待有更多令人欣喜的結(jié)果出現(xiàn)。盡管目前已有臨床試驗(yàn)證實(shí)了部分輔助治療對(duì)于預(yù)防肝癌術(shù)后高危病人腫瘤復(fù)發(fā)的巨大潛力，但是我們?nèi)孕柽M(jìn)一步探究如何在術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)輔助治療受益的病人，避免無效用藥及延誤病人病情。同時(shí)，如何確定合適的輔助治療方案對(duì)于改善病人預(yù)后也值得深入探討。雖然關(guān)于肝癌圍手術(shù)期是否應(yīng)行輔助治療尚無定論，仍存在著許多問題等待我們?nèi)ヌ剿餮芯?，但可以肯定，隨著醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步，肝癌輔助治療將迎來嶄新的局面。