肝癌轉(zhuǎn)化治療的策略和現(xiàn)狀

王觀宇

原發(fā)性肝癌是我國最常見的肝臟惡性腫瘤，根據(jù)2020年的統(tǒng)計(jì)，排名于惡性腫瘤相關(guān)死亡率第2位，發(fā)病率的第4位[1]。目前肝細(xì)胞癌(本文肝癌指肝細(xì)胞肝癌)最有效的治療方式仍然是手術(shù)治療包括部分肝切除和肝移植術(shù)。臨床上大部分初診病人已屬中晚期，只有20%～30%的病人有機(jī)會獲得根治性手術(shù)切除[2]。隨著局部和系統(tǒng)治療的進(jìn)展，部分肝癌病人經(jīng)非手術(shù)治療后，轉(zhuǎn)為可接受根治性手術(shù)切除，術(shù)后獲得和初期即獲手術(shù)切除病人相當(dāng)?shù)倪h(yuǎn)期療效[3]。近10年來隨著分子靶向藥物及免疫檢測點(diǎn)抑制劑的問世，聯(lián)合傳統(tǒng)的局部治療模式，使許多不可切除的中晚期肝癌重新獲得根治性手術(shù)的機(jī)會。轉(zhuǎn)化治療也成為當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)。

實(shí)際上，肝癌的轉(zhuǎn)化治療并非新的概念。早在1987年美國霍普金斯大學(xué)的Sitzmann等[4]就報(bào)道了10例經(jīng)手術(shù)證實(shí)和1例經(jīng)CT證實(shí)不可切除的肝癌病人，接受同位素標(biāo)記的抗鐵蛋白單抗等方案治療后腫瘤縮小，其中6例重新獲得了根治性切除。Tang等[5]總結(jié)了從1958～2003年1 085例不可切除肝癌通過非手術(shù)治療后，其中139例(12.8%)獲得手術(shù)切除，5年生存率達(dá)到48.7%。目前，國際上還沒有對中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療規(guī)范形成共識。

一、轉(zhuǎn)化治療定義和病人選擇

當(dāng)前并沒有肝癌轉(zhuǎn)化治療的明確定義，通常指初診時因腫瘤分期、手術(shù)技術(shù)或切除后殘余肝臟不足等原因，判斷為手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)過高或不可切除病人，經(jīng)過系統(tǒng)、局部等治療后，轉(zhuǎn)變?yōu)榧夹g(shù)上可能達(dá)到安全根治切除的治療過程，稱為轉(zhuǎn)化治療。廣義上應(yīng)包括腫瘤的降期治療和對部分因?yàn)槟[瘤處于臨界可切除狀態(tài)的新輔助治療。通常局部晚期肝癌限制手術(shù)不可切除的主要因素在于解剖和技術(shù)的限制，包括腫瘤太大、緊靠重要的結(jié)構(gòu)、大血管侵犯、多發(fā)病灶或切除后殘余肝體積不足等。也有學(xué)者對部分病人超出了傳統(tǒng)的手術(shù)治療指征，經(jīng)過治療后多學(xué)科(MDT)評估認(rèn)為腫瘤范圍變?yōu)榫窒逘顟B(tài)而行手術(shù)切除。最近Zhao等[6]報(bào)告，在局部和全身治療后即便有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例，采用手術(shù)一并切除原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶后，病人繼續(xù)輔以系統(tǒng)治療，短期隨訪亦取得良好結(jié)果。但對此類病人的手術(shù)治療的價(jià)值仍處于探索階段。

以轉(zhuǎn)化治療為目標(biāo)的病人選擇，不僅要考慮肝癌本身的范圍、大小、血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移等因素外，肝臟的功能狀態(tài)也是影響治療和預(yù)后的重要因素。當(dāng)前廣泛認(rèn)可和推薦的MDT診療模式不僅有利于制定更恰當(dāng)?shù)脑\療方案，還可提高根治性治療的機(jī)會和改善生存情況。雖然目前沒有對轉(zhuǎn)化治療病人專門的選擇標(biāo)準(zhǔn)，但預(yù)期轉(zhuǎn)化治療有效后，潛在手術(shù)幾率較大的，應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注，包括單發(fā)腫瘤體積過大、腫瘤解剖位置上靠近重要管道結(jié)構(gòu)，切除后殘肝體積不足，或因多發(fā)病灶分布在左右肝，其中在一側(cè)肝臟只有1～2個小病灶，通過局部消融可以完全根除的病人。同時要選擇肝功能狀態(tài)良好，利于耐受治療方案帶來的繼發(fā)肝功能損傷，保證后續(xù)肝切除術(shù)能順利進(jìn)行的病人。

二、手術(shù)切除時機(jī)

目前針對手術(shù)時機(jī)沒有合適的建議，多數(shù)研究認(rèn)為通過轉(zhuǎn)化治療后，經(jīng)影像學(xué)評估沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腫瘤范圍及邊界可以達(dá)到技術(shù)上完全切除要求，既可以對處在各期的肝癌病人實(shí)行手術(shù)切除。但在肝移植降期治療中，一些研究提示降期成功后經(jīng)過3～6個月的觀察和等待期，可能篩選出一些生物學(xué)特性有利于移植后長期生存的病人，減少術(shù)后復(fù)發(fā)[7]。對于手術(shù)切除病人，轉(zhuǎn)化成功后的手術(shù)時機(jī)是否也需考慮轉(zhuǎn)化的效果，目前缺乏這方面的研究。

轉(zhuǎn)化治療開始后應(yīng)每隔4～8周以放射影像學(xué)評估一次療效，一旦病灶轉(zhuǎn)化成功即可考慮手術(shù)切除。系統(tǒng)化療后的病人，肝切除術(shù)應(yīng)該至少間隔4周；治療方案中包含貝伐珠單抗，應(yīng)間隔6～8周，以預(yù)防出血的風(fēng)險(xiǎn)；采用侖法替尼等治療的目前認(rèn)為停藥后1～2周手術(shù)是安全的，不會引起明顯并發(fā)癥的發(fā)生[8]。

三、肝癌轉(zhuǎn)化治療方案選擇

現(xiàn)在沒有公認(rèn)的轉(zhuǎn)化治療的最佳選擇標(biāo)準(zhǔn)、具體方案。總體上，轉(zhuǎn)化治療方案的選擇應(yīng)該根據(jù)病人的特點(diǎn)、腫瘤的生物學(xué)特性以及治療的目標(biāo)而定。推薦經(jīng)MDT討論后對病人制定個體化的治療方案，平衡好各治療措施的風(fēng)險(xiǎn)和收益。從當(dāng)前的有限經(jīng)驗(yàn)來看，轉(zhuǎn)化治療成功的關(guān)鍵還在于選擇的方案應(yīng)具有較高的客觀緩解率(ORR)，同時不會對肝功能造成明顯的損傷，不影響后續(xù)的手術(shù)治療。常用的治療方案主要包括肝臟局部治療、系統(tǒng)性治療和各治療措施的聯(lián)合運(yùn)用。

四、肝癌的局部治療

肝癌的局部治療是當(dāng)前對不能手術(shù)的中晚期肝癌最常用的治療手段，也是療效最為顯著的方式，總體上認(rèn)為要優(yōu)于全身性治療，是臨床上首先選的治療方案。常用的轉(zhuǎn)化治手段包括經(jīng)肝動脈的介入治療、放射治療和局部消融治療。

傳統(tǒng)的經(jīng)肝動脈插管栓塞化療(transarterial chemoembolization， TACE)是目前使用最為廣泛的治療模式，采用碘化油作為載體和絲裂霉素、阿霉素或順鉑等化療藥混合成乳劑后注入腫瘤供血動脈，再用永久或可吸收的栓塞劑栓塞相應(yīng)動脈，導(dǎo)致腫瘤的缺血、壞死。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其ORR可達(dá)40%～60%，在肝癌轉(zhuǎn)化治療中可達(dá)到10%～20%的轉(zhuǎn)化率[9-10]。TACE還常和門靜脈栓塞(PVE)聯(lián)合使用，對部分需要大范圍肝切除病人，栓塞患側(cè)門靜脈觸發(fā)預(yù)期保留肝葉代償性增生，從而提高肝切除的安全性。經(jīng)肝動脈放射栓塞治療(transarterial radioembolization，TARE)，通過肝動脈注入標(biāo)記有放射性元素的微球，微球聚集停留在腫瘤局部及供血動脈，即對腫瘤放射殺傷，也破壞供血動脈，產(chǎn)生雙重殺傷效應(yīng)，部分病例還可誘發(fā)對側(cè)肝臟的代償增生，利于后續(xù)肝切除的安全性[11]。臨床常用的放射性元素是釔-90，可發(fā)射β射線引發(fā)腫瘤壞死。TARE可有效的縮小腫瘤，長時間維持藥物對腫瘤的治療作用[12]。一項(xiàng)研究提示，針對349例不可切除的肝癌病人通過單一的TARE治療后，32例病人轉(zhuǎn)化成功接受肝移植或肝切除治療，轉(zhuǎn)化率9%[13]。肝動脈插管灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy， HAIC)近幾年又重新走入大眾視野，尤其在日本針對不可切除的局部晚期肝癌中作為次優(yōu)治療手段在指南中受到推薦[14]。近年來多個研究在以FOLFOX為基礎(chǔ)的化療方案經(jīng)肝動脈輸注治療不可切除肝癌中表現(xiàn)出良好的客觀反應(yīng)率和遠(yuǎn)期生存率，逐漸又得到人們的重視。較TACE更適合于腫瘤巨大、合并有門靜脈癌栓病人的治療[15]。Li等[16]報(bào)道83例不可切除肝癌分成兩個治療組，其中41例接受HAIC+TACE治療，42例接受TACE治療，前者的轉(zhuǎn)化成功率明顯高于后者(48.8%vs9.5%，P<0.001)。說明HAIC和其他手段聯(lián)合在肝癌轉(zhuǎn)化治療中有較好臨床前景。

肝臟的局部消融治療是肝癌轉(zhuǎn)化治療中另一個重要手段，其中射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)和微波消融(microwave ablation，MWA)是臨床中最為廣泛的肝臟腫瘤局部消融技術(shù)，尤其在多發(fā)病灶的肝癌轉(zhuǎn)化治療中起著重要的作用。通過對直徑<3cm病灶進(jìn)行徹底消融，保留足夠的殘余肝臟或消減腫瘤個數(shù)來滿足移植的標(biāo)準(zhǔn)，最終獲得手術(shù)的機(jī)會。由于FRA和MWA都有熱沉效應(yīng)(heat sink effect)，對靠近大血管附近的病灶消融不完全。一種較新非熱效應(yīng)消融技術(shù)可以克服這一缺陷，臨床上逐步推廣應(yīng)用，稱為不可逆電穿孔技術(shù)(Irreversible electroporation，IRE),其通過電脈沖引起腫瘤細(xì)胞膜破壞，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡壞死。這種技術(shù)沒有熱沉效應(yīng)，可以對靠近管道部位的腫瘤進(jìn)行殺傷，而不會損傷血管、膽道[17]。

隨著精確定向、定位放療技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)小照射野聚焦式的放射治療，不僅提高對腫瘤的局部控制效果，同時減少了對病灶周圍正常組織的損傷，病人對治療有良好的耐受性。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，局部大劑量的腫瘤照射，不僅對病灶達(dá)到放射消融的效果，還可增強(qiáng)腫瘤抗原的提呈，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫，聯(lián)合免疫治療后，對腫瘤有協(xié)同的殺傷效果[18]。采用立體定向體部放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)對局限在肝內(nèi)的病灶進(jìn)行放射治療，可以使部分腫瘤縮小、降期獲得手術(shù)治療的機(jī)會，尤其對一些肝癌合并門靜脈癌栓的病人，外放射可以使癌栓縮小或消失，提高手術(shù)切除的遠(yuǎn)期效果[19]。目前，SBRT已證明對肝癌的局部控制有明顯的效果，已越來越多的應(yīng)用在對晚期肝癌的治療當(dāng)中。

五、肝癌的系統(tǒng)治療

自從2007年索拉非尼經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于臨床一線治療中晚期不可切除的肝細(xì)胞肝癌后，肝癌的系統(tǒng)治療出現(xiàn)了巨大的進(jìn)步。當(dāng)前已有多種分子靶向藥物和免疫檢測點(diǎn)抑制劑在晚期肝癌中應(yīng)用。由于相對客觀緩解率偏低，采用上述單藥治療轉(zhuǎn)化成功并接受手術(shù)治療的病人并不多，多數(shù)為個案報(bào)道。目前以轉(zhuǎn)化為目的的治療很少以單一藥物作為初始治療方案。聯(lián)合分子靶向藥物和免疫檢測點(diǎn)抑制劑的臨床研究結(jié)果令人欣喜。聯(lián)合應(yīng)用具有良好的協(xié)同效應(yīng)，ORR明顯提高，總生存期(OS)也優(yōu)于索拉菲尼單藥，其中帕博立珠單抗(抗PD1單抗)聯(lián)合侖法替尼的Ⅰb期臨床研究ORR達(dá)36.7%[20]，Imbrave150的Ⅲ期臨床研究，atezolizumabin(抗PD-L1單抗)聯(lián)合貝伐珠單抗(抗EGFR單抗)治療不可切除肝癌，ORR達(dá)到33.2%[21]。分子靶向和免疫檢測點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的ORR幾乎接近了傳統(tǒng)的TACE治療水平，這為我們進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療提供了新的策略。zhu等[22]報(bào)道連續(xù)63例不可切除肝癌接受絡(luò)氨酸激酶抑制劑(TKI)和免疫檢測點(diǎn)抑制劑(ICI)抗PD1單抗聯(lián)合治療后，其中10例獲得轉(zhuǎn)化成功，接受手術(shù)根治性切除，轉(zhuǎn)化成功率15.9%(10/63)。其他新的聯(lián)合方案也正在臨床試驗(yàn)之中。

六、聯(lián)合治療

嘗試多種治療手段的聯(lián)合以期獲得更佳的治療效果，是當(dāng)前中晚期肝癌治療的研究重點(diǎn)，也是肝癌轉(zhuǎn)化治療的研究方向。除了在系統(tǒng)治療中TKIs和ICI的聯(lián)合應(yīng)用顯示出明顯的療效優(yōu)勢，目前開展的不同局部治療的聯(lián)合，如TACE+HAIC、TACE+FRA，或局部治療聯(lián)合分子靶向、免疫治療等也顯示出初步令人期待的前景。總體上看，肝癌是一種異質(zhì)性明顯的惡性腫瘤，單一的治療有其局限性，通過聯(lián)合不同的治療手段，有可能獲得更好的治療結(jié)果。Chiang等[23]報(bào)道5例不可切除肝癌接受TACE、SBRT及納武單抗聯(lián)合治療后，5例病人都出現(xiàn)了明顯的腫瘤ORR，腫瘤平均縮小38.7%(30.5%～83.4%， 2例CR，3例PR)。但這些研究還在進(jìn)行當(dāng)中。

目前,我們使用多種方法和方案針對不可切除的局部晚期肝癌進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，使部分病人獲得了根治性手術(shù)切除的機(jī)會，延長了病人的生存時間。多種治療手段的聯(lián)合可能是今后轉(zhuǎn)化治療的方向。初期臨床研究發(fā)現(xiàn)一些有效的轉(zhuǎn)化治療手段，但多數(shù)為小樣本的回顧性分析研究，希望不久將來有更多更高級別的臨床研究結(jié)果加以驗(yàn)證，確定出最優(yōu)的治療方案。