體外心臟震波治療難治性心絞痛

倪 娜， 趙瑞平

( 1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040; 2.包頭市中心醫(yī)院)

難治性心絞痛是一個(gè)重要的臨床問題，其成功治療往往極具挑戰(zhàn)性。慢性心絞痛型胸痛的定義是，盡管有最佳的內(nèi)科、介入和外科治療，但心肌缺血仍持續(xù)存在，目前的治療方法有限，需要新的治療方法。隨著人口老齡化和冠狀動(dòng)脈疾病存活率的增加，臨床醫(yī)生在日常臨床實(shí)踐中將越來越多地遇到這種復(fù)雜的情況。難治性心絞痛屬于高危不穩(wěn)定性心絞痛，往往伴有冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄，同時(shí)還是疾病急劇惡化的表現(xiàn)，及時(shí)有效的干預(yù)控制，有助于避免發(fā)生急性心梗、猝死等惡性事件。臨床診斷難治性心絞痛的標(biāo)準(zhǔn)為患者有不可緩解的心絞痛癥狀，而且有客觀的心肌缺血證據(jù)(冠狀動(dòng)脈造影和冠狀動(dòng)脈CT)，經(jīng)過最大限度的藥物治療效果不明顯，不適合進(jìn)行PCI或GABG或已經(jīng)多次PCI或GABG手術(shù)治療后仍有反復(fù)發(fā)作的心絞痛患者[1]。目前治療難治性心絞痛主要有外科冠脈搭橋手術(shù)、激光血運(yùn)重建術(shù)、心臟移植等較為有效的手段，但這些治療大多是有創(chuàng)性并且價(jià)格昂貴，患者及患者家屬難以接受或承擔(dān)。因此體外心臟震波系統(tǒng)(cardiac shock wave therapy，CSWT)應(yīng)運(yùn)而生(瑞士STORZ MEDICAL公司)，其治療相對(duì)于傳統(tǒng)療法，具有無創(chuàng)傷、易護(hù)理、易接受等優(yōu)點(diǎn)。

1 CSWT的物理特性與機(jī)制

1.1CSWT的物理特性 超聲在醫(yī)學(xué)上的運(yùn)用主要分為診斷超聲和治療超聲兩大類，治療超聲包括超聲藥物透療、體外碎石、理療、牙齒和腫瘤的治療等。隨著電子和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)超聲波的物理、化學(xué)、生物的機(jī)理進(jìn)一步研究，超聲逐漸成為了眾多學(xué)科診療、治療必不可少的手段之一，大大拓寬了超聲在臨床上的應(yīng)用。有超聲衍變而來的一些新技術(shù)、新療法逐漸在康復(fù)醫(yī)學(xué)中使用。超聲在心血管最初的應(yīng)用在于診斷，以超聲在心臟界面發(fā)生反射和折射和在人體組織中被吸收而衰減的特性來測(cè)定心臟各層結(jié)構(gòu)和位置、大小、活動(dòng)狀態(tài)等，在心臟疾病的輔助檢查中起著重要的作用。隨著對(duì)超聲生物效能的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)低頻的特效超聲作用于心肌可以刺激缺血部位的心肌釋放生長(zhǎng)因子，促進(jìn)心肌新生血管的形成，增加局部心肌血液灌注，改善心肌血供并逐漸建立微循環(huán)，由此研發(fā)了新型針對(duì)嚴(yán)重冠心病及缺血性心肌病的治療儀。

1.2CSWT的機(jī)制 體外震波治療第一次出現(xiàn)是在1980年的德國，它被用來治療泌尿系統(tǒng)結(jié)石，1989年體外震波首次用于骨折的治療，經(jīng)過了漫長(zhǎng)的醫(yī)學(xué)探索，人們發(fā)現(xiàn)體外震波不但能夠改善損傷部位的血供同時(shí)還能改善損傷后組織的再生、對(duì)急性炎癥反應(yīng)期也具有一定的抗炎的作用。瑞士的STORZ公司在多年制作體外碎石儀器的基礎(chǔ)上研發(fā)的體外心臟震波系統(tǒng)(CSWT)，引起了醫(yī)學(xué)界巨大的轟動(dòng)，在2000年以后被嘗試應(yīng)用在治療冠心病和缺血性心肌病。

CSWT作為一種無創(chuàng)的新技術(shù)，其配有電磁震波源、聚焦能量的拋物面反射器、機(jī)載實(shí)時(shí)同軸超聲探頭和心電信號(hào)同步裝置；同軸超聲鎖定缺血心肌靶區(qū)，被 R 波觸發(fā)的震波經(jīng)水墊和超聲耦合劑導(dǎo)入胸腔，聚焦于心肌靶區(qū)[2]；震波在衰減過程中產(chǎn)生空穴效應(yīng)[3]和剪切力[4]，二者使活體組織內(nèi)氣體形成微氣泡，這些微泡在震波作用下循環(huán)產(chǎn)生正負(fù)超微氣流、內(nèi)向爆炸力，導(dǎo)致組織亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成，內(nèi)源性NO的表達(dá),刺激新生血管形成，提高局部心肌血流和毛細(xì)血管密度，產(chǎn)生抗炎因子、血管活性物質(zhì)，從而軟化組織、增加滲透、增進(jìn)血循環(huán)，促進(jìn)治療靶區(qū)的血管生成及側(cè)支循環(huán)的建立，有助于增加心肌血液供應(yīng)，同時(shí)還能減少腫瘤壞死因子及其他炎性細(xì)胞因子的生成，發(fā)揮抗炎、抑制心室重構(gòu)等作用。

2 CSWT的基礎(chǔ)研究

2.1分子細(xì)胞水平研究 低能量的震波在心肌組織內(nèi)產(chǎn)生空穴效應(yīng)和剪切力，從而促進(jìn)新生血管的形成，其主要機(jī)制是促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體、成纖維生長(zhǎng)因子、NO等的表達(dá)。在這些細(xì)胞因子的作用下，循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)直接參加，分化為成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞，參與新生血管的形成。Nishida 和 Shimokawa 等[5]在2004年首先研究了震波對(duì)體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)血管生成因子的表達(dá)作用。隨后我國蔡紅雁等人[6-7]也從分子細(xì)胞水平進(jìn)行了研究。該結(jié)果與Nishida[5]報(bào)道的一致，VEGFR-1/flt-1上調(diào)可能是CSWT的顯效機(jī)制之一。震波治療組患者外周血EPCs數(shù)量、形成細(xì)胞集落數(shù)較對(duì)照組明顯增多(P<0.05)，提示震波治療對(duì)冠心病患者外周血EPCs增殖及內(nèi)皮細(xì)胞系分化有積極作用。在VEGF作用下毛細(xì)血管以芽生式生長(zhǎng)，最后導(dǎo)致新的成熟的毛細(xì)血管網(wǎng)生成。VEGF的表達(dá)與血管的新生是密不可分的。李麗等人[8]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低能量震波可促進(jìn)HUVECs增殖和增加VEGF、IL-8的表達(dá)， VEGF、IL-8的表達(dá)增加可在體外震波促進(jìn)血管新生機(jī)制中起重要作用。馬一銘等[9]采用CCK8比色法檢測(cè)細(xì)胞增殖情況,Annexin V/PI流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡率,蛋白質(zhì)印跡方法(Westen blot)檢測(cè)Bax、Bcl2、p-Akt和Akt蛋白的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，CSWT能明顯提高HUVECs的增殖能力(P<0.001),抑制凋亡率(P<0.001),減少HUVECs內(nèi)Bax蛋白表達(dá)水平,增加Bcl-2和p-Akt蛋白表達(dá)水平(均P<0.01)。

2.2CSWT的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 Nishida等[5]同時(shí)做了動(dòng)物模型來研究 CSWT是否能改善慢性心肌缺血預(yù)后。1個(gè)月后行冠狀動(dòng)脈造影,檢查前降支的側(cè)支循環(huán)情況并對(duì)LCX區(qū)域的可見血管進(jìn)行計(jì)數(shù)。治療4周后發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組豬的左室射血分?jǐn)?shù)由(51±2)% 提高到(62±2)%；心室壁增厚分?jǐn)?shù)由(13±3)%提高到(30±3)% ；局部心肌血流由(1.0±0.2)mL/(min·g)提高到(1.4±0.3)mL/(min·g)，而對(duì)照組4周后上述指標(biāo)比較無明顯變化。CSWT能有效改善慢性心肌缺血豬的心功能，使心肌供血得到改善。

大鼠急性心肌梗死后，心臟沖擊波治療可降低心肌細(xì)胞凋亡。研究表明，心臟沖擊波治療(CSWT)可改善缺血心臟左室功能，減輕左室重構(gòu)。細(xì)胞凋亡在心肌梗死中起著重要的作用，決定著心功能和預(yù)后。然而，尚不清楚CSWT是否足以在體內(nèi)減弱急性心肌梗死(AMI)誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。Zhang Y 和 Shen T等[11]建立了AMI大鼠模型來研究CSWT的功能和可能的調(diào)節(jié)機(jī)制。大鼠接受左冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎12 h，然后接受或不接受CSWT治療(800針，0.1 mJ/ mm2)。通過細(xì)胞色素C釋放量的測(cè)定，來分析線粒體功能和完整性。凋亡細(xì)胞率采用TUNEL法測(cè)定，結(jié)果顯示CSWT對(duì)AMI誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用，可能通過減弱線粒體釋放的細(xì)胞色素C，抑制線粒體依賴的固有凋亡通路和心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)，從而降低心肌細(xì)胞凋亡。

心肌細(xì)胞不可再生，所以心肌細(xì)胞的損傷只能通過形成纖維組織的形式來修復(fù)，表現(xiàn)為心肌成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞外基質(zhì)病理性增多或膠原成分發(fā)生改變，瘢痕形成，以維持心臟完整性，然而，這些結(jié)構(gòu)的改變會(huì)導(dǎo)致心臟的舒縮功能受損，射血分?jǐn)?shù)及心功能下降，從而發(fā)生心力衰竭。Pu-Ping.Lei等[12]選用滇南小型豬為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，分?AMI 組、 AMI+CSWT 組、CSWT 組。通過免疫熒光技術(shù)及共聚焦顯微鏡檢測(cè)梗死區(qū)膠原纖維細(xì)胞的形態(tài)、數(shù)量，并免疫組化染色檢測(cè)CXCL12 含量。該研究表明CSWT 組膠原體積分?jǐn)?shù)低 AMI組，而AMI組膠原體積分?jǐn)?shù)顯著高于AMI+CSWT組 (P<0.05)。纖維細(xì)胞數(shù)量的檢測(cè)也顯示同樣的結(jié)果(P<0.05)。CSWT 能心肌纖維化得到緩解，心肌膠原纖維細(xì)胞也明顯減少，作用機(jī)制可能跟纖維細(xì)胞降低及其趨化因子SDF- 1/CXCL12 的數(shù)量有關(guān)。

CSWT可改善心肌灌注，改善急性心肌梗死(AMI)后的心肌重構(gòu)，但其確切機(jī)制尚不清楚。Wang Y[13]將CSWT應(yīng)用于急性心肌梗死大鼠模型，證實(shí)CSWT后缺血心肌冠狀動(dòng)脈形成和蛋白表達(dá)的變化。CSWT處理4周后，CSWT組心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯低于AMI組(P<0.05)。另外，CSWT組的纖維化面積明顯減少。CSWT后梗死邊緣區(qū)平滑肌層厚度明顯增大。無標(biāo)記定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析和生物信息學(xué)分析顯示，這些差異表達(dá)的蛋白在局灶性粘附信號(hào)通路中大量富集，提示整合素連接激酶(ILK)可能是CSWT冠狀動(dòng)脈形成的關(guān)鍵因素。無創(chuàng)心臟沖擊波可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈的形成，減輕急性心肌梗死后心肌細(xì)胞的凋亡和纖維化。此外，局灶性粘連信號(hào)通路可能在相關(guān)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中起重要作用，而ILK與CSWT過程中冠狀微動(dòng)脈的建立密切相關(guān)。

由于目前許多用于心臟再生的方法都存在副作用，因此在缺血性心臟病中誘導(dǎo)內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制顯得尤為重要。最近，有報(bào)道顯示外泌體所攜帶miRNAs可改善心臟功能。外泌體目前被視為特異性分泌的膜泡，參與細(xì)胞間通訊。然而，刺激缺血心肌修復(fù)性外泌體的特異性釋放仍具有挑戰(zhàn)性。Gollmann-Tepek?ylü C和P?lzl L等學(xué)者[14]對(duì)心肌梗死小鼠模型用CSWT刺激，通過電子顯微鏡、納米顆粒跟蹤分析和流式細(xì)胞術(shù)對(duì)EVs進(jìn)行了表征，發(fā)現(xiàn)了特定的外泌體形態(tài)和大小，外泌體標(biāo)記為CD9、CD63和CD81。外泌體具有血管生成特性，可激活蛋白激酶b (Akt)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)，從而促進(jìn)內(nèi)皮管的形成和增殖。結(jié)果證實(shí)CSWT的機(jī)械刺激導(dǎo)致血管生成外泌體的釋放。miR-19a-3p是造成觀察到的效應(yīng)的囊泡貨物。釋放的外泌體可誘導(dǎo)心肌缺血后血管生成，減少心肌纖維化，改善左心室功能。

3 CSWT的臨床實(shí)驗(yàn)研究

終末期冠心病沒有PCI或CABG的指征，藥物治療效果不理想，患者運(yùn)動(dòng)耐量下降，進(jìn)而生活質(zhì)量下降，患者心理和身體都承受著巨大的折磨。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明CSWT治療可以有效的促進(jìn)心肌血管的再生，微循環(huán)毛細(xì)血管網(wǎng)的建立，改善心肌缺血，減輕患者心絞痛癥狀。Fukumoto等日本學(xué)者[15]在2005年進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲臨床研究，對(duì)9位沒有PCI或CABG的指征的患者實(shí)施CSWT治療，并定期進(jìn)行隨訪。隨訪結(jié)果顯示經(jīng)9次療治療后患者的加拿大心血管社會(huì)功能等級(jí)評(píng)分下降(P<0.01)，減少了硝酸甘油的使用(P<0.05)。鉈201顯像評(píng)價(jià)心肌灌注有了改善，心肌缺血面積縮小。這些有益的影響可持續(xù)12個(gè)月以上，在隨訪和治療期間無心臟惡性事件及不良反應(yīng)的發(fā)生。

CSWT改善難治性心絞痛患者心肌血流儲(chǔ)備。CSWT可立即促進(jìn)血管舒張作用，并在長(zhǎng)期內(nèi)促進(jìn)新血管生成作用，從而降低心肌缺血負(fù)荷。Ceccon CL等學(xué)者[16]對(duì)15例心絞痛患者(平均年齡61.5±12.8歲)進(jìn)行了前瞻性研究。共治療了32個(gè)心肌缺血節(jié)段，采用實(shí)時(shí)心肌灌注定量超聲心動(dòng)圖，分別于靜息狀態(tài)和雙嘧達(dá)莫應(yīng)激(0.84 mg/kg)前后6個(gè)月評(píng)價(jià)心肌灌注。結(jié)果顯示:CSWT處理的缺血節(jié)段心肌血流儲(chǔ)備增加(從1.33±0.22增加到1.74±0.29,P<0.001)，這在未處理的缺血節(jié)段中沒有觀察到。患者顯示全心心肌血流儲(chǔ)備增加(從1.78±0.54增加到1.89±0.49,P=0.017)。半定量的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層分析顯示，治療后的缺血節(jié)段評(píng)分下降(P=0.024)。加拿大心血管社會(huì)評(píng)分和西雅圖心絞痛問卷評(píng)分均提高(P均<0.05)。隨訪期間無重大心血管事件記錄。這些結(jié)果提示CSWT有增加心肌血流量的潛力，對(duì)心絞痛患者的癥狀和生活質(zhì)量有影響。

難治性心絞痛患者常常會(huì)引起心力衰竭，在研究CSWT對(duì)缺血性心肌病的療效基礎(chǔ)上，2012年國內(nèi)彭云珠等[17]首次通過設(shè)計(jì)前瞻性單盲對(duì)照研究，以心肌缺血合并慢性心力衰竭，即缺血性心力衰竭的患者作為研究對(duì)象，入選50例冠心病缺血性心力衰竭患者，他們的射血分?jǐn)?shù)均小于50 %，研究結(jié)果顯示治療組紐約心功能分級(jí)、左室舒張末期內(nèi)徑、左室灌注總分和左室代謝總分較治療前減低(P均<0.05),左室射血分?jǐn)?shù)以及六分鐘步行距離較治療前提升(P均<0.05)，治療后緩解了心衰帶來主要癥狀(如喘憋，下肢水腫等)，提高日常運(yùn)動(dòng)耐受量，生活質(zhì)量評(píng)分提高。大量的研究表明，心臟沖擊波治療(CSWT)可改善缺血心臟左室功能，減輕左室重構(gòu)。細(xì)胞凋亡在心肌梗死中起著重要的作用，決定著心功能和預(yù)后。雖然經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)可顯著降低急性心肌梗死患者的死亡率，但心肌梗死后左室重構(gòu)仍是心血管醫(yī)學(xué)的重要課題，我們之前已經(jīng)證明了低能量心臟沖擊波(SW)治療可以改善豬急性心肌梗死后左室的重建。Kagaya 和Ito K等學(xué)者[18]首次在人類身上進(jìn)行的研究，研究選取17例急性心肌梗死并成功行PCI的患者(峰值肌酸激酶<4 000 U/L)。在急性心肌梗死后2、4、6天將低能沖擊波應(yīng)用于梗死區(qū)周圍的缺血性邊緣區(qū)。經(jīng)CSWT治療的心肌梗死組(N=7)左室射血分?jǐn)?shù)顯著高于未經(jīng)CSWT治療的心肌梗死組(N=25)[(66±7)% vs (58±12)%，P<0.05]。急性心肌梗死后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，MRI評(píng)估的左室功能未見有害的左室重構(gòu)跡象。這些結(jié)果提示低能量CSWT治療是可行的，可作為PCI術(shù)的輔助治療，改善急性心肌梗死患者的心室重構(gòu)，延緩心衰的發(fā)生，延長(zhǎng)患者的壽命。但是在心肌梗死早期應(yīng)用CSWT的安全性和有效性還需要更多的臨床試驗(yàn)來確定。

同年，Burneikaitê G等[19]的一項(xiàng) Meta分析對(duì)目前CSWT的臨床研究進(jìn)行了薈萃分析，納入1 189例患者，9項(xiàng)回顧性研究，其中1 006例患者接受了CSWT治療，所有入選的研究均顯示在心絞痛癥狀和生活質(zhì)量的主觀測(cè)量方面有顯著改善。在大多數(shù)研究中，左心室功能和心肌灌注均有改善。在12項(xiàng)對(duì)照研究中，483名患加拿大心絞痛等級(jí)、西雅圖心絞痛問卷評(píng)分，硝酸酯攝入明顯改善。在22項(xiàng)研究中的593名參與者中，與基線值相比，CSWT后運(yùn)動(dòng)能力顯著提高。CSWT在改善心肌缺血的實(shí)驗(yàn)研究中顯示出良好的效果，并且CSWT的安全性是毋庸置疑的。系統(tǒng)回顧穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)的CSWT研究，發(fā)現(xiàn)臨床變量的改善是一致的。薈萃分析顯示，運(yùn)動(dòng)能力有一定程度的改善。總的來說，CSWT是一種很有前途的非侵入性治療方法，但證據(jù)僅限于小樣本單中心研究。多中心、隨機(jī)雙盲研究是必要的。

4 CSWT治療方案

大量的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了從治療開始的早期有益影響，同樣長(zhǎng)期治療可持續(xù)的積極影響缺血心肌。CSWT的治療法案可采用日本東北大學(xué)和德國埃森大學(xué)推薦的方法：缺血區(qū)采用低能量震波刺激，應(yīng)用了大約200～300個(gè)次脈沖，震波能量水平在0.09 mJ/mm2(0.03～0.2 mJ /mm2)。治療包括1個(gè)月3次，每個(gè)月第一周的第1、3、5天重復(fù)該療程，共3個(gè)月。震波定位于缺血區(qū)，應(yīng)用于舒張期，震波經(jīng)心電圖R波觸發(fā)，從小至大調(diào)節(jié)能量，觀察并詢問患者有無心悸、胸痛、呼吸困難、眩暈等癥狀。Wang Y等[20]將55例嚴(yán)重冠心病患者隨機(jī)分為3組。對(duì)照組(14例)僅接受藥物治療。A組(n = 20) 3個(gè)月內(nèi)行3次CSWT。B組(n = 21)患者每周接受3次CSWT治療，1個(gè)月內(nèi)完成9次治療。主要結(jié)果測(cè)量為6分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)對(duì)其指標(biāo)也進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果A、B組心絞痛6MWT、CCS分級(jí)、周硝酸甘油用量、NYHA分級(jí)、SAQ評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組。并且A組和B組6MWT、CCS分級(jí)、周硝酸甘油用量、NYHA分級(jí)、SAQ評(píng)分無明顯差異，1個(gè)月CSWT方案與3個(gè)月CSWT方案治療效果相似。但是，還應(yīng)較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪才能得出這一結(jié)論。

到目前為止CSWT在臨床上應(yīng)用十余年，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均表明CSWT是安全的、有效的。研究表明，體外心臟震波治療都會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)心率加快、心律不齊、呼吸急促、血壓升高，僅有少數(shù)患者在治療過程中有皮膚的輕微刺痛感，有部分患者可在治療過程中入睡。在治療過程中和治療后均無局部出血、栓塞、咳嗽、呼吸異常、心肌酶學(xué)變化等情況的發(fā)生。由此可見體外心臟震波治療的安全性。Duque AS等學(xué)者[21]前瞻性地研究了19例接受CSWT的患者。用斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖(STE)評(píng)價(jià)左室力學(xué)，用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描評(píng)價(jià)心肌灌注，用應(yīng)力/靜息Technetium-99 m Sestamibi測(cè)定總應(yīng)力評(píng)分(SSS)。采用西雅圖心絞痛問卷(SAQ)對(duì)加拿大心臟學(xué)會(huì)(CCS)、紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)和生活質(zhì)量進(jìn)行基線和治療后6個(gè)月的評(píng)估。結(jié)果:CSWT治療無明顯副作用，從基線到6個(gè)月隨訪，全球SSS無變化(15.33±8.60 vs 16.60±8.06;P=0.157)。然而，經(jīng)處理的缺血節(jié)段的平均SSS顯著降低(2.1±0.87 vs 1.6±1.19 ;P=0.024)。STE所引起的全球縱向應(yīng)變未發(fā)生變化(CSWT術(shù)后6個(gè)月-13.03±8.96 pre -15.88±3.43;P=0.256)。

一項(xiàng)在日本的體外心臟沖擊波治療難治性心絞痛的多中心試驗(yàn)表進(jìn)一步探討了CSWT的有效性和安全性[22]，這是一項(xiàng)單臂多中心研究。入選日本4個(gè)研究機(jī)構(gòu)的50例無冠脈介入(PCI)或冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)指征的難治性心絞痛患者。1周3次在缺血心肌40～60個(gè)點(diǎn)上應(yīng)用沖擊波(200發(fā)/點(diǎn)，0.09 mJ/mm2)。41例患者行CSWT, 3個(gè)月后完成隨訪。CSWT顯著改善了每周硝酸甘油的使用和癥狀。CSWT也顯著改善了6分鐘步行距離從[(384±91)～(435±122)m,P<0.05]。超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)的左室射血分?jǐn)?shù)和核磁共振評(píng)價(jià)的左室體積無明顯變化[分別由(56.3±14.7)～(58.8±12.8)%，P=0.10;(52.3±17.4)～(55.6±15.7)mL,P=0.15]。未發(fā)現(xiàn)與CSWT相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥或不良反應(yīng)。這些多中心試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步表明，CSWT對(duì)于無PCI或CABG選擇的難治性AP患者是一種有效且安全的非侵入性治療策略。

最近的研究表明，應(yīng)用沖擊波可以減少心絞痛癥狀，提高生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)能力和心肌灌注。然而，由于小規(guī)模、單臂、單中心的低至中等質(zhì)量研究，證據(jù)有限。Shkolnik E等[23]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)、三盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)研究，以評(píng)估CSWT和OMT對(duì)經(jīng)運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)證實(shí)的心絞痛和心肌缺血患者的療效。所有患者在篩查前4周均接受穩(wěn)定劑量的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，ETT總運(yùn)動(dòng)時(shí)間較基線增加≥90 s被設(shè)定為主要終點(diǎn)。次要終點(diǎn)包括心絞痛分級(jí)、西雅圖心絞痛問卷評(píng)分、癥狀、心電圖變化?；颊咴?周內(nèi)進(jìn)行了9次CSWT或相應(yīng)的假體程序，應(yīng)用于左心室的所有節(jié)段。隨訪6個(gè)月后進(jìn)行終點(diǎn)評(píng)估。通過多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖、心臟單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描和心臟磁共振成像檢測(cè)心肌缺血的應(yīng)力行。結(jié)果:在兩個(gè)中心，323名篩查患者中的72名被隨機(jī)分為兩組(比例為1∶1):積極治療組和安慰劑對(duì)照組。研究對(duì)象主要為男性(70.8%);平均年齡(68.4±8.3)歲。其中，加拿大心血管病III級(jí)心絞痛44例，心肌梗死史66.7%。，證實(shí)了CSWT具有改善患者心絞痛癥狀，降低心功能分級(jí)，同時(shí)還與良好的安全性的特點(diǎn)。

CSWT在臨床實(shí)踐中是安全和良好的耐受性。Wang 等[20]發(fā)現(xiàn)41人中僅有6例出現(xiàn)了室早, 但沒有導(dǎo)致患者不適或改變病人血壓、心率、血氧飽和度。值得注意的是，隨后的室早并沒有在隨訪期間發(fā)生。有幾個(gè)病人報(bào)告說在CSWT過程中當(dāng)波能量增加時(shí)出現(xiàn)輕微胸痛，但在能量降低后很快就緩解了。盡管如此，從理論上來說，沖擊波暴露可能會(huì)導(dǎo)致斑塊破裂、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或損傷內(nèi)皮細(xì)胞。Liu B等[24]將12只Sprague-Dawley大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組(NC)和CSWT治療組(NC+SW)。評(píng)估心率、血壓、血清肌鈣蛋白I (TNI)和心臟超聲，比較心肌炎癥反應(yīng)和纖維化變化。用透射電鏡觀察心肌組織超微結(jié)構(gòu)的變化。結(jié)果CSWT對(duì)大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及血清TNI無明顯影響，不影響左室功能，不引起心肌炎癥反應(yīng)及纖維化改變。NC組和NC+SW組心肌超微結(jié)構(gòu)損傷評(píng)分分別為(1.39±0.982)和(2.42±1.009)(P=0.103)。CSWT對(duì)心肌超微結(jié)構(gòu)無明顯的附加損傷。這在超微結(jié)構(gòu)中證實(shí)了CSWT的安全性。

5 局限性和展望

CSWT無需麻醉、無需心臟介入、無需開胸大手術(shù)，是無創(chuàng)的、高效的，即可顯著改善患者的心肌灌注和心肌代謝，延緩心室重構(gòu)，從而改善患者的心功能及心肌缺血所產(chǎn)生的癥狀。CSWT使缺血的心肌能持續(xù)的、高效的表達(dá)多種促血管新生因子，并動(dòng)員內(nèi)皮祖細(xì)胞的遷移、歸巢、分化、增殖來修復(fù)破損的內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)新的毛細(xì)血管生成，微循環(huán)的建立。相信隨著對(duì)體外震波的研究逐漸深入，冠心病的震波無創(chuàng)治療時(shí)代終將會(huì)到來，震波對(duì)冠狀微血管進(jìn)行“超聲搭橋”不再會(huì)是夢(mèng)想。但目前但由于 CSWT 在治療冠心病領(lǐng)域尚屬較新方法，國內(nèi)外對(duì)于 CSWT 的臨床研究相樣本量較小、且多為單中心，缺乏大數(shù)據(jù)、大樣本的支持，并且對(duì)于患者的治療后長(zhǎng)期觀察并發(fā)癥及相關(guān)心血管事件發(fā)生 率等研究方面，尚處于空白階段。CSWT 在臨床應(yīng)用方面普及應(yīng)用，還需要進(jìn)行更多高水準(zhǔn)的臨床和基礎(chǔ)研究?？傊?，CSWT作為一種新型的、無創(chuàng)的醫(yī)學(xué)治療，是近10余年開展的治療冠心病的新理念，經(jīng)過大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)研究，確定了CSWT的有效性和安全性，為難治性心絞痛患者帶來了新希望。