性腺功能減退對認知功能造成的負面影響（綜述）

劉建軍 蔡 文 王天齊 劉金豪 鄭萍萍 鄧大同

性腺功能減退是下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸中任一水平的功能紊亂導致的臨床癥狀[1]。原發(fā)性性腺功能減退時，由于性腺功能障礙，性腺激素（如：睪酮、雌二醇等）水平減少，在HPG軸反饋回路的調(diào)節(jié)下，下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）和垂體分泌促性腺激素增多，促性腺激素包括黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），造成血清性腺激素水平低下，而促性腺激素水平升高。而在繼發(fā)性性腺功能減退時，血清促性腺激素和性腺激素水平均低于生理水平。而這些HPG軸激素的受體，在整個大腦中均有表達，特別是在邊緣系統(tǒng)。這些激素能夠通過受體發(fā)出信號，對大腦的生長發(fā)育、維持和正常功能，以及退化起著至關重要的作用。所以性腺功能減退時，HPG軸激素水平的變化，可能對認知功能產(chǎn)生一定的影響[2]。本文主要介紹性激素對認知功能的作用，以及部分類型性腺功能減退患者的認知特征。

1 雌激素對認知功能的作用

1.1 雌激素可以促進學習記憶，參與調(diào)節(jié)突觸可塑性 雌性小鼠全身或背側(cè)海馬注射17β-雌二醇和雌激素α受體（ERα）激動劑可以促進社會認知、物體識別和物體定位任務的表現(xiàn)，而全身或背側(cè)海馬雌激素β受體（ERβ）激活只能促進空間學習。此外，17β-雌二醇、ERα和G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體（GPER）激動劑還可以增加海馬CA1區(qū)樹突棘的密度[3]。選擇性的ERβ激動劑能增加CA1錐體細胞和齒狀回顆粒細胞的樹突棘分支，增加了體內(nèi)關鍵的突觸蛋白，包括PSD-95、突觸素和AMPA受體亞基GluR1，增強突觸強度，促進長時程增強（LTP）[4]。LTP是由興奮性傳入的短暫高頻刺激引起的突觸強度持續(xù)增強，被普遍視為構(gòu)成學習與記憶基礎的主要分子機制之一[5]。因此，調(diào)節(jié)LTP可能是雌激素促進學習和記憶的作用機制之一。

1.2 雌激素具有神經(jīng)保護作用 細胞培養(yǎng)和大腦切片研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺2A亞型受體（5-HT2AR）激活顯著地減少了β淀粉樣蛋白（Aβ）的合成，而Aβ是淀粉樣蛋白斑塊主要的組成成分，淀粉樣蛋白斑塊被認為在阿爾茨海默癥（AD）的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用[6]。AD大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇和黃體酮處理能夠上調(diào)5-HT2AR表達水平，改善膽堿能缺陷、抑制細胞凋亡信號和星形膠質(zhì)細胞增多，起到神經(jīng)保護作用[7]。因此激素治療也許能夠改善認知障礙和神經(jīng)退行性疾病。

2 雄激素對認知功能的作用

2.1 雄激素促進學習記憶 雄激素在體內(nèi)通過兩種途徑促進學習記憶。一是睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇發(fā)揮學習記憶調(diào)節(jié)作用，睪酮在腦中，可經(jīng)芳香化酶酶促反應轉(zhuǎn)化為雌二醇，促進學習記憶，影響中縫背核中SERT mRNA和5-HT2AR mRNA的含量，起到神經(jīng)保護作用[6]。二是睪酮通過雄激素受體途徑發(fā)揮作用，睪酮在腦中能在5α-還原酶的作用下轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，而雙氫睪酮具有更強的雄激素親和力，睪酮與雙氫睪酮能共同通過雄激素通路發(fā)揮作用。在雄性小鼠中開展的研究證實，雄激素和背側(cè)海馬合成的雌二醇共同調(diào)節(jié)依賴海馬的記憶鞏固[8]。

2.2 雄激素調(diào)節(jié)突觸可塑性及神經(jīng)保護作用 在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中，睪酮能通過經(jīng)典作用，即激活MAPK/ERK信號通路起到神經(jīng)保護作用，促進神經(jīng)元存活；也能通過膜雄激素受體途徑，即G蛋白偶聯(lián)受體途徑，起到促進神經(jīng)形成和突觸可塑性的快速作用[9]。

睪酮能通過雌激素和雄激素通路來調(diào)節(jié)Aβ的病理變化，睪酮可以改變淀粉樣前體蛋白的加工過程，以及促進Aβ降解酶腦啡肽酶表達增加，減少Aβ沉積，且主要通過雌激素通路來調(diào)節(jié)微管相關蛋白tau過度磷酸化，減少tau的磷酸化，這可能解釋了老年男性中低水平睪酮和增高的AD風險間的聯(lián)系[10]。

3 女性性腺功能減退

3.1 Turner綜合征的認知特征 Turner綜合征（TS）是一種人類遺傳病，涉及女性一條X染色體全部或部分缺乏，或者染色體結(jié)構(gòu)的異常[11]。表現(xiàn)為卵巢功能衰竭、身材矮小等身體特征，認知方面一般表現(xiàn)為語言功能正常，視覺空間能力、注意力、工作記憶和空間依賴性執(zhí)行功能受損[12]。神經(jīng)認知方面的缺陷可能是遺傳畸變和激素不足之間復雜相互作用導致的結(jié)果。患有TS的女孩在進行雌激素替代治療后，空間介導的運動功能和語言記憶能力有所改善，而特征性的視覺空間缺陷并沒有改善。這表明部分認知缺陷是雌激素反應性的，而另一些認知缺陷是雌激素非依賴性的[13-14]。性腺功能減退的青春期TS患者眶額葉變化異常，與病人社會認知受損有關，強調(diào)了雌性激素在這一區(qū)域和社會認知的重要作用[15]。

3.2 GnRH激動劑誘導卵巢抑制的認知表現(xiàn) 在管理許多婦科疾病時，GnRH激動劑（GnRHa）是一種有效的治療措施，它能使卵巢激素產(chǎn)生急性降低，導致“假性”更年期。在17名健康絕經(jīng)前年輕女性參與的研究中，參與者接受了8周的GnRHa處理，影像學研究結(jié)果表明，一些女性接受GnRHa治療和急性卵巢激素抑制（如手術絕經(jīng)和產(chǎn)后）后出現(xiàn)的記憶障礙的神經(jīng)生物學基礎，可能涉及視覺工作記憶任務中相關腦區(qū)激活的減弱[16]。有研究表明，在GnRHa誘導“假性”絕經(jīng)后，毒蕈堿受體阻滯在整體記憶表現(xiàn)上表現(xiàn)為更顯著的行為缺陷。因此卵巢激素抑制和膽堿耗竭在額顳區(qū)間的相互作用，可能是卵巢功能急性喪失對記憶影響的機制之一，可能為解釋卵巢切除后婦女認知功能下降和AD風險增加提供了一個有用的模型[17]。然而，也有研究報道，在GnRHa處理時，性腺激素的短期變化對年輕健康女性的認知能力影響有限[18]。

3.3 更年期綜合征的認知表現(xiàn) 女性更年期綜合征是指女性在絕經(jīng)前后，由于性激素含量的減少導致的一系列精神及軀體表現(xiàn)。在更年期過渡期間，許多女性抱怨記憶力問題，例如言語困難和健忘，因此更年期激素的變化可能是認知變化的原因[19]。最近的一項研究表明內(nèi)源性水平范圍內(nèi)的雌二醇與絕經(jīng)后中年婦女更好的語義記憶相關，中年期相對過量的雄激素與語義記憶和語言情景記憶任務的表現(xiàn)呈負相關，在老年婦女中，相對較高的睪丸激素也與較差的認知結(jié)果有關[20]。

4 男性性腺功能減退

4.1 Klinefelter綜合征的認知相關性 Klinefelter綜合征（KS，又稱先天性睪丸發(fā)育不全綜合征）是一種相對常見的三體型性染色體疾?。?7，XXY）。有研究者研究了年齡在16-61歲的染色體核型為（47，XXY）的KS成年患者的神經(jīng)心理狀況，報道了與對照組相比，他們在語言技能、語言和非語言執(zhí)行能力以及運動靈活性方面的得分明顯較低[21]。腦MRI顯示，KS患者小腦半球側(cè)位縮小，腦室體積顯著增大。而腦室容積的增加與語言技能和學習能力相關的認知功能呈負相關。此外，對于慣用右手的人來說，KS患者的左顳葉體積比對照組明顯縮小，這一優(yōu)勢大腦半球的區(qū)域?qū)τ谡Z言理解能力是非常重要的[22]。

4.2 雄激素剝奪治療對認知的影響 前列腺癌是男性最常見的癌癥，雄激素剝奪治療（ADT）是一種常用的治療方法。然而，雄激素缺乏的副作用可能包括認知改變或癡呆的發(fā)病[23]。ADT治療引起的認知變化包括注意力集中、信息處理、視覺空間功能、記憶和執(zhí)行功能等方面的困難。一些研究發(fā)現(xiàn)提示男性接受ADT治療后，診斷為AD的可能性增至2到3倍，雖然不是所有研究支持ADT和AD之間存在聯(lián)系，但是ADT和AD之間存在可能的關聯(lián)[24]。大腦淀粉樣斑塊是阿爾茨海默癥的主要神經(jīng)病理學表現(xiàn)，由β淀粉樣蛋白構(gòu)成。β淀粉樣蛋白受多種ADT副作用的影響，也受GnRH激動劑和睪酮缺失的影響[25]。ADT會降低睪酮和雌二醇的水平，在AD動物模型和人類中都顯示出改變血清和大腦淀粉樣蛋白水平的作用[26]。

4.3 遲發(fā)性性腺功能減退 男性體內(nèi)睪酮水平會隨著年齡增長而減低，其中一小部分中老年男性會發(fā)生遲發(fā)性性腺功能減退（又稱中老年男性部分性雄激素缺乏癥），表現(xiàn)為低睪酮水平伴隨性功能、體格和心理方面的癥狀。相比于性腺功能減退，遲發(fā)性性腺功能減退患者睪酮水平的降低通常是輕微的[27]。而低睪酮水平與較差的認識相關，特別是視覺空間認知，并且低水平的睪酮與AD風險增高相關，因此遲發(fā)性性腺功能減退患者可能存在認知功能的下降[28]。認知功能水平隨著年齡增長而下降，也往往歸因于遲發(fā)性性腺功能減退[29]。

5 小結(jié)與展望

性腺功能減退過程中，不僅生殖功能會受到影響，認知功能也會受到一定影響。性腺功能減退時，性激素水平會顯著低于生理水平，而性激素對大腦的生長發(fā)育、維持和正常功能，以及退化起著至關重要的作用。性激素能夠促進神經(jīng)生成和調(diào)節(jié)突觸可塑性，起到神經(jīng)保護作用，還能增加5-HT2AR的表達水平。此外，性激素能夠減少AD病理變化，減少Aβ沉積和tau磷酸化，這表明了性激素對神經(jīng)退行性疾病的作用。雖然在動物實驗中，性激素表現(xiàn)出對認知功能的促進作用，但是臨床研究中，性激素對認知功能作用的研究結(jié)果并不一致，仍有待進一步研究。HPG軸的其它激素，如促性腺激素等，也可能參與到對認知功能的作用中。