卵圓孔未閉相關(guān)性卒中的診治研究進(jìn)展

王澤祎，楊亭亭，劉廣志

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是一種常見的解剖學(xué)變異。我國部分研究及指南將PFO相關(guān)性卒中歸類于心源性卒中[1]，而國外研究則多將其歸類于隱源性卒中[2]。流行病學(xué)研究顯示：隱源性卒中患者PFO檢出率（40%～56%）遠(yuǎn)高于健康人群（4%～18%）[3]，同時也遠(yuǎn)高于有明確病因的卒中患者[4]，提示PFO與隱源性卒中密切相關(guān)。反常栓塞被認(rèn)為是PFO相關(guān)性卒中的主要發(fā)病機(jī)制。如何個體化評估PFO與卒中發(fā)生的相關(guān)性以及如何進(jìn)行該類卒中的二級預(yù)防為現(xiàn)今該領(lǐng)域的討論熱點(diǎn)。近年來多項(xiàng)大型臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trail，RCT）及meta分析為PFO相關(guān)性卒中的治療選擇提供了新的證據(jù)。本文從PFO相關(guān)性卒中的風(fēng)險(xiǎn)評估及治療方法選擇兩方面對PFO相關(guān)性卒中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 卵圓孔未閉相關(guān)性卒中的評估

隱源性卒中有很多潛在的病因，同時，在人群中PFO是一種較為常見的解剖學(xué)變異。Kent等[5]通過貝葉斯理論推算出，隱源性卒中患者約有一半的PFO與卒中發(fā)生無關(guān)，即偶發(fā)的PFO（incidental PFO）。對與卒中發(fā)生無關(guān)的PFO進(jìn)行封堵，不僅不能降低卒中復(fù)發(fā)率，還給患者帶來了手術(shù)和封堵傘相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，判斷患者的PFO與卒中的發(fā)生是否相關(guān)以及識別出高風(fēng)險(xiǎn)PFO對后續(xù)治療至關(guān)重要。

1.1 年齡 在青年缺血性卒中患者中，隱源性卒中比例高達(dá)50%[7]。在≤55歲的隱源性卒中患者中，PFO檢出率高達(dá)46%[8]，現(xiàn)有研究已經(jīng)證實(shí)PFO與隱源性卒中的發(fā)生有關(guān)，尤其在青年人群中[6，8]。在老年人中，PFO是否為缺血性卒中的危險(xiǎn)因素仍存在爭議，有的研究結(jié)果顯示老年人PFO與隱源性卒中的發(fā)生相關(guān)[9]，有的研究結(jié)論則提示老年人PFO不是腦缺血的危險(xiǎn)因素[10]。同時，有研究顯示≥55歲的患者PFO封堵術(shù)后腦缺血事件復(fù)發(fā)率高于青年人群，且其腦缺血事件復(fù)發(fā)可能與年齡有關(guān)因素（動脈粥樣硬化、心房顫動）相關(guān)，而非與反常栓塞相關(guān)[11]，間接提示老年人PFO與卒中發(fā)生的相關(guān)性弱于青年人群。

1.2 卵圓孔未閉相關(guān)性卒中影像特征 有研究顯示PFO陽性的隱源性卒中患者影像學(xué)特征有：T2WI或DWI上較多出現(xiàn)多發(fā)較小的皮質(zhì)梗死灶，病變較少出現(xiàn)在皮質(zhì)下/皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)域，其受累血管多為后循環(huán)[3]。此外，Nam等[12]發(fā)現(xiàn)TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)（contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD）提示有大量右向左分流（right-to-left shunt，RLS）（即雨簾狀信號）的患者在頭顱MRI上有更小的、更多的DWI高信號病變，且具有多位于皮層以及影響多個血管供血區(qū)的特征。以上研究結(jié)論均支持PFO相關(guān)性卒中的發(fā)生與反常栓塞相關(guān)。

1.3 卵圓孔未閉解剖學(xué)危險(xiǎn)因素 現(xiàn)有研究顯示：伴房間隔瘤、伴有明顯的下腔靜脈瓣或希阿里網(wǎng)、大PFO（Valsalva動作下原發(fā)隔與繼發(fā)隔距離≥2 mm）、靜息狀態(tài)下PFO存在RLS、大量RLS（≥20個微泡）、長PFO通道（≥10 mm）、房間隔活動過度為卒中高風(fēng)險(xiǎn)PFO解剖學(xué)特征，當(dāng)伴有以上因素時，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會增加[13-16]。

Nakayama等[14]于2019年提出一種通過經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）結(jié)果評價PFO的方法，通過其研究，將長PFO通道（≥10 mm）、高活動性房間隔、伴有明顯的下腔靜脈瓣或希阿里網(wǎng)、Valsalva動作下大量RLS（≥20個微泡）、下腔靜脈和PFO之間角度?。ā?0°）各賦值1分，總分≥2分的隱源性卒中患者伴發(fā)PFO的可能顯著上升。因此，在評價PFO與卒中發(fā)生的相關(guān)性時，上述PFO的解剖學(xué)評估應(yīng)盡量完善。

1.4 相關(guān)綜合評估量表 Kent等[17]于2013年制訂了反常栓塞風(fēng)險(xiǎn)（risk of paradoxical embolism，RoPE）量表，可在TEE檢查前推測隱源性卒中合并PFO的可能性，判斷PFO與卒中發(fā)生的相關(guān)性，預(yù)測卒中復(fù)發(fā)的可能性。該量表包括年齡、高血壓病史、糖尿病病史、卒中或TIA病史、是否為吸煙者、影像上是否有皮層梗死6個因素，總分為0～10分，評分高者卒中的發(fā)生更可能與PFO相關(guān)，且卒中復(fù)發(fā)率相對較低。后續(xù)研究顯示，以RoPE量表評分＞6分和≤6分分為高分組、低分組兩組，低分組卒中或TIA復(fù)發(fā)率高于高分組，且與傳統(tǒng)的血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，高分組PFO的超聲特征與卒中復(fù)發(fā)有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，提示兩組卒中發(fā)病機(jī)制不同，并驗(yàn)證了可用RoPE量表評分對PFO與卒中復(fù)發(fā)相關(guān)進(jìn)行預(yù)測[18]。2016年有研究通過ROC曲線計(jì)算出當(dāng)截?cái)嘀禐?時，RoPE量表的靈敏度（69.4%）和特異度（62.5%）最高，PFO檢出率為53.6%[19]。還有研究顯示PFO患者經(jīng)cTCD檢測的RLS程度與RoPE量表評分也呈正相關(guān)[20]。

He等[3]于2018年提出了PFO評價公式（PFO judgment formula，Hr-PFOJ），該公式基于患者臨床表現(xiàn)、神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，綜合患者病史、梗死模式、血小板功能、凝血功能及血流動力學(xué)，評價卒中與PFO的相關(guān)性，其較RoPE量表更為全面，預(yù)測PFO相關(guān)性卒中的靈敏度（76.3%）和特異度（66.5%）也更高。

現(xiàn)在評價PFO與卒中發(fā)生的相關(guān)性時，臨床上常用RoPE量表，但其評估內(nèi)容較為局限，靈敏度和特異度不足，需要結(jié)合PFO解剖學(xué)特征、凝血功能等臨床資料進(jìn)行綜合判斷。而Hr-PFOJ等較新較為全面的量表，后續(xù)相關(guān)研究較少，其有效性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 卵圓孔未閉相關(guān)性卒中的治療

PFO相關(guān)性卒中的治療主要包括藥物治療和手術(shù)治療，藥物治療包括抗凝治療與抗血小板治療，手術(shù)治療包括PFO封堵術(shù)和PFO縫合術(shù)。近年來多項(xiàng)臨床RCT及meta分析比較了各種治療方案的療效及安全性[4，15，21-29]，為臨床醫(yī)師的決策提供了新的依據(jù)。

2.1 藥物治療 預(yù)防PFO相關(guān)性卒中的藥物治療分為抗凝治療和抗血小板治療。PFO合并隱源性卒中患者選擇抗凝治療還是抗血小板治療，目前還有爭議。在伴PFO的隱源性卒中研究（patent foramen ovale in cryptogenic stroke study，PICSS）和PFO封堵術(shù)或抗凝治療vs抗血小板治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)（patent foramen ovale closure or anticoagulants versus antiplatelet therapy to prevent stroke recurrence，CLOSE）研究中抗凝治療組（PICSS中使用華法林，CLOSE研究中93%使用維生素K拮抗劑，7%使用新型口服抗凝藥）比抗血小板治療組患者的卒中復(fù)發(fā)或死亡比例低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21-22]。不過近年meta分析結(jié)果顯示，抗凝治療比抗血小板治療卒中復(fù)發(fā)率更低[23，30]，但出血風(fēng)險(xiǎn)可能更高[30]。2016年美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會（American Academy of Neurology，AAN）發(fā)布的“復(fù)發(fā)性卒中和卵圓孔未閉實(shí)踐建議”提出：尚無充分證據(jù)表明抗凝治療與抗血小板治療在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)上的差異，推薦在無其他抗凝治療使用指征時選擇抗血小板治療（等級C）[31]。2018年BMJ發(fā)表的“隱源性卒中患者管理指南”建議：對于<60歲隱源性卒中且考慮其發(fā)生與PFO相關(guān)的患者，與單獨(dú)使用抗血小板治療相比，推薦使用抗凝治療（弱推薦）[32]。2019年法國“卵圓孔未閉介入封堵預(yù)防隱源性卒中復(fù)發(fā)專家共識”提到：在患者拒絕PFO封堵術(shù)或有PFO封堵術(shù)禁忌同時無高出血風(fēng)險(xiǎn)時，考慮選擇抗凝治療（維生素K拮抗劑）[33]?？梢娍鼓委熡绕涫莻鹘y(tǒng)抗凝劑的地位隨著新近的RCT和meta分析結(jié)果的補(bǔ)充有所提高。但2020年AAN最新“卵圓孔未閉和繼發(fā)性卒中預(yù)防實(shí)踐建議”提出：針對隱源性卒中伴PFO者，為減少卒中復(fù)發(fā)，抗凝治療與抗血小板治療可能同效[34]。2021年《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國專家指南》也提出：對于選擇單純藥物治療而不接受PFO封堵術(shù)的患者，抗凝藥物治療不優(yōu)于抗血小板藥物治療，推薦選擇抗凝藥物或抗血小板藥物進(jìn)行二級預(yù)防（Ⅱa類，B級）[35]。另外，近年來新增對于新型口服抗凝劑與抗血小板治療的對比研究，有研究結(jié)果顯示：不明來源的栓塞性卒中伴有PFO患者分別采用達(dá)比加群與阿司匹林治療后，卒中復(fù)發(fā)率無差異[24]。因此，還需更多證據(jù)證明抗凝治療是否優(yōu)于抗血小板治療，以及何種抗凝劑更加安全、有效。

2.2 手術(shù)治療 針對PFO的手術(shù)治療分為經(jīng)皮PFO封堵術(shù)和PFO縫合術(shù)。PFO縫合術(shù)為開胸直視下手術(shù)，創(chuàng)口大，且術(shù)后殘余分流出現(xiàn)多，腦缺血事件（主要為TIA）復(fù)發(fā)率高[36]，隨著PFO封堵傘的使用，目前已極少采用。經(jīng)皮PFO封堵術(shù)是目前廣泛使用的一種利用封堵器閉合卵圓孔的介入治療，具有創(chuàng)口小、安全性好、封堵效率高等優(yōu)點(diǎn)，術(shù)后常采取長期抗血小板或抗凝治療[6]。

早年的幾項(xiàng)RCT研究，如應(yīng)用STARFlex封堵PFO以預(yù)防反常栓塞所致卒中和（或）TIA（evaluation of the STARFlex?septal closure system in patients with a stroke and/or transient ischemic attack due to presumed paradoxical embolism through a patent foramen ovale，CLOSURE Ⅰ）研究、應(yīng)用Amplatzer PFO封堵器經(jīng)皮封堵PFO與藥物治療預(yù)防隱源性栓塞的臨床研究（clinical trial comparing percutaneous closure of PFO using the Amplatzer PFO occlude with medical treatment in patients with cryptogenic embolism，PCTrail）、PFO封堵術(shù)與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的隨機(jī)研究（randomized evaluation of recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT），結(jié)果均未顯示出PFO封堵術(shù)在降低隱源性卒中伴PFO患者卒中復(fù)發(fā)率上優(yōu)于藥物治療[4，25-26]。而近年多項(xiàng)RCT研究，如伴高風(fēng)險(xiǎn)PFO的隱源性卒中患者的封堵治療與藥物治療對比（device closure versus medical therapy for cryptogenic stroke patients with high-risk patent foramen ovale，DEFENSE-PFO）研究、CLOSE研究、Gore封堵器封堵卵圓孔未閉預(yù)防卒中復(fù)發(fā)（GORE?septal occluder device for patent foramen ovale closure in stroke patients，REDUCE）研究、長隨訪RESPECT研究及meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于有復(fù)發(fā)卒中高風(fēng)險(xiǎn)PFO的青年卒中患者，PFO封堵術(shù)較單純藥物治療更能有效降低卒中復(fù)發(fā)率[15，22，27-28，30]。其結(jié)果差異考慮系早期研究存在以下情況所致：①入組人群不同，缺少對高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)卒中PFO的判斷；②PFO封堵術(shù)后抗血小板藥物治療時間較短，PC和RESPECT試驗(yàn)術(shù)后僅給予抗血小板治療6個月；③隨訪時間較短，CLOSURE試驗(yàn)只隨訪了2年；④PC和RESPECT試驗(yàn)的失訪率較高；⑤封堵器的選擇不同，如CLOSURE試驗(yàn)選用的STARFlex封堵器的封堵成功率僅為86%[37]，與單純藥物治療相比，患者可能并不能在預(yù)防卒中方面獲益[31]，且其較Amplatzer封堵器和Helex封堵器多出現(xiàn)封堵器上血栓形成[38]。

隨著多項(xiàng)RCT研究及meta分析的出現(xiàn)，PFO相關(guān)性卒中治療指南也有所變化。2004年AAN報(bào)告的“復(fù)發(fā)卒中與卵圓孔未閉和房間隔瘤實(shí)踐建議”提到，沒有充分的證據(jù)明確手術(shù)縫合或經(jīng)皮PFO封堵術(shù)治療的有效性（等級U）[39]。2016年AAN“復(fù)發(fā)性卒中和卵圓孔未閉實(shí)踐建議”更新，提出：在極少情況下，如適當(dāng)藥物治療后卒中復(fù)發(fā)且無其他明確發(fā)病機(jī)制情況下，可選用Amplatzer封堵器進(jìn)行PFO封堵治療（等級C）[31]。2018年BMJ發(fā)表的“隱源性卒中患者管理指南”建議：對于<60歲隱源性卒中且考慮其發(fā)生與PFO相關(guān)的患者，與單獨(dú)使用抗血小板治療相比，推薦PFO封堵術(shù)加抗血小板治療（強(qiáng)推薦）；與單獨(dú)使用抗凝治療相比，推薦PFO封堵術(shù)加抗血小板治療（弱推薦）[32]。2020年AAN“卵圓孔未閉和繼發(fā)性卒中預(yù)防實(shí)踐建議”提出，對于<60歲且有PFO和栓塞樣梗死者，如未發(fā)現(xiàn)存在其他卒中發(fā)病機(jī)制，可推薦PFO封堵術(shù)[34]。2021年《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國專家指南》提出，16～60歲血栓栓塞性腦梗死伴PFO患者，未發(fā)現(xiàn)其他卒中發(fā)病機(jī)制，PFO伴房間隔瘤或中到大量RLS或直徑≥2 mm，建議行經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)（Ⅰ類，A級）[35]。可見，現(xiàn)有研究及指南多數(shù)支持對于高風(fēng)險(xiǎn)PFO患者宜選擇行PFO封堵術(shù)。

在PFO封堵器的選擇上，除前文討論早期與近期針對封堵器與單純藥物治療研究結(jié)果存在差異原因時提及的STARFlex封堵器成功率較低，不推薦使用STARFlex封堵器外[31]，另有研究對比了6種封堵器（Cardioform、Amplatzer Cribriform、Helex、Amplatzer ASO、CardioSEAL、Amplatzer PFO）術(shù)后殘余分流率及并發(fā)癥發(fā)生率，結(jié)果顯示Cardioform封堵器對PFO的封堵最有效（100%），但同時心房顫動發(fā)生率較高（13%）[40]。有研究結(jié)果顯示：在治療解剖復(fù)雜性PFO時（球囊測徑≥13 mm并伴有一項(xiàng)或多項(xiàng)以下特征：房間隔錯位、房間隔動脈瘤、多窗孔），Amplatzer ASO與Amplatzer PFO 30/35的安全性相同，均未出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，但與Amplatzer ASO相比，Amplatzer PFO 30/35術(shù)后殘余分流發(fā)生率較高（3%vs32.3%）[41]。目前通過美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的PFO封堵器僅有Amplatzer PFO與Cardioform兩種[34]?，F(xiàn)有研究為PFO封堵器的選擇提供了一定的參考，但研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，故需要更多的大型RCT研究予以驗(yàn)證，而且現(xiàn)有研究多關(guān)注殘余分流率，仍需更多的關(guān)注療效（如卒中復(fù)發(fā)率）的研究來指導(dǎo)封堵器的選擇。

3 結(jié)語

對于不明原因的卒中患者（尤其是青年）應(yīng)注意PFO引起反常栓塞的可能。需評價PFO解剖學(xué)及卒中影像特征，結(jié)合RoPE量表，經(jīng)多科綜合評估，選擇患者最適合的治療方案?，F(xiàn)有研究多支持對于高風(fēng)險(xiǎn)PFO患者，宜首選PFO封堵術(shù)加術(shù)后長期抗血小板治療，但應(yīng)注意術(shù)后可能出現(xiàn)心房顫動、封堵器相關(guān)血栓形成等并發(fā)癥；單獨(dú)抗凝治療較單獨(dú)抗血小板治療可能在降低卒中復(fù)發(fā)率上更有效，但仍需要更多的RCT研究證據(jù)，現(xiàn)階段多數(shù)指南仍認(rèn)為單獨(dú)抗凝治療與單獨(dú)抗血小板治療等效。同時，仍需更多關(guān)于>60歲人群的PFO及PFO封堵術(shù)相關(guān)研究。

【點(diǎn)睛】PFO與隱源性卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)密切相關(guān)，經(jīng)多科綜合評估后，高風(fēng)險(xiǎn)PFO宜首選封堵治療。