機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合fMRI在抑郁癥診斷中的研究進(jìn)展

廖立方，王歐成，劉勇*

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)(2012 年)，抑郁癥的年患病率約1.5%，終生患病率約3.1%。研究表明我國(guó)抑郁癥的終生患病率3.3%～8.2%不等，除有高度自殺風(fēng)險(xiǎn)外，罹患本病還會(huì)增加其他軀體疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]，因此早期診斷非常重要，但至今仍缺乏客觀的影像學(xué)依據(jù)。

有學(xué)者開(kāi)展了有關(guān)抑郁癥的fMRI 研究：(1)任務(wù)態(tài)fMRI上患者有多個(gè)腦區(qū)激活異常[2-4]。(2)靜息態(tài)fMRI 揭示了患者腦功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)[5]、腦功能網(wǎng)絡(luò)[6-7]及局部一致性(regional homogeneity，ReHo)[8]和低頻振幅(amplitude of low-frequency，ALFF)值均有異常[9]。(3)動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)研究發(fā)現(xiàn)患者存在腦血流流速異常的腦區(qū)[10]。(4)擴(kuò)彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)研究發(fā)現(xiàn)患者包括右側(cè)小腦半球在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值降低[11]，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與額葉-丘腦-尾狀核環(huán)路神經(jīng)節(jié)點(diǎn)間的結(jié)構(gòu)連接也發(fā)生了變化[12]，這些改變或許可以解釋抑郁癥的發(fā)病機(jī)理及提供診斷依據(jù)。

為了進(jìn)一步從fMRI 中提取相關(guān)特征，提高個(gè)體水平的診斷率，研究者將機(jī)器學(xué)習(xí)與fMRI 結(jié)合，發(fā)現(xiàn)邊緣系統(tǒng)-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦回路、皮層-邊緣系統(tǒng)以及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode networks，DMN)[13]在抑郁癥診斷中具有重要意義，這可能改變單純依靠癥狀學(xué)的評(píng)估。因此，筆者意在闡述機(jī)器學(xué)習(xí)與fMRI結(jié)合在抑郁癥診斷中的最新進(jìn)展。

1 機(jī)器學(xué)習(xí)與fMRI結(jié)合的價(jià)值

1.1 機(jī)器學(xué)習(xí)與任務(wù)態(tài)fMRI的結(jié)合

任務(wù)態(tài)fMRI 是指受試者在完成指定任務(wù)的同時(shí)進(jìn)行掃描，能夠?qū)崟r(shí)反映大腦在所加外部刺激下的變化。目前結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)與任務(wù)態(tài)fMRI 的研究主要有關(guān)情緒面孔刺激、語(yǔ)音與語(yǔ)義流暢度及聽(tīng)音樂(lè)任務(wù)[14-17]，與只采用任務(wù)態(tài)fMRI相比，該方法能進(jìn)行個(gè)體水平分析，減少主觀誤判，但離實(shí)現(xiàn)臨床運(yùn)用還有一定的距離。

有效識(shí)別情緒面孔對(duì)于維持正常社交功能非常重要，但抑郁癥患者存在情緒面孔認(rèn)知偏差。Oliveira等[14]發(fā)現(xiàn)患者對(duì)中性面孔的腦激活模式降低，由此建立的高斯過(guò)程分類器(gaussian process classifier，GPC)效果不佳，提示患者對(duì)中性面孔刺激有不同的腦回路或者相關(guān)腦回路多變，也說(shuō)明或許研究中性面孔腦激活區(qū)就能知曉該病的發(fā)病機(jī)制。Rosa 等[15]運(yùn)用高斯圖論模型(Gaussian graphical model)與線性支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)模型分析情緒面孔腦激活區(qū)，分類準(zhǔn)確度最高達(dá)85%，揭示了抑郁癥患者有穩(wěn)定的皮層、紋狀體及扣帶回腦網(wǎng)絡(luò)連接異常，雖然基于腦網(wǎng)絡(luò)的模式識(shí)別方法優(yōu)于全腦體素，但該模型的穩(wěn)定性，分類的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度都還需提高，因此還需進(jìn)一步研究。

在語(yǔ)音與語(yǔ)義流利度任務(wù)中，Shimizu等[16]訓(xùn)練的SVM、隨機(jī)森林(random forest，RF)及三種不同的邏輯回歸(包括group LASSO、sparse group LASSO 及standard LASSO0)，其中g(shù)roup LASSO、sparse group LASSO及SVM基于兩種任務(wù)時(shí)的分類準(zhǔn)確度均＞90%，敏感度、特異度也在90%左右，高于僅分析一項(xiàng)任務(wù)；相較于SVM，最小絕對(duì)收縮與選擇算子的邏輯回歸能有效識(shí)別相關(guān)特征且保證分類的可靠性。在語(yǔ)義流利度任務(wù)中利于分類的腦區(qū)包括左側(cè)楔前葉、左側(cè)中央前回、左額下葉皮質(zhì)(三角部)以及左側(cè)小腦；在語(yǔ)音流利度任務(wù)中有助于分類的腦區(qū)有左額下蓋區(qū)、左側(cè)島葉、左側(cè)額中回皮層、雙側(cè)顳中回皮層、雙側(cè)楔前葉、左側(cè)額下回皮層以及左側(cè)中央前回，提示不同的算法及訓(xùn)練數(shù)據(jù)影響分類效果。

在聽(tīng)音樂(lè)任務(wù)中，因深度學(xué)習(xí)有減少人為干預(yù)、深度分析及在同一最優(yōu)化的深層結(jié)構(gòu)中實(shí)現(xiàn)特征的提取、選擇及分類的特點(diǎn)，Gui 等[17]用聽(tīng)積極與消極音樂(lè)的fMRI 數(shù)據(jù)，訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)(deep learning network，DLN)模型，分類準(zhǔn)確度達(dá)94.68%，僅用聽(tīng)積極或者消極音樂(lè)時(shí)則分別為93.61%及89.36%；研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在左側(cè)額上回、左側(cè)額中回、左側(cè)舌回及右側(cè)梭狀回等腦區(qū)激活異常，尤其對(duì)消極音樂(lè)較敏感。技術(shù)層面進(jìn)一步分析相關(guān)矩陣與由卷積產(chǎn)生的特征矩陣有望切實(shí)解決患者的實(shí)際問(wèn)題。

1.2 機(jī)器學(xué)習(xí)與靜息態(tài)fMRI的結(jié)合

靜息態(tài)fMRI 指在靜息狀態(tài)下的MRI 檢查，因分析方法多樣、無(wú)須預(yù)先設(shè)計(jì)任務(wù)，相關(guān)靜息態(tài)fMRI 研究多見(jiàn)，包括ALFF、ReHo、FC、腦功能網(wǎng)絡(luò)以及有效連接等方法。但總的來(lái)說(shuō)，研究結(jié)果參差不齊且重復(fù)性差。

在功能連接方面[18-22]，Hirshfeld-Becker 等[18]建立的線性SVM 模型預(yù)測(cè)首發(fā)抑郁癥的準(zhǔn)確度、敏感度及特異度分別為92%、90%及93%，與未患病且有家族史的青少年相比，有家族史且患病的人大腦膝下前扣帶回皮層、頂下小葉以及雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)間FC 低，而有家族史但未患病的人上述區(qū)域的FC 高于患者和正常人。Zeng 等[19]構(gòu)建的非監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)模型，分類準(zhǔn)確度在組間與個(gè)體間均為92.5%，揭示了腹正中及腹外側(cè)前額皮質(zhì)、顳上回及邊緣系統(tǒng)的膝下扣帶回功能連接網(wǎng)絡(luò)的特異度。提示上述區(qū)域可能與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)，而能否成為診斷標(biāo)志物還需進(jìn)一步研究。為了提高分類器的泛化能力，有學(xué)者開(kāi)展了多中心研究，Yamashita 等[20]納入4 個(gè)中心共713 名受試者訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型，驗(yàn)證5 個(gè)中心521 名受試者后，其分類準(zhǔn)確度約為70%，為進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供了可能。多中心研究中也涵蓋深度學(xué)習(xí)算法，Zhao等[21]首次基于功能腦網(wǎng)絡(luò)連接建立生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)分類模型，在多中心樣本中分類準(zhǔn)確度約70.1%，高于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)與深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，有利于分類的腦區(qū)有額網(wǎng)絡(luò)、DMN、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)及小腦，這些區(qū)域與認(rèn)知功能與情緒管理有關(guān)，與抑郁癥患者的臨床表現(xiàn)一致，提供了潛在診斷價(jià)值的理論依據(jù)，但該方法對(duì)數(shù)據(jù)預(yù)處理要求高，基于多模態(tài)MRI 數(shù)據(jù)是否有優(yōu)勢(shì)還需進(jìn)一步研究。然而在很多人研究功能連接時(shí)，Jun 等[22]發(fā)現(xiàn)了抑郁癥診斷相關(guān)的有效連接變化，并論證了它的價(jià)值。

在腦功能網(wǎng)絡(luò)方面，Wei等[23]基于長(zhǎng)期記憶有關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)建立的SVM模型分類準(zhǔn)確度為90%，研究表明患者右側(cè)額頂葉及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能降低，但左側(cè)額頂葉、前額葉皮層及顯著網(wǎng)絡(luò)功能增強(qiáng)，這可能有助于解釋患者的發(fā)病機(jī)制。為考慮時(shí)間因素，Guo 等[24]基于靜息態(tài)fMRI 構(gòu)建高序最小生成樹(shù)功能腦網(wǎng)絡(luò)，選取相關(guān)特征(主要在邊緣系統(tǒng)-皮層腦網(wǎng)絡(luò)，包括雙側(cè)顳極：顳中回、左側(cè)額上回，眶部、右背外側(cè)額葉、左側(cè)丘腦、右側(cè)殼核、左側(cè)舌回、右側(cè)楔葉及左側(cè)后扣帶回等區(qū)域)訓(xùn)練的多核SVM 模型在鑒別抑郁癥患者與健康人的準(zhǔn)確度、敏感度及特異度分別高達(dá)97.54%、100%及96.67%。該作者的另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)不同神經(jīng)節(jié)點(diǎn)下提取的同一特征對(duì)分類的貢獻(xiàn)是一致的，然而增加神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分割節(jié)點(diǎn)卻有助于特征提取，從而提高分類的準(zhǔn)確度[25]。此外，張紅[26]運(yùn)用腦網(wǎng)絡(luò)特征訓(xùn)練BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Back Propagation Neural Network)及四種不同核函數(shù)的SVM，其中BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型區(qū)分患者的準(zhǔn)確度最高，達(dá)71.43%，而線性SVM 的分類效果優(yōu)于與其他類型的SVM，準(zhǔn)確度達(dá)66.67%。

在靜息態(tài)ALFF 及ReHo 值方面，劉文釗等[27-28]建立了SVM分類模型，揭示了正常人與抑郁癥患者間多個(gè)腦區(qū)ReHo、ALFF及比率低頻振幅值增高或降低；此類模型都能有效區(qū)分患者與健康人，其中以基于比率低頻振幅值的分類效果最好。

1.3 機(jī)器學(xué)習(xí)與ASL的結(jié)合

腦血流變化可間接反映腦活動(dòng)，ASL作為定量分析血液灌注過(guò)程的無(wú)創(chuàng)fMRI 技術(shù)，評(píng)價(jià)腦活動(dòng)很有優(yōu)勢(shì)。Ramasubbu等[29]首次建立的線性核SVM模型，區(qū)分患者與健康對(duì)照的準(zhǔn)確度為77.3%，特異度為80%，敏感度為75%，略高于靜息態(tài)、任務(wù)態(tài)fMRI 及DTI 相關(guān)研究的整體敏感度與特異度，對(duì)提高分類準(zhǔn)確度貢獻(xiàn)較大的因素有性別、大腦皮層、邊緣系統(tǒng)及其周圍的腦血流流速；與健康對(duì)照比較，抑郁癥患者除島葉皮質(zhì)腦血流稍高外其余腦血流速均降低，提示該方法對(duì)于診斷抑郁癥有一定的價(jià)值，將來(lái)多模態(tài)MRI 的研究有望提高分類效果。但由于未達(dá)共識(shí)所要求的準(zhǔn)確度、價(jià)格相對(duì)昂貴及依賴抑郁癥臨床診斷等因素而臨床應(yīng)用受限。

1.4 機(jī)器學(xué)習(xí)與DTI的結(jié)合

DTI是基于水分子擴(kuò)散各向異性原理，結(jié)合擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)與計(jì)算機(jī)技術(shù)定量描述活體組織腦白質(zhì)纖維束的fMRI檢查。目前相關(guān)DTI的研究主要通過(guò)分析局部腦區(qū)的FA 值和DTI 構(gòu)建的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，其分類準(zhǔn)確度為68.33%～91.74%[30-34]，而基于軸向擴(kuò)散與平均擴(kuò)散系數(shù)分類不佳[30]。

在FA值分析方面，Schnyer等[30]構(gòu)建的SVM分類模型準(zhǔn)確度、敏感度及特異度分別為74%、68%及76%，然后進(jìn)行留一法交叉驗(yàn)證，研究顯示患者胼胝體體部右份FA 值較健康對(duì)照高，丘腦前束的軸向及平均擴(kuò)散系數(shù)較低，這有可能解釋抑郁癥患者DMN 的改變，但胼胝體體部右份在分類中作用并不大，因此有必要繼續(xù)研究，同時(shí)模型的分類效力有待進(jìn)一步驗(yàn)證，隨著機(jī)器學(xué)習(xí)與統(tǒng)計(jì)方法的提高，這些都有望得到解決。另外Deng 等[31]也發(fā)現(xiàn)了抑郁癥左側(cè)丘腦前束的前額葉部分FA值較對(duì)照組低，提示抑郁癥患者腦白質(zhì)的異常，有助于加深對(duì)其發(fā)病機(jī)制的理解。Yang 等[32]基于多中心DTI 和結(jié)構(gòu)MRI 的結(jié)合，構(gòu)建懲罰性邏輯回歸、RF及SVM模型，最終以SVM模型表現(xiàn)最佳，誤判率為26%，敏感度為87.95%，但特異度僅為32%，雖然臨床應(yīng)用還有困難，但額下回三角部及小腦體積的不對(duì)稱、左側(cè)島葉及右側(cè)楔葉的平均FA 值可為未來(lái)相關(guān)研究提供參考；這一研究方法部分解決了抑郁癥本身的異質(zhì)性問(wèn)題、提高了個(gè)體的水平診斷的準(zhǔn)確度。

新角度是構(gòu)建DTI 結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，F(xiàn)ang 等[33]的模型區(qū)分抑郁癥與健康對(duì)照的準(zhǔn)確度為91.74%，以大腦皮層-邊緣系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)貢獻(xiàn)最大，尤其是額葉-邊緣系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)，這可能與情緒紊亂及認(rèn)知損害有關(guān)。然而Qin 等[34]建立的高斯核SVM 模型分類準(zhǔn)確度最高，僅為83.05%，有重要區(qū)分作用的腦區(qū)包括雙側(cè)額上回背外側(cè)、左側(cè)額中回、雙側(cè)顳中回及雙側(cè)顳下回，并且額-頂葉回路可能是識(shí)別抑郁癥患者的潛在影像學(xué)標(biāo)志物，不足在于DTI分辨率較低，并且相關(guān)研究較少。

2 小結(jié)與展望

綜上，fMRI 與機(jī)器學(xué)習(xí)的結(jié)合對(duì)抑郁癥的診斷有著潛在價(jià)值。本文中機(jī)器學(xué)習(xí)與任務(wù)態(tài)fMRI、靜息態(tài)fMRI、ASL及DTI序列結(jié)合分別建立了抑郁癥診斷模型，其分類準(zhǔn)確度分別達(dá)到了85.00%～94.68%、66.67%～97.54%、77.30%及68.33%～91.74%。

近年來(lái)，無(wú)需設(shè)計(jì)特殊任務(wù)的靜息態(tài)fMRI 是抑郁癥研究的熱點(diǎn)，特別是靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)、功能連接以及新興的有效連接。深度學(xué)習(xí)作為機(jī)器學(xué)習(xí)的一個(gè)子類，隨著它與fMRI的融合，抑郁癥的分類準(zhǔn)確度有了進(jìn)一步提高。此外，機(jī)器學(xué)習(xí)與多模態(tài)MRI 結(jié)合的方法為抑郁癥的診斷開(kāi)拓了新思路，未來(lái)這些方法很有潛力成為精神科醫(yī)生首選的輔助檢查。但目前還存在以下不足：(1)多中心研究少見(jiàn)，單中心樣本量普遍較少；(2)目前抑郁癥主要依靠臨床診斷，該方法本身就不完美；(3)抑郁癥患者的異質(zhì)性、治療與否以及病情嚴(yán)重程度[35]，都影響研究的準(zhǔn)確度及可重復(fù)性，當(dāng)前多數(shù)分類模型的敏感度與特異度不佳；(4)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和機(jī)器學(xué)習(xí)算法的合理選擇、數(shù)據(jù)的預(yù)處理以及過(guò)擬合風(fēng)險(xiǎn)的合理評(píng)估存在短板?；谏鲜霾蛔愣R床應(yīng)用受限，但相信未來(lái)多中心、多模態(tài)MRI 及多種影像學(xué)方法與機(jī)器學(xué)習(xí)的結(jié)合，有潛力找到有關(guān)抑郁癥診斷的客觀影像學(xué)依據(jù)，特別是與深度學(xué)習(xí)的融合發(fā)展將會(huì)給抑郁癥患者帶來(lái)更加精準(zhǔn)的影像分型、診療和轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。