瘢痕疙瘩局部注射治療研究進(jìn)展

張銘強(qiáng)（綜述），張剛（審校）

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院整形外科，廣東 湛江，524000）

瘢痕疙瘩是一種由于過(guò)度的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)產(chǎn)生導(dǎo)致纖維增生的膠原蛋白反應(yīng)超出了原損傷范圍的良性腫瘤。病理基礎(chǔ)表現(xiàn)為創(chuàng)傷初期在組織真皮內(nèi)發(fā)生炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞浸潤(rùn)，成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖、活化、遷移，細(xì)胞外基質(zhì)中膠原纖維過(guò)度沉積、排列紊亂[1]。由于發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床上對(duì)瘢痕疙瘩的治療方法非常多樣，但目前還沒(méi)有一種治療方法能完全治愈。瘢痕疙瘩局部注射治療因操作簡(jiǎn)便、不良反應(yīng)較少、效果良好等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用于國(guó)內(nèi)外瘢痕疙瘩的治療。本文將結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新文獻(xiàn)對(duì)瘢痕疙瘩局部注射治療的進(jìn)展做一綜述。

1 曲安奈德

曲安奈德是一種糖皮質(zhì)激素，目前在臨床上應(yīng)用廣泛，是臨床上治療瘢痕疙瘩的一線用藥。研究報(bào)道，糖皮質(zhì)激素主要通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞I、III型前膠原基因的表達(dá)，減少膠原纖維的合成，以及加速膠原的降解，減少透明質(zhì)酸的含量，同時(shí)也可以降低組胺等炎癥介質(zhì)的釋放，減輕變態(tài)反應(yīng)的強(qiáng)度[2]。最常用的糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物是曲安奈德注射液。林果等[3]通過(guò)對(duì)40例瘢痕疙瘩患者皮損內(nèi)注射曲安奈德，發(fā)現(xiàn)局部注射曲安奈德能有效減少瘢痕疙瘩的體積和大小，減少疼痛和瘙癢等不適，并且能軟化瘢痕疙瘩。在臨床實(shí)踐中，曲安奈德常與其他方法聯(lián)合使用，進(jìn)一步提高臨床效果。利多卡因與曲安奈德聯(lián)合使用治療時(shí)，可明顯減輕注射治療時(shí)帶來(lái)的局部疼痛[4]。國(guó)外有學(xué)者將曲安奈德單純局部注射治療和曲安奈德聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil,5-FU）局部注射治療，對(duì)120名瘢痕疙瘩患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合治療的效果明顯比單純曲安奈德注射治療的效果更好，復(fù)發(fā)率也明顯降低[5]。任書(shū)信等[6]，對(duì)127例瘢痕疙瘩患者進(jìn)行曲安奈德聯(lián)合A型肉毒素(Botulinum Toxin Type A,BTX-A)聯(lián)合注射治療，其中曲安奈德每次總量不超過(guò)2mL，BTX-A 每次總量不超過(guò)100u，發(fā)現(xiàn)兩者相互協(xié)同能降低毒性、提高療效，是較為理想治療方案。在臨床中，曲安奈德聯(lián)合其他治療方法也有較好的療效。孟衛(wèi)榮等[7]，采取手術(shù)聯(lián)合曲安奈德聯(lián)合治療的方法，對(duì)53例瘢痕疙瘩患者，于術(shù)后1個(gè)月局部注射曲安奈德，濃度為20mg/ml,每2周1次,持續(xù)3～5次，結(jié)果顯示：隨訪6-26個(gè)月，其中8例出現(xiàn)不同程度的復(fù)發(fā)，其余均未見(jiàn)復(fù)發(fā)情況。梁文等[8]用波長(zhǎng)595nm 脈沖染料激光聯(lián)合曲安奈德局部注射，對(duì)60例瘢痕疙瘩患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合是一種安全、有效的治療選擇，在溫哥華瘢痕量表（Vancouver scar scale,VSS）的整體參數(shù)上表現(xiàn)出明顯的改善 。

2 5-氟尿嘧啶（5-FU）

5-氟尿嘧啶(5-FU)是一種嘧啶類(lèi)似物，在人體內(nèi)受酶催化先轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑眨S后轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏っ撗鹾塑账??；罨偷哪蜞奏っ撗鹾塑账峋哂懈蓴_核苷和DNA 生物合成的能力，能抑制迅速增殖的細(xì)胞[9]。國(guó)外學(xué)者M(jìn)okhtari 等[10]研究發(fā)現(xiàn)5-Fu還有抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、增強(qiáng)I-Smad 轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的能力，從而進(jìn)一步阻斷成纖維細(xì)胞增殖，增強(qiáng)抗瘢痕疙瘩的作用。Shin和Kim 進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于5-FU 是否能預(yù)防手術(shù)切除后瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)的meta分析，對(duì)107例瘢痕疙瘩患者，進(jìn)行術(shù)后創(chuàng)面邊緣局部注射50～150mg 5-FU，結(jié)果顯示，術(shù)后使用5-FU 局部注射治療的患者較單純切除的患者，復(fù)發(fā)率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的降低[11]。5-FU 可與糖皮質(zhì)激素、激光、手術(shù)等方法聯(lián)合治療瘢痕疙瘩。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)0.9mL 5-FU(50mg/ml)與0.1 mL 曲安奈德(40mg/ml)聯(lián)合注射治療，1次/周，0.5ml/cm2，最大劑量為2ml,共8次，對(duì)瘢痕疙瘩的治療效果最好[12]。盧會(huì)秀等[13]用Cynergy 脈沖染料激光聯(lián)合倍他米松、5-Fu 局部封閉治療瘢痕疙瘩的方法，4周治療1次，共4次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3種方法聯(lián)合組的瘢痕疙瘩的色澤、血管分布、厚度、柔軟度、瘙癢程度評(píng)分均較治療前下降，效果優(yōu)于其他組，復(fù)發(fā)率也較低，不增加不良反應(yīng)。

3 維拉帕米

維拉帕米是一種常用的鈣通道阻滯劑，治療病理性瘢痕的機(jī)制是抑制膠原蛋白生成、減少ECM形成，同時(shí)還能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素-6等和成纖維細(xì)胞的增生有關(guān)的細(xì)胞因子。瘢痕疙瘩內(nèi)局部注射可能有改善瘢痕疙瘩的寬度、高度、降低柔韌性及減少血管生成的功效。根據(jù)國(guó)外一篇文獻(xiàn)報(bào)道，維拉帕米局部注射治療增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的有效率為54.07%[14]。維拉帕米常采用的注射濃度是2.5mg/ml[15]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[16]，在手術(shù)切除瘢痕疙瘩后使用維拉帕米局部注射可提高臨床效果、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而，也有部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[17]，沒(méi)有證據(jù)表明瘢痕疙瘩局部注射使用維拉帕米有效：維拉帕米沒(méi)有降低瘢痕的高度和色素沉著，只是對(duì)瘢痕的柔韌性有輕微的降低。目前臨床上使用維拉帕米局部注射治療病理性瘢痕較少，仍處于研究階段，仍需要大量的研究來(lái)證實(shí)。

4 A 型肉毒素(BTX-A)

A型肉毒素(BTX-A)是由肉毒桿菌產(chǎn)生的一種強(qiáng)效神經(jīng)毒素，通過(guò)抑制神經(jīng)-肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放，引起肌肉松弛性麻痹。臨床上常用于治療斜視、瞼痙攣以及去除皮膚皺紋等。隨著對(duì)BTX-A研究的不斷深入，BTX-A 在防治瘢痕、治療腋臭或多汗癥、緩解慢性疼痛等方面也具有良好的效果，并指出這可能與BTX-A 能減小切口張力、抑制成纖維細(xì)胞增殖、減少腺體分泌、抑制P物質(zhì)（substance P，SP)的釋放等作用機(jī)制有關(guān)[18-21]。2009年，國(guó)內(nèi)研究者首次將BTX-A 用于瘢痕疙瘩的治療中，12例瘢痕疙瘩患者，在BTX-A 局部注射治療后，所有患者的瘢痕疙瘩較治療前均明顯縮小、變平，且在隨訪期內(nèi)，所有患者的瘢痕疙瘩均無(wú)復(fù)發(fā)跡象[22]。Shaarawy 等[23]將BTX-A 和曲安奈德對(duì)瘢痕疙瘩治療效果進(jìn)行對(duì)比研究指出，BTX-A 和曲安奈德均可縮小瘢痕的體積，軟化瘢痕質(zhì)地，并且BTX-A 可更明顯改善患者瘢痕瘙癢、疼痛癥狀。Ismai等[24]將BTX-A與5-FU局部注射對(duì)50例瘢痕疙瘩患者的治療效果進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)兩者均有較好的療效且耐受性良好，其中對(duì)較大的瘢痕疙瘩的治療中，BTX-A比5-FU 副作用更少，疼痛和瘙癢更少，并且沒(méi)有色素沉著。BTX-A與糖皮質(zhì)激素[6]聯(lián)合使用現(xiàn)只有系列報(bào)道，尚須更高質(zhì)量研究論證。許華琳等[25]研究發(fā)現(xiàn)，BTX-A 在瘢痕疙瘩切除術(shù)后注射，可顯著降低復(fù)發(fā)率，有助于改善瘢痕的VSS評(píng)分，切口愈合6個(gè)月后，瘢痕的性狀已接近正常皮膚，臨床效果滿意。BTX-A 近年來(lái)在抗瘢痕治療方面廣受歡迎，但因其成本較高，適用于經(jīng)濟(jì)條件較好的患者，這也可能是其臨床使用上受到限制的原因。

5 脂肪干細(xì)胞（Adipose-derived stem cells,ADSCs）

脂肪干細(xì)胞（ADSCs）是從脂肪組織中分離提取的一類(lèi)細(xì)胞群，具有自我更新、多向分化的潛能，還可以自分泌或旁分泌多種細(xì)胞因子[26]。因ADSCs具有取材方便、易于大量獲取、損傷較小、便于操作等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為臨床上熱門(mén)的研究方向[27]。隨著學(xué)者們對(duì)ADSCs 研究的逐漸深入，其在瘢痕防治方面也引起了密切關(guān)注。目前認(rèn)為ADSCs主要通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的活性、拮抗ECM的沉積和血管的形成等方面來(lái)抑制瘢痕增生[28,29]。Liu 等[30]報(bào)道，ADSCs 可以通過(guò)分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β3(Transforming growth factor beta 3,TGF-β3)來(lái)抑制TGF-β1/Smads 通路的激活，阻斷巨噬細(xì)胞聚集，從而抑制其分泌炎性因子如TGF-β、血小板衍生因子等，有利于減輕炎癥反應(yīng)。Chu[31]等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)ADSCs 可以增加兔耳增生性瘢痕的核心蛋白聚糖的蛋白及mRNA 的表達(dá)，核心蛋白聚糖是真皮中最重要的蛋白聚糖之一，參與膠原蛋白形成及細(xì)胞增殖、分化等過(guò)程，當(dāng)核心蛋白聚糖與TGF-β1結(jié)合時(shí)，可抑制其活性，進(jìn)而抑制成纖維細(xì)胞的增殖。Yun等[32]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，ADSCs能降低TGF-β1表達(dá)，抑制TGF-β/Smad 和絲裂素活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）信號(hào)通路，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-1的合成、下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1、組織纖溶酶原激活劑抑制劑-1以及I 型膠原及相關(guān)蛋白Akt、ERK1/2、JNK 的合成，進(jìn)而增加ECM 的降解，減少沉積。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，ADSCs 還能通過(guò)分泌TGF-β3來(lái)拮抗TGF-β1表達(dá)，導(dǎo)致Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)降低，膠原合成抑制，從而縮小瘢痕的面積大小，改善瘢痕的色澤、彈性以及質(zhì)地[33]。ADSCs 是一種有前景的抗瘢痕治療方法，但目前許多方面仍需要去完善，仍需要大量實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)來(lái)闡明。

6 展望

目前，瘢痕疙瘩的形成機(jī)制尚未完全闡明，形成過(guò)程受多種因素影響，并且存在明顯個(gè)體差異性，導(dǎo)致其治療方法尚未完全統(tǒng)一。本文主要對(duì)當(dāng)前瘢痕疙瘩局部注射治療的藥物及研究狀況進(jìn)行了回顧。目前主張聯(lián)合治療，將各種治療方法合理有序的聯(lián)合應(yīng)用，能明顯降低復(fù)發(fā)率、提升患者的滿意度，包括不同藥物聯(lián)合注射治療、手術(shù)聯(lián)合注射治療及光電聯(lián)合注射治療等等。隨著對(duì)瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)一步加深，更多的機(jī)制靶點(diǎn)將被闡明，抗纖維化靶向治療或?qū)⒊蔀榻窈蟮闹委煼较?，其中脂肪干?xì)胞（ADSCs）是一種有前景的治療方法，但目前許多方面仍需去完善，其作用機(jī)制及瘢痕疙瘩的形成機(jī)制仍是未來(lái)的研究重點(diǎn)，需要大量的實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)來(lái)支撐，為瘢痕疙瘩的防治提供新的方向。