慢性腎臟病患者妊娠的管理現(xiàn)狀及策略

楊聚榮，林利容

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 401120）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是指腎臟損害（包括血、尿成分異常，或影像學(xué)檢查、腎臟病理檢查異常）時(shí)間≥3 個(gè)月，可伴或不伴腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）異常。我國(guó)的CKD 患病率為10.8%，患病人數(shù)達(dá)1.3 億[1]，其中3%為育齡期女性[2]。隨著國(guó)家生育政策放開(kāi)以及CKD患病率的逐漸上升，育齡期CKD 女性患者的生育需求也不斷增加。我國(guó)目前的研究較少關(guān)注CKD患者的妊娠情況，對(duì)于尿毒癥患者合并妊娠僅有個(gè)案報(bào)道，部分醫(yī)務(wù)人員在CKD 患者妊娠過(guò)程中也缺乏相應(yīng)的輔助意識(shí)。因此，CKD 患者孕育健康下一代不僅是醫(yī)學(xué)問(wèn)題，也是重要的社會(huì)學(xué)問(wèn)題。自2016 年來(lái)，意大利、日本及英國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)先后頒布了CKD 患者妊娠管理指南。2017 年，南京軍區(qū)總醫(yī)院組織編寫(xiě)了我國(guó)CKD 患者妊娠管理指南。本文將圍繞上述指南，就CKD 患者妊娠的診斷、CKD妊娠的綜合管理等方面進(jìn)行總結(jié)，為臨床CKD 患者妊娠管理提供參考。

CKD 患者妊娠的診斷

CKD 患者中，育齡期女性占3%，臨床對(duì)于腎功能正?；蛴休p度腎功能異常的育齡期女性患者，臨床早期即作出妊娠診斷并不困難，但存在中、重度腎功能異常（特別是尿毒癥接受透析治療）的患者，由于垂體分泌的促性腺素釋放激素減少導(dǎo)致其排卵異常[3]，以及所用藥物對(duì)卵巢的毒副作用，其常有月經(jīng)紊亂甚至閉經(jīng)癥狀，且尿毒癥致毒素蓄積可引起惡心、晨起嘔吐等消化道癥狀，以上癥狀常掩蓋了CKD 患者的早孕反應(yīng)，導(dǎo)致其妊娠后不能及早被發(fā)現(xiàn)。有研究報(bào)道，尿毒癥血液透析患者妊娠的診斷時(shí)間通常在停經(jīng)后16 周左右[4]。因此，對(duì)于CKD 育齡期女性，出現(xiàn)停經(jīng)伴惡心、嘔吐時(shí)，應(yīng)注意進(jìn)行早孕檢查。CKD 患者在確定妊娠后，需要定期行腎臟功能、尿蛋白檢測(cè)，并根據(jù)其病情確定是否需要選擇進(jìn)行腎臟病理檢查。

CKD 患者妊娠的綜合管理

為使CKD 患者獲得良好的妊娠結(jié)局，應(yīng)針對(duì)其妊娠前期、妊娠期及圍產(chǎn)期進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合管理，這需要包括產(chǎn)科、腎臟內(nèi)科（甚至風(fēng)濕免疫科）、內(nèi)分泌科、輔助生育科、優(yōu)生遺傳學(xué)科、腎移植科等多個(gè)科室的醫(yī)師共同協(xié)作。

一、妊娠前期咨詢(xún)及管理

1.避孕措施：所有CKD 女性患者在腎臟疾病緩解前均建議避孕，并采用安全的避孕措施。目前，臨床推薦CKD 患者采用孕激素制劑避孕 （包括口服片劑、皮下植入含孕激素的硅膠管），或在宮內(nèi)放置節(jié)育器。雌激素制劑由于存在增加患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)和加重患者高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，因此，含雌激素的避孕藥僅用于CKD 患者需緊急避孕時(shí)。

2.不推薦妊娠的情況：孕前應(yīng)從CKD 分期、腎臟病活動(dòng)狀態(tài)、高血壓及蛋白尿等幾個(gè)方面是否得到控制而綜合評(píng)估患者是否適合妊娠。綜合意大利慢性腎臟病妊娠實(shí)踐指南、日本及我國(guó)腎臟病患者妊娠管理的臨床實(shí)踐指南，對(duì)于存在以下任一狀況的CKD 患者，不推薦妊娠。①CKD 為3～5 期，或血壓＞140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或尿蛋白＞1 g/24 h 者；②活動(dòng)性狼瘡性腎炎，或中、重度腎功損害的糖尿病腎病者，中、重度腎功能損害伴糖化血紅蛋白≥7.0%；③需要進(jìn)行透析治療的患者[5-7]。

2019 年英國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)指南提出的CKD 患者妊娠禁忌證及孕前建議如下。①孕前停用致畸藥物3～6 個(gè)月；②腎病綜合征、狼瘡性腎炎、小血管炎活動(dòng)期患者應(yīng)避免妊娠，待疾病控制6 個(gè)月后再考慮妊娠，孕期服用羥氯喹可減緩疾病進(jìn)展[8-11]；③糖化血紅蛋白>86 mmol/mol（>10%）或血壓≥140/90 mmHg者不建議妊娠[12-13]；④CKD 4～5 期不列為妊娠禁忌證，但需告知患者在妊娠1 年內(nèi)可能需要進(jìn)入腎臟替代治療的階段；⑤接受透析治療患者的妊娠存在極大風(fēng)險(xiǎn)，建議將腹膜透析更換為血液透析，妊娠后需強(qiáng)化透析；⑥建議接受了腎移植的患者在腎功能穩(wěn)定12 個(gè)月后再考慮妊娠，并在妊娠前改為使用相對(duì)安全的免疫抑制治療方案。

綜合上述指南，筆者認(rèn)為,對(duì)存在上述妊娠高風(fēng)險(xiǎn)的育齡期CKD 患者應(yīng)常規(guī)采取避孕措施，如出現(xiàn)意外妊娠，應(yīng)與患者充分溝通，告知妊娠的母胎風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于血壓控制穩(wěn)定、尿蛋白<1 g/24 h 的CKD 3～5 期患者，如有強(qiáng)烈的妊娠愿望，可在多學(xué)科聯(lián)合管理下繼續(xù)妊娠，但需告知患者及家屬，妊娠可能導(dǎo)致腎功能不可逆的進(jìn)展及嚴(yán)重母胎不良事件發(fā)生。

二、CKD 患者妊娠后的腎臟病評(píng)估

CKD 患者妊娠后對(duì)腎臟病的評(píng)估方法主要為腎臟濾過(guò)功能及尿蛋白監(jiān)測(cè)，不建議常規(guī)行腎臟病理活體組織檢查（活檢）。

1.腎臟濾過(guò)功能評(píng)估：選擇合適的方法來(lái)準(zhǔn)確評(píng)估CKD 患者妊娠期的腎功能，對(duì)其原發(fā)病治療方案的選擇以及終止妊娠時(shí)機(jī)的決定等至關(guān)重要。目前，采用菊粉測(cè)定內(nèi)生肌酐清除率是評(píng)估腎功能最準(zhǔn)確的方法，但由于其檢測(cè)繁瑣，難以普及。改善全球腎臟病預(yù)后（Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KIDGO） 組織指南建議，非妊娠期CKD患者可采用美國(guó)腎臟病飲食調(diào)整 （Modification of Diet in Renal Disease,MDRD）工作組公式和慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究 （Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration,CKD-EPI）公式計(jì)算估算的GFR（estimated GFR，eGFR），但由于孕期腎臟血流增加，腎臟處于高灌注和高濾過(guò)狀態(tài)，上述2 種評(píng)估方式的使用受到限制。

2019 年英國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)指南指出，在妊娠期采用MDRD 或CKD-EPI 公式計(jì)算eGFR 與采用菊粉測(cè)定內(nèi)生肌酐清除率的GFR 相差較大，建議妊娠期CKD 患者采用血清肌酐水平來(lái)評(píng)估腎功能[14]。由于妊娠期腎臟有效血流量及GFR 增加，故在妊娠初期孕婦的GFR 可增加50%左右，血清肌酐下降0.4～0.5 mg/dL（1 mg/dL=10 mg/L）。橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，非腎臟病婦女在妊娠前、妊娠16～32 周及產(chǎn)后數(shù)周內(nèi)的平均血清肌酐水平分別為60、47、64 μmol/L，產(chǎn)后18 周左右，其血清肌酐恢復(fù)至孕前水平[15-16]。因此，英國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)建議將妊娠CKD 患者血清肌酐的預(yù)警值下調(diào)為血清肌酐參考值的80%～85%。

近年來(lái)，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為胱抑素C）已被廣泛應(yīng)用于腎功能評(píng)估及預(yù)后判斷，但研究發(fā)現(xiàn)，在CKD 患者妊娠中晚期，胱抑素C 水平可升高至正常人群的1.2～2.2 倍，且胱抑素C 水平升高與血清肌酐水平升高不成比例，這可能與妊娠過(guò)程中胱抑素C 的產(chǎn)生及代謝途徑與非妊娠狀態(tài)不同有關(guān)。因此，不建議將胱抑素C 作為評(píng)估妊娠期腎功能的指標(biāo)[17-18]。

總之，妊娠CKD 患者在妊娠期間應(yīng)每月檢查血清肌酐。此時(shí)，將血清肌酐預(yù)警值設(shè)定在60 μmol/L較為合適，患者超過(guò)此標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻率，如腎功能出現(xiàn)進(jìn)行性下降，應(yīng)在充分評(píng)估后，適時(shí)終止妊娠。

2.尿蛋白評(píng)估：蛋白尿是CKD 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，CKD 1 期患者尿蛋白≥1.0 g/24 h，其發(fā)生胎兒不良事件及母體預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)較尿蛋白＜1.0 g/24 h 的患者增加2.1～4.8 倍[19]。24 h 尿蛋白定量評(píng)價(jià)CKD 患者尿蛋白水平的靈敏度為90%，特異度為78%[20]。在妊娠CKD 患者（特別是在大量蛋白尿患者）中，采用尿蛋白定性檢測(cè)評(píng)估尿蛋白的準(zhǔn)確率極差[19]。研究發(fā)現(xiàn)，尿蛋白/尿肌酐比值（urinary proteinuria to creatinine ratio，uPCR）或尿白蛋白/尿肌酐比值（urinary albumin to creatinine ratio，uACR） 對(duì)尿蛋白評(píng)估具有較高的靈敏度及特異度[21-23]。2019 年英國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)指南建議，應(yīng)用這2 項(xiàng)指標(biāo)對(duì)妊娠CKD 患者的尿蛋白進(jìn)行定量分析及分級(jí)[24]，分為病理性蛋白尿[uPCR 30～100 mg/mmol（不包括30 mg/mmol），或uACR 8～30 mg/g（不包括8 mg/g）]、非腎病范圍蛋白尿（uPCR 100～300 mg/mmol，或uACR 30～250 mg/g）、腎病范圍蛋白尿（uPCR＞300 mg/mmol，uACR＞250 mg/g）。

妊娠CKD 患者如為非腎病范圍蛋白尿，則每4～6 周隨訪1 次尿蛋白，如出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿，則應(yīng)增加檢測(cè)頻率。

3.腎臟病理檢查：目前臨床并不建議對(duì)妊娠CKD 患者常規(guī)行腎臟病理檢查，但若患者出現(xiàn)腎功能快速下降或腎病綜合征，需決定是否加用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制治療時(shí)，可行腎臟病理活檢。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠23～28 周期間，患者行腎臟病理活檢的并發(fā)癥發(fā)生率約為7%，顯著高于妊娠早期及產(chǎn)后行腎臟病理活檢的并發(fā)癥發(fā)生率[25-26]；妊娠28 周后，如出現(xiàn)腎功能進(jìn)行性惡化，則應(yīng)考慮提前終止妊娠，產(chǎn)后再進(jìn)行腎活檢。此外，若患者出現(xiàn)非腎病范圍的蛋白尿時(shí)（uPCR 為100～300 mg/mmol，uACR 為30～250 mg/g），建議在分娩后再對(duì)其蛋白尿的病因進(jìn)行病理活檢以鑒別診斷。通常不推薦應(yīng)用腎臟病理活檢來(lái)鑒別先兆子癇與原發(fā)性腎臟疾病[26]。

三、妊娠期及圍產(chǎn)期管理

CKD 患者妊娠期的主要母胎風(fēng)險(xiǎn)包括母體腎臟病活動(dòng)、腎功能惡化、高血壓、新發(fā)或蛋白尿加重及圍產(chǎn)期死亡，和低體重兒、早產(chǎn)、胎兒畸形、宮內(nèi)死胎等。因此，妊娠及圍產(chǎn)期的管理主要是針對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行篩查和監(jiān)管。

1.隨訪管理：妊娠CKD 患者應(yīng)定期到產(chǎn)科和腎臟內(nèi)科就診，產(chǎn)科篩查項(xiàng)目包括唐氏綜合征篩查、妊娠期糖尿病篩查及胎兒超聲檢查（觀察胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況、胎盤(pán)功能、胎兒心臟）等。孕婦在腎臟內(nèi)科就診的頻率應(yīng)根據(jù)其CKD 分期、血壓及尿蛋白的水平?jīng)Q定[17]。

關(guān)于腎臟科監(jiān)測(cè)指標(biāo)，意大利CKD 妊娠指南建議，沒(méi)有蛋白尿及高血壓的CKD 1 期患者，予每4～6 周隨訪1 次；合并蛋白尿和（或）高血壓的CKD 4～5 期患者，應(yīng)每周隨訪1 次。我國(guó)指南建議，CKD患者妊娠期，至少每4～6 周應(yīng)至腎臟科隨訪1 次，根據(jù)腎臟病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展，可以增加監(jiān)測(cè)頻率。CKD 妊娠隨訪時(shí)需要檢測(cè)患者的腎功能、電解質(zhì)、uPCR（或uACR），并記錄血壓控制情況。對(duì)狼瘡性腎炎、血管炎等系統(tǒng)性疾病患者，每次隨訪時(shí)還應(yīng)檢測(cè)血常規(guī)、補(bǔ)體、自身抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、抗心磷脂抗體等免疫學(xué)指標(biāo)。

2.血壓管理：CKD 患者妊娠后，各指南推薦的血壓控制靶目標(biāo)不盡相同。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠CKD 患者血壓≥140/90 mmHg 時(shí)，其發(fā)生胎兒發(fā)育遲緩和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)是血壓正常CKD 患者的1.82～3.59 倍，建議將妊娠CKD 患者舒張壓控制在＜85 mmHg，可減少母胎并發(fā)癥的發(fā)生[27]。我國(guó)指南建議將妊娠CKD 患者的血壓控制在（130～140）/（80～90）mmHg。英國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)建議，妊娠CKD 患者在妊娠期應(yīng)接受降壓治療，血壓控制靶目標(biāo)為135/85 mmHg；若患者收縮壓<110 mmHg 或舒張壓<70 mmHg，或出現(xiàn)癥狀性低血壓，才考慮停止降壓治療，同時(shí)建議妊娠CKD 患者進(jìn)行自我家庭血壓監(jiān)測(cè)，并準(zhǔn)確記錄血壓。腎臟病是子癇前期的危險(xiǎn)因素之一[28]，如患者出現(xiàn)以下任一情況，應(yīng)診斷為子癇前期，給予控制血壓、抗凝等支持治療。①妊娠前尿蛋白陰性且血壓正常的患者，妊娠20 周后出現(xiàn)新發(fā)高血壓（血壓＞140/90 mmHg），伴新發(fā)蛋白尿（uPCR＞30 mg/mmol 或uACR＞8 mg/g）或水腫、視覺(jué)障礙、頭痛等靶器官功能受損表現(xiàn)；②妊娠前有蛋白尿但血壓正常的患者，在妊娠20 周后新發(fā)高血壓或出現(xiàn)以上靶器官功能受損表現(xiàn)；③妊娠前已有高血壓和蛋白尿的患者，在妊娠20 周后出現(xiàn)以上靶器官功能受損表現(xiàn)。如果患者出現(xiàn)持續(xù)性重度高血壓[收縮壓>160 mmHg 和（或）舒張壓>110 mmHg]或降壓藥需加量才能控制血壓時(shí)，無(wú)論其尿蛋白增加是否超過(guò)基線(xiàn)值1 倍，均應(yīng)考慮為先兆子癇[29]。

對(duì)于子癇前期患者，應(yīng)給予控制血壓、解痙、抗凝等對(duì)癥治療，并根據(jù)其血壓情況及尿蛋白水平，適時(shí)終止妊娠。

3.用藥管理：妊娠期及哺乳期用藥應(yīng)基于孕產(chǎn)婦獲益、有無(wú)胎兒致畸性、能否通過(guò)母乳排泄等情況，在權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎選擇。CKD 患者妊娠期的主要用藥包括降壓藥、免疫抑制劑等。

（1）降壓藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑有致畸風(fēng)險(xiǎn)，在妊娠中晚期易導(dǎo)致胎兒和新生兒發(fā)生腎功能衰竭、骨和主動(dòng)脈弓畸形、肺發(fā)育不良和羊水過(guò)少，妊娠期應(yīng)禁用[5,30]。噻嗪類(lèi)利尿劑可使孕婦血液濃縮、血容量下降，出現(xiàn)高凝傾向，故僅在孕婦出現(xiàn)重度水腫、急性心功能不全等情況時(shí)才可酌情使用。螺內(nèi)酯可通過(guò)胎盤(pán)屏障，對(duì)胎兒產(chǎn)生抗雄激素作用，妊娠期應(yīng)避免使用。妊娠期可安全使用的降壓藥物有鈣通道阻滯劑（硝苯地平、氨氯地平等）、甲基多巴、拉貝洛爾、多沙唑嗪、肼苯噠嗪[31-33]。

（2）免疫抑制劑：妊娠期相對(duì)安全的免疫抑制劑包括糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌呤[34-36]；而鈣調(diào)蛋白抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司）在使用過(guò)程中應(yīng)檢測(cè)血藥濃度，避免與紅霉素及克拉霉素聯(lián)用[37-38]。利妥昔單抗在妊娠晚期可造成胎兒B 淋巴細(xì)胞耗竭，僅可作為妊娠早期最后的治療手段。環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、來(lái)氟米特和甲氨蝶呤有致畸作用，妊娠期禁用，CKD 患者在受孕前應(yīng)停用以上藥物至少3～6 個(gè)月[39]。

（3）其他藥物：CKD 患者妊娠期貧血較為普遍，促紅細(xì)胞生成素較安全，口服鐵劑也相對(duì)安全，靜脈應(yīng)用鐵劑吸收較好，但在妊娠早期不建議靜脈應(yīng)用[40-41]。子癇前期及預(yù)防血栓形成的藥物有阿司匹林和低分子肝素，由于不會(huì)穿透胎盤(pán)屏障，故對(duì)胎兒影響較小，可低劑量使用[42]。華法林及氯吡格雷可影響器官發(fā)育，應(yīng)禁用。CKD 妊娠患者發(fā)生糖尿病時(shí)，應(yīng)用二甲雙胍及胰島素治療較安全，但二甲雙胍僅可用于CKD 1～3 期的患者[43]。

總之，隨著CKD 患者生殖能力的保護(hù)措施及胚胎凍存等生殖保存技術(shù)[44-45]在CKD 患者中廣泛應(yīng)用，CKD 患者的受孕成功率越來(lái)越高，給腎臟科及產(chǎn)科醫(yī)師帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。我國(guó)目前對(duì)CKD 患者妊娠的綜合管理尚無(wú)豐富的經(jīng)驗(yàn)，特別是尿毒癥患者成功妊娠更是僅有個(gè)案報(bào)道。因此，對(duì)于育齡期的CKD 患者，應(yīng)盡早建立由腎臟內(nèi)科、產(chǎn)科為主導(dǎo)的多學(xué)科聯(lián)合診療體系，并由生殖中心、藥劑科、檢驗(yàn)科、營(yíng)養(yǎng)科等參與加入。根據(jù)育齡期CKD 患者的需要，聯(lián)合診療體系可及時(shí)提供孕前咨詢(xún)，進(jìn)行孕前病情風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并為其選擇合適的妊娠時(shí)機(jī)；保護(hù)及保存CKD 患者的生殖能力；對(duì)妊娠CKD 患者進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)，定期評(píng)估腎功能狀態(tài)、尿蛋白水平、免疫指標(biāo)，并根據(jù)病情需要，選擇進(jìn)行腎臟病理檢查；為妊娠CDK 患者選擇對(duì)母胎影響較小的藥物，做好妊娠期及圍產(chǎn)期管理，為女性CKD 患者腎臟保護(hù)及孕育健康下一代、減少不良妊娠結(jié)局而保駕護(hù)航。

目前在我國(guó)，CKD 患者妊娠后血壓、尿蛋白水平、腎功能狀態(tài)對(duì)母胎影響情況及控制目標(biāo)；妊娠后患者進(jìn)展至終末期腎病，是否需要積極行腎臟替代治療、導(dǎo)入腎臟替代治療的時(shí)機(jī)等問(wèn)題，未來(lái)需要大量的觀察性及對(duì)照性研究來(lái)提供可靠的數(shù)據(jù)支持，同時(shí)也是CKD 妊娠多學(xué)科聯(lián)合診治團(tuán)隊(duì)努力的方向。