藥物降糖治療與心血管獲益

李明敏 譚 虹 陳紀(jì)言

（廣東省人民醫(yī)院·廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·廣東省心血管病研究所，廣東廣州 510080）

冠心病合并糖代謝異常/糖尿病的比例在我國及歐美國家都居高不下，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，約1/4-1/2因冠心病入院的患者合并糖尿病。薈萃分析顯示糖尿病是心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，使冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[1]。此外，大型的隊(duì)列研究顯示糖化血紅蛋白每增加1%，心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加15%-30%，且獨(dú)立于其他風(fēng)險(xiǎn)因素[2]。因此，心血管醫(yī)生尤其關(guān)注糖尿病的診治，迫切希望了解：（1）冠心病合并糖尿病的患者血糖控制的目標(biāo)是什么？（2）降糖治療能否改善心血管預(yù)后？（3）何種降糖藥物對合并冠心病的患者最適合？

上世紀(jì)完成的Diabetes Control and Complications Trial（DCCT）研究和UKPDS研究建立了血糖控制水平與糖尿病微血管并發(fā)癥預(yù)后的聯(lián)系[3-4]。研究結(jié)果一致顯示嚴(yán)格的血糖控制可以降低微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并延緩微血管并發(fā)癥的發(fā)展進(jìn)程。研究的后續(xù)分析顯示，作為反映平均血糖控制水平的糖化血紅蛋白，與微血管并發(fā)癥之間的關(guān)聯(lián)性最好，從而確立了糖化血紅蛋白作為臨床試驗(yàn)中反映血糖控制水平的實(shí)驗(yàn)室替代指標(biāo)的地位。

然而，代表平均血糖控制水平的糖化血紅蛋白，與大血管并發(fā)癥，尤其是心血管并發(fā)癥的相關(guān)性并不明確。本文旨在簡述血糖控制水平及降糖藥物與心血管結(jié)局的相關(guān)性，希望給關(guān)注糖尿病的心血管醫(yī)生一些降糖策略的建議，并引發(fā)相關(guān)領(lǐng)域基礎(chǔ)或臨床研究的一些思考。

1 血糖控制目標(biāo)與心血管獲益

借鑒血糖控制水平與微血管并發(fā)癥的相關(guān)性，本世紀(jì)初一批研究血糖控制水平與心血管事件預(yù)后的臨床試驗(yàn)逐一公布結(jié)果，這些臨床試驗(yàn)共同點(diǎn)都是探索能改善心血管預(yù)后的血糖控制目標(biāo)，因此也被稱為達(dá)標(biāo)治療（Trial-to-Target）。其中，最為代表性的研究包括ACCORD、ADVANCE和VADT。ACCORD研究納入10251例平均糖尿病病程10年的2型糖尿病患者，35%的患者入組前有明確的心血管事件[5]。該研究根據(jù)血糖控制目標(biāo)不同分為標(biāo)準(zhǔn)治療組和嚴(yán)格降糖組，兩組在治療結(jié)束時達(dá)到的中位糖化血紅蛋白分別是7.5%和6.4%，研究的主要終點(diǎn)是首次出現(xiàn)非致死性心梗、卒中和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)。意外的是ACCORD研究在隨訪到3.5年的時候，由于嚴(yán)格降糖組的死亡率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組（全因死亡率和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加22%和35%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而提前終止試驗(yàn)。兩組之間在研究終止時嚴(yán)格降糖組的不良事件發(fā)生率，尤其是低血糖風(fēng)險(xiǎn)也明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組。一些事后分析試圖找到嚴(yán)格降糖組死亡率增加的原因，但并沒有發(fā)現(xiàn)確切的答案，也并不能將死亡率的增加完全歸咎于嚴(yán)格降糖組的高低血糖發(fā)生率。同期公布結(jié)果的ADVANCE研究[6]，納入患者與ACCORD類似，嚴(yán)格降糖組和標(biāo)準(zhǔn)治療組達(dá)到的中位糖化血紅蛋白分別為6.4%和7.0%。不同的是，該研究的主要終點(diǎn)是包含了微血管并發(fā)癥在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)。研究平均隨訪5年，嚴(yán)格降糖組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降了10%（P=0.01），但全因死亡率、心血管死亡率和大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)并無明顯下降。另一項(xiàng)美國退伍軍人研究VADT納入1791例2型糖尿病患者，平均病程11.5年，其中40.7%合并心血管疾病[7]。嚴(yán)格降糖組和標(biāo)準(zhǔn)治療組在研究結(jié)束時的中位糖化血紅蛋白分別為6.9%和8.4%，研究平均隨訪5.6年。主要終點(diǎn)事件為包含心梗、卒中、心血管死亡、新發(fā)或惡化的心衰、外周血管疾病、截肢等在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)，研究結(jié)束時兩組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率無明顯差異，而嚴(yán)格降糖組的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。延長隨訪至11.8年時發(fā)現(xiàn)[8]，嚴(yán)格降糖組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的糖化血紅蛋白差異已經(jīng)消失，嚴(yán)格降糖組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降了17%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；然而兩組的全因/心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)并無顯著差異。

從糖尿病發(fā)病之初到出現(xiàn)臨床意義上的動脈粥樣硬化，一般需要10-15年。不難發(fā)現(xiàn)，上述三個研究都有一個共同點(diǎn)，即納入的糖尿病患者平均病程幾乎都在10年以上，其中約1/3的糖尿病患者已經(jīng)出現(xiàn)心血管并發(fā)癥，這時候的嚴(yán)格降糖治療稱之為“晚期干預(yù)”。如上所述，晚期干預(yù)的達(dá)標(biāo)治療研究并沒有獲得與微血管并發(fā)癥研究相似的結(jié)果，即并沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格降糖治療（糖化血紅蛋白＜7%）能帶來明確的心血管獲益，反而在ACCORD研究中得出了嚴(yán)格降糖治療可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的意外結(jié)果。

那么，早期干預(yù)血糖的達(dá)標(biāo)治療研究結(jié)果如何呢？上世紀(jì)末開始的UKPDS 33研究[4]，納入了3867例新診斷的糖尿病患者，嚴(yán)格降糖組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的中位糖化血紅蛋白分別是7.0%和7.9%，初始研究在平均隨訪11.1年時終止，兩組在全因死亡、致死性心梗等大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)上并沒有明顯差異。延長隨訪至16.8年時[9]，由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化/嚴(yán)格降糖治療，兩組的糖化血紅蛋白均明顯升高，分別為7.9%和8.5%。然而，既往嚴(yán)格降糖組的全因死亡率、心梗發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比標(biāo)準(zhǔn)治療組明顯下降13%和15%。這種降糖治療帶來的延遲獲益被稱為“代謝記憶”，其病生理機(jī)制并不明確，但是給研究者一個重要提示：嚴(yán)格血糖控制的時間窗對能否改善心血管獲益非常關(guān)鍵。換言之，在糖尿病病程早期給與嚴(yán)格降糖治療，可能在10余年后觀察到心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低。值得注意的是，這種代謝記憶需要經(jīng)過足夠長的隨訪時間才可能觀察到。

綜上所述，在既往的降糖治療時代，大量的達(dá)標(biāo)治療試驗(yàn)并未能得出一致的結(jié)果，即并沒有找到能夠改善心血管獲益的確切的血糖控制目標(biāo)。但是，這些臨床研究也提示我們就心血管結(jié)局而言，合適的血糖控制目標(biāo)可能是個體化的，跟糖尿病病程、有無心血管合并癥、預(yù)期壽命，甚至低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等相關(guān)。因此，在最新的歐美糖尿病指南中，關(guān)于降糖目標(biāo)的建議也不盡相同，共同點(diǎn)是推薦制定個體化的降糖目標(biāo)[10-12]。對于一般患者，建議將糖化血紅蛋白控制到7%以下，對于既往有嚴(yán)重低血糖事件、合并心血管并發(fā)癥、預(yù)期壽命不長的患者，建議適當(dāng)放寬血糖控制（糖化血紅蛋白維持在7%-8%）。當(dāng)然，血糖控制目標(biāo)不僅包含了以糖化血紅蛋白為代表的平均血糖控制水平，也包含空腹、餐后血糖目標(biāo)以及血糖的波動性。因此，作為心血管醫(yī)生，除了關(guān)注平均血糖水平，也要注意血糖的波動范圍，尤其要警惕嚴(yán)重低血糖事件。前瞻性的隊(duì)列研究顯示，嚴(yán)重低血糖與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（HR 1.64，95%CI 1.15-2.34）[13]。

2 新時代降糖藥物與心血管獲益

噻唑烷二酮類藥物，尤其是羅格列酮上市后出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)報(bào)告，薈萃分析[14]顯示該類藥物可能會增加心肌梗死、心衰以及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，因此2008年FDA警告在使用羅格列酮降糖治療時要警惕潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)，同時強(qiáng)制要求以后研發(fā)的降糖藥物在上市前要證明藥物的心血管安全性。得益于該規(guī)定的實(shí)施，10年來新上市的降糖藥物對心血管疾病預(yù)后影響的臨床研究逐一公布結(jié)果，我們才得以對降糖治療與心血管預(yù)后的相關(guān)性有進(jìn)一步的了解。最近10余年新上市的降糖藥物可以分為兩大類、三小類。兩大類指腸促胰素類藥物和鈉葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLT-2）抑制劑，其中腸促胰素類藥物又可分為胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑兩小類。DPP-4抑制劑最先面市，它抑制作為GLP-1裂解酶的DPP-4的活性，延長循環(huán)中生物活性形式的GLP-1的作用時間。迄今為止，尚無任何一種DPP-4抑制劑在心血管結(jié)局試驗(yàn)中顯示出心血管保護(hù)作用，相反，沙格列汀在一些研究中被發(fā)現(xiàn)可能增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[15]。而GLP-1受體激動劑和SGLT-2抑制劑在心血管結(jié)局試驗(yàn)中卻意外地表現(xiàn)出不同的心血管獲益。

GLP-1是一種腦腸肽，由回腸上皮內(nèi)分泌細(xì)胞L在人體進(jìn)食后分泌入血，其生理作用主要包括以下幾個方面：促進(jìn)胰島素分泌，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴的降糖作用；抑制食欲；延緩胃排空。同時GLP-1的受體表達(dá)廣泛，除了主要在胰島細(xì)胞中表達(dá)外，還在肺、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、血管等組織中廣泛表達(dá)。受體的廣泛表達(dá)也意味著GLP-1發(fā)揮的生理作用的多樣性，有研究顯示GLP-1除了調(diào)節(jié)血糖，還具有降脂、抗炎和心血管和神經(jīng)保護(hù)等作用[16-17]。GLP-1的生物活性形式在循環(huán)中的半衰期很短，約2min，很快被DPP-4降解。因此，增強(qiáng)GLP-1的降糖作用成為糖尿病藥物治療的重要靶點(diǎn)。迄今為止，陸續(xù)有多個GLP-1受體激動劑上市，包括短效的利西那肽、艾塞那肽、利拉魯肽，以及長效的艾塞那肽微球、索馬魯肽、阿必魯肽和度拉魯肽。這些藥物的心血管結(jié)局試驗(yàn)結(jié)果也逐一公布。其中，艾塞那肽和利西那肽對心血管結(jié)局事件（包含心血管死亡、非致死性心梗和卒中的復(fù)合終點(diǎn)）的作用不劣于安慰劑，而其他受體激動劑均顯示出優(yōu)于安慰劑的心血管保護(hù)作用[18]。值得注意的是，不同的GLP-1受體激動劑對心血管的保護(hù)作用不盡相同。例如，LEADER研究納入9340例2型糖尿病患者，入組前基線糖化血紅蛋白≥7%，合并明確的心血管疾病或慢性腎病，或存在心血管疾病高危因素[19]。平均3.8年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽組患者的心血管結(jié)局事件較安慰劑組下降13%；分析次級終點(diǎn)時發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽組的心血管死亡/全因死亡率較安慰劑組分別下降22%和15%，但在非致死性心梗、卒中和因心衰入院風(fēng)險(xiǎn)上相比安慰劑組并無明顯差異。類似的SUSTAIN-6研究顯示索馬魯肽較安慰劑組心血管結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降26%，而這一結(jié)果主要得益于索馬魯肽使非致死性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降39%[20]。這些研究的共同點(diǎn)是納入的糖尿病患者中超過2/3合并明確的心血管疾病，也就是前文提到的“晚期干預(yù)”范疇，但心血管結(jié)局試驗(yàn)卻在平均不到5年的隨訪期內(nèi)獲得心血管獲益的陽性結(jié)果，大大出乎研究者及臨床醫(yī)生的預(yù)料。為了拓展藥物的適應(yīng)人群，也就是擴(kuò)大到心血管風(fēng)險(xiǎn)低危的糖尿病人群，REWIND研究納入了9901名2型糖尿病患者，其中約70%患者是沒有心血管事件/疾病的低風(fēng)險(xiǎn)糖尿病患者[21]。該研究結(jié)果顯示度拉魯肽組的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降12%，優(yōu)于安慰劑組。在次級終點(diǎn)上，度拉魯肽組的非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降了24%，而心血管死亡和非致死性心梗風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組無顯著差異。GLP-1受體激動劑在短期內(nèi)顯示出的心血管保護(hù)作用大大激發(fā)了研究者對潛在生理機(jī)制的探索興趣。薈萃分析顯示GLP-1受體激動劑除了降糖作用以外，還顯示出降壓、減輕體重以及血脂調(diào)節(jié)的作用，而這些也恰好是傳統(tǒng)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素[16]。因此，有研究者認(rèn)為GLP-1受體激動劑的心血管保護(hù)作用機(jī)制是復(fù)雜的，其中部分源自對傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的調(diào)節(jié)。

SGLT是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，共有6種亞型，SGLT-1主要在腸上皮和腎小管上皮細(xì)胞中表達(dá)，而SGLT-2主要在腎小管上皮中表達(dá)[22-23]。腎小球?yàn)V過的葡萄糖在腎近曲小管被重吸收，正常情況下不隨尿液排出。只有當(dāng)血葡萄糖濃度超過腎糖域（160-180mg/dL），葡萄糖的重吸收飽和，多余的糖才以尿糖形式排出體外。其中，約90%的葡萄糖經(jīng)過SGLT-2重吸收進(jìn)循環(huán)中，剩余10%的葡萄糖由SGLT-1重吸收。因此，抑制SGLT-2的重吸收葡萄糖作用可以調(diào)控血糖水平。SGLT-2抑制劑在發(fā)揮降糖作用的同時，通過滲透性利尿促進(jìn)水的排出。目前上市的SGLT-2抑制劑主要有恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈。其中恩格列凈的心血管結(jié)局試驗(yàn)EMPA-REG最早公布結(jié)果，其明顯的心血管保護(hù)作用也使該類降糖藥物瞬間成為焦點(diǎn)。該研究納入7020例18歲以上合并明確心血管疾病的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為恩格列凈10mg、25mg及安慰劑組，中位隨訪時間3.1年[24]。研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈組（包含10mg及25mg組）的MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組下降14%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降32%和38%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，藥物組和安慰劑組在非致死性心梗、卒中風(fēng)險(xiǎn)上并無顯著差異，分析提示恩格列凈的心血管保護(hù)作用得益因心衰入院風(fēng)險(xiǎn)的下降（較安慰劑組下降35%）。類似的結(jié)果在卡格列凈中再次觀察到。為了排除研究中藥物治療組和安慰劑組血糖差異對MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，EMPA-REG在后續(xù)分析時根據(jù)入組時糖化血紅蛋白水平、入組12周時糖化血紅蛋白下降的程度將患者分為不同亞組，發(fā)現(xiàn)基線血糖水平、治療后糖化血紅蛋白下降程度并不影響恩格列凈的心血管保護(hù)作用[25]。達(dá)格列凈的心血管結(jié)局試驗(yàn)與前面兩個藥物不同，它納入的患者中超過50%沒有明確的心血管合并癥，在類似的隨訪時間段內(nèi)，達(dá)格列凈治療組在心血管預(yù)后方面總體不劣于安慰劑組[26]。但是，在心血管死亡和/或因心衰入院風(fēng)險(xiǎn)上，達(dá)格列凈組下降17%，明顯優(yōu)于安慰劑組。由此可見，不同的SGLT-2抑制劑的心血管保護(hù)作用高度相似，都主要體現(xiàn)在降低心衰入院風(fēng)險(xiǎn)上[18]。

不論是GLP-1受體激動劑還是SGLT-2抑制劑，它們針對的主要是合并心血管并發(fā)癥的2型糖尿病患者。相對短期的藥物治療卻帶來比較明確的心血管保護(hù)作用，確實(shí)具有劃時代的意義。背后潛在的心血管保護(hù)作用機(jī)制目前仍不十分清楚，有待進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)。

當(dāng)心血管疾病合并糖尿病時，如何選擇合適的降糖目標(biāo)及降糖藥物，以及降糖藥物對心血管預(yù)后的影響，是心血管醫(yī)生需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。從既往的降糖藥物治療時代，到新近上市的GLP-1受體激動劑和SGLT-2抑制劑，臨床研究的焦點(diǎn)一直圍繞降糖治療的遠(yuǎn)期獲益，而非單純的血糖控制情況。實(shí)際上，疾病不是獨(dú)立存在的，在患者身上不同疾病之間相互促進(jìn)發(fā)展；在制定治療策略時臨床醫(yī)生需要綜合考慮，而不是關(guān)注單一臨床結(jié)局。