• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    BNP/NT-proBNP、sST2與肺動(dòng)脈高壓研究進(jìn)展

    2021-11-29 01:09:44梁志斌
    心血管病防治知識(shí) 2021年32期
    關(guān)鍵詞:生物水平研究

    梁志斌 姚 樺

    (廣東省心血管病研究所,廣東 廣州 510080)

    肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一種由多種病因引起肺血管床受累而肺循環(huán)阻力進(jìn)行性增加,進(jìn)而導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性升高,最終導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡的嚴(yán)重心血管疾病,它可以是一種獨(dú)立疾病,也可以是并發(fā)癥,還可以是綜合征[1]。PAH定義為海平面、靜息狀態(tài)下,經(jīng)右心導(dǎo)管檢查測定的肺動(dòng)脈平均壓(mean pulmonary artery pressure,mPAP)≥25mmHg(1mmHg=0.133 kPa)[2]。而2018年第六屆世界肺動(dòng)脈高壓大會(huì)建議將PAH血流動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)修訂為mPAP>20mmHg[3]。由于存在廣泛爭議,目前我國也尚缺乏針對mPAP在21-24 mmHg患者的相關(guān)研究,因此2021版中國肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南沒有采納這一診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。但可以預(yù)見的是,隨著診斷標(biāo)準(zhǔn)的陸續(xù)修訂以及臨床診斷技術(shù)的提高,未來將有更多患者被臨床診斷為PAH,進(jìn)一步危害人民大眾身心健康,增加社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

    從上世紀(jì)90年代開始,針對PAH發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵靶點(diǎn),如內(nèi)皮素、一氧化氮以及前列環(huán)素等途徑研發(fā)的靶向藥物相繼問世,雖緩解了PAH患者的臨

    床癥狀,在一定程度上改善了其總體預(yù)后,但遠(yuǎn)期療效仍然有限[5]。由此可見,尋找靈敏、特異的生物標(biāo)志物對幫助早期診斷或鑒別診斷PAH、進(jìn)行危險(xiǎn)分層、優(yōu)化管理策略、療效評(píng)估及判斷預(yù)后具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。經(jīng)過近些年的研究,許多實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)已被認(rèn)為對評(píng)估PAH病情嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后有重要意義,如血漿中的腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)和N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NTproBNP),已被國內(nèi)外指南推薦的非侵入性預(yù)后評(píng)估血漿生物標(biāo)志物[2,4,6]。其余如右心導(dǎo)管測量參數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度、人五聚素-3等,它們要么受侵入性或主觀性質(zhì)限制,要么易受外界因素影響,且不是PAH特異性標(biāo)志物[7]。到目前為止,可溶性腫瘤抑制體2(soluble suppression of tumorigenicity 2,sST2)已成為心功能不全相關(guān)疾病的新型生物標(biāo)志物。美國和歐洲心臟病協(xié)會(huì)心力衰竭(heart failure,HF)指南[8-9]均已將sST2列為心肌纖維化的標(biāo)志物,可以預(yù)測HF患者的入院率和死亡率,并將其納入慢性HF風(fēng)險(xiǎn)分層。目前sST2與PAH相關(guān)研究也備受關(guān)注。本文將綜述BNP/NT-proBNP、sST2在PAH中的研究進(jìn)展。

    1 BNP和NT-proBNP

    B型利鈉肽是從心房和心室合成并釋放出來的激素前體,被酶切后成為有活性的BNP和NTproBNP[10]。利鈉肽通過增加全身血管通透性和利鈉作用來減少血容量,并通過增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的合成使血管平滑肌細(xì)胞松弛,這兩種作用都能降低血壓和心室前負(fù)荷[11-12]。BNP的血漿半衰期為22min,NT-proBNP則為2h,兩者均通過腎清除,腎功能不全可導(dǎo)致兩者的血漿水平顯著升高[11]。BNP和NTproBNP已被廣泛用作心功能不全的無創(chuàng)性指標(biāo)和預(yù)后標(biāo)志物,是目前PAH風(fēng)險(xiǎn)分層指南推薦的唯一生物標(biāo)志物[13]。

    在PAH患者中,BNP、NT-proBNP水平與右心功能不全程度和預(yù)后密切相關(guān)。Nagaya等[14]證明了BNP水平與NYHA功能分級(jí)、mPAP、PVR呈正相關(guān),與心輸出量呈負(fù)相關(guān)。此外,結(jié)果還顯示高水平的BNP(>180 pg/mL)和3個(gè)月隨訪期內(nèi)BNP水平升高,與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic PAH,IPAH)患者的死亡率增加強(qiáng)烈相關(guān),且與基線和治療后的運(yùn)動(dòng)能力[15]有關(guān)。一項(xiàng)對26名WHO功能分級(jí)為3級(jí)的PAH患者進(jìn)行的小型隨機(jī)對照試驗(yàn)[16]發(fā)現(xiàn),與波生坦治療組相比,西地那非組治療后的BNP水平較基線水平顯著下降(P=0.014)。一項(xiàng)對55名PH患者(36例IPAH)進(jìn)行研究的小型前瞻性單中心試驗(yàn)[17]顯示,NT-proBNP水平與右心功能不全(經(jīng)超聲心動(dòng)圖和右心導(dǎo)管術(shù)評(píng)估)有關(guān),NT-proBNP基線低水平預(yù)示著較好的存活率,而高水平的NT-proBNP(>1400pg/mL)則預(yù)示著較差的預(yù)后。一項(xiàng)針對PAH患者(n=198)的回顧性研究[18]也得出了相似的結(jié)論。該研究發(fā)現(xiàn),NT-proBNP水平每年下降>15%與存活率有關(guān),對死亡率有預(yù)測價(jià)值,表明NT-proBNP隨時(shí)間的變化在評(píng)估治療反應(yīng)方面可能比確切目標(biāo)值更有價(jià)值。血漿NT-proBNP水平已被證明與PAH病情嚴(yán)重程度[19]、對波生坦的治療反應(yīng)[20]和對一氧化氮的急性血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)[21]相關(guān)。Leuchte等[15]還討論了腎損害對NT-proBNP作為PAH血流動(dòng)力學(xué)標(biāo)志物準(zhǔn)確性的潛在混雜偏倚。他們發(fā)現(xiàn),在腎功能不全的情況下,NT-proBNP雖與肺血流動(dòng)力學(xué)無關(guān),但仍是一個(gè)預(yù)后指標(biāo),而BNP與預(yù)后不相關(guān),提示對于腎功能不全的患者而言,用NT-proBNP作為預(yù)后指標(biāo)可能要優(yōu)于BNP。

    NT-proBNP在預(yù)測有進(jìn)展為PAH的高風(fēng)險(xiǎn)人群中也是有價(jià)值的,硬皮病患者就是這種人群中的一員,尤其是局限性硬皮病的患者。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[22]中,研究人員先對101名無PAH的硬皮病患者的基線NT-ProBNP水平和DLCO進(jìn)行測量,隨后進(jìn)行中位29個(gè)月的前瞻性隨訪。結(jié)果表明,在單變量和多變量分析中,高水平NT-proBNP和低DLCO(經(jīng)肺泡容積校正)均可獨(dú)立預(yù)測PAH的發(fā)生。另外,Williams等[23]對68例已經(jīng)發(fā)生PAH的硬皮病患者研究發(fā)現(xiàn),血漿NT-proBNP平均水平與mPAP和PVR呈正相關(guān),與心輸出量呈負(fù)相關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)NT-proBNP還與WHO功能分級(jí)、6分鐘步行試驗(yàn)(6MWD)和生存期相關(guān),并且在基線(HR 4.82;P=0.002)和隨訪(HR 3.82;P=0.006)的基礎(chǔ)上,NT-proBNP水平每增加10倍,死亡風(fēng)險(xiǎn)都顯著增加。

    血漿NT-proBNP水平不僅是預(yù)測PAH患者生存時(shí)間的良好指標(biāo),也是判斷治療效果的良好指標(biāo)。在一項(xiàng)4期、開放標(biāo)簽的ATHENA-1臨床試驗(yàn)[24]中,對33例已經(jīng)接受5-磷酸二酯酶抑制劑(PDE5i)治療的PAH患者加上安貝生坦,在治療24周后發(fā)現(xiàn),與基線值相比,NT-proBNP水平降低了31%(P=0.0216)。TRIUMPH試驗(yàn)[25]是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對照3期臨床試驗(yàn),235名PAH患者在接受波生坦或西地那非背景治療的基礎(chǔ)上被隨機(jī)分為吸入型曲前列環(huán)素組或安慰劑組,并將NT-proBNP水平變化作為輔助終點(diǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),無論是治療6周(-71pg/mLvs+16 pg/mL,P=0.0003)還是24周(-57pg/mLvs+40 pg/mL,P=0.0014)后,與對照組相比,實(shí)驗(yàn)組的NTproBNP水平變化均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)更大型的3/4期隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)[26]將NT-proBNP納入PAH初始聯(lián)合治療的次要終點(diǎn)。在該試驗(yàn)中,500名PAH患者以2:1:1的比例被隨機(jī)分為安貝生坦+他達(dá)拉非、安貝生坦+安慰劑、他達(dá)拉非+安慰劑組,經(jīng)過24周治療,結(jié)果表明,聯(lián)合治療的NT-proBNP下降幅度明顯大于單一治療,具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(聯(lián)合vs安貝生坦:-67.2%vs-56.2%,P=0.01;聯(lián)合vs他達(dá)拉非:-67.2%vs-43.8%,P<0.001)。在一些新一代PAH靶向藥物臨床研究方面,NT-proBNP依舊是評(píng)估藥物治療效果的關(guān)鍵指標(biāo)之一。在Seraphin的血流動(dòng)力學(xué)亞組分析中,與安慰劑相比,馬昔騰坦改善了PAH患者6個(gè)月時(shí)NT-proBNP水平[27]。一項(xiàng)與時(shí)間相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn),司來帕格使PAH的發(fā)病率/死亡率事件的風(fēng)險(xiǎn)降低了92%;安慰劑組基線或隨訪時(shí)NT-proBNP水平較低,其PAH發(fā)病率/死亡率降低了90%[28]。

    目前,BNP/NT-proBNP仍是PAH臨床試驗(yàn)和常規(guī)治療的主要生物標(biāo)志物。雖然最近大多數(shù)研究PAH新療法的臨床試驗(yàn)包括BNP或NT-proBNP的系列測量,但關(guān)于它們在臨床實(shí)踐中的治療反應(yīng)有效性方面的數(shù)據(jù)仍然很少。到目前為止,還沒有明確的建議說明它們的絕對水平是多少,以幫助指導(dǎo)臨床醫(yī)生對PAH患者的評(píng)估。此外,這兩個(gè)生物標(biāo)志物都受到某些臨床條件的影響,如腎功能衰竭或冠心病。因此,在實(shí)踐中應(yīng)認(rèn)真解讀并充分發(fā)掘這些生物標(biāo)志物盡可能多的價(jià)值。

    2 sST2

    腫瘤抑制體2(suppression of tumorigenicity 2,ST2)是白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)受體家族成員,存在跨膜型ST2(ST2L)和sST2兩種亞型[29]。IL-33是ST2L的特異性功能配體,可與ST2L特異結(jié)合,起到抗心肌肥大及抗纖維化的作用[30]。ST2與心血管疾病的關(guān)系甚為密切,其中sST2由心血管系統(tǒng)的心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞受機(jī)械應(yīng)力牽拉時(shí)合成并釋放,存在于細(xì)胞外間隙和血清中,參與肺血管重構(gòu)、右心室重塑及相關(guān)炎癥反應(yīng)過程[29,31-32]。在PAH患者中,右心負(fù)荷增加導(dǎo)致右心室重構(gòu)進(jìn)而引起的右心衰竭是最為顯著的癥狀之一,在這一過程中受機(jī)械應(yīng)力作用,心肌成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞的細(xì)胞核中可合成生物力學(xué)誘導(dǎo)蛋白IL-33并在細(xì)胞壞死期間釋放[33]。在IPAH患者內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IL-33的下調(diào)顯著增加了sST2的釋放,PAH對心臟施加的機(jī)械應(yīng)力作用同樣會(huì)增加sST2的釋放,sST2競爭性結(jié)合IL-33,阻斷了IL-33的抗心肌肥大及抗纖維化作用,加速了心室的重構(gòu)[33]。

    研究發(fā)現(xiàn),sST2與心力衰竭[34]、冠心病[35]和接受經(jīng)皮導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)[36]患者的預(yù)后不良有關(guān),也與PAH嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[37]。一項(xiàng)小型前瞻性隊(duì)列研究[38]顯示,與對照組受試者相比,IPAH隊(duì)列中(n=40)sST2水平顯著升高(28.9±13.9vs20.7±7.5 ng/mL,P=0.003),并且與心臟指數(shù)(r=-0.534,P=0.000)和PVR(r=0.350,P=0.027)相關(guān),能反應(yīng)PAH嚴(yán)重程度。平均隨訪14個(gè)月后,在12名受試者出現(xiàn)了臨床惡化。受試者工作特性分析提示,sST2>31.4 ng/mL可作為臨床惡化的判別指標(biāo),其敏感性和特異性分別為83.3%和78.6%。Kaplan-Meier分析表明較高的sST2水平與較差的預(yù)后相關(guān),多變量CoX分析顯示sST2獨(dú)立預(yù)測臨床惡化,表明升高的sST2水平可作為死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。另一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究[39]則調(diào)查了不同病因的成人PH患者的sST2水平及其與超聲心動(dòng)圖、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及不良臨床事件的關(guān)系。共104名經(jīng)右心導(dǎo)管確診的PH(排除左心相關(guān)PH,51%為PAH)患者被納入研究并測定基線sST2水平(中位數(shù)為28 ng/mL),中位隨訪時(shí)間3.3年,主要終點(diǎn)由死亡或肺移植組成,次要復(fù)合終點(diǎn)由死亡、肺移植或HF組成。結(jié)果顯示,sST2升高與右室功能障礙加重、mPAP和右房壓力升高相關(guān),sST2與主要終點(diǎn)(HR 1.53,95%CI1.12-2.07,P=0.007)和次要終點(diǎn)(HR 1.45,95%CI1.10-1.90,P=0.008)均有顯著相關(guān)性。值得注意的是,對NT-proBNP進(jìn)行校正后發(fā)現(xiàn),兩個(gè)關(guān)聯(lián)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)橫斷面研究的結(jié)果也顯示出sST2水平與右心室功能障礙的超聲心動(dòng)圖參數(shù)之間存在相關(guān)性[40]。

    在2013年,Carlomango等[41]首次發(fā)現(xiàn)IPAH及硬皮病相關(guān)PAH患者血清中sST2水平明顯升高,與健康對照組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(42.82±19.09vs14.84±1.9 ng/mL;P<0.0001)。sST2水平高于隊(duì)列中位數(shù)的患者,其WHO功能分級(jí)(P=0.006)、右心室容積(右心室舒張末期容積指數(shù):P=0.004;右心室收縮末期容積指數(shù):P<0.001)和收縮功能(P<0.001)均顯著低于對照組。sST2水平與6MWD(P=0.04)和NT-proBNP(P=0.003)呈正相關(guān)。最后,人們注意到,在平均隨訪14個(gè)月后,sST2高水平組的12名患者中有4名經(jīng)歷了重大事件(死亡或列入移植名單)。相比之下,sST2低水平組沒有發(fā)生任何事件。Martinez Rumayor等[42]研究也發(fā)現(xiàn),血清sST2水平的升高預(yù)示著PAH死亡率的升高。由此可見,血清sST2水平與PAH嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。

    在一項(xiàng)旨在探討心臟再同步化治療(CRT)患者sST2與PH嚴(yán)重程度關(guān)系的研究[43]中,研究人員對111例受試者進(jìn)行基線sST2水平的測定,并將PH嚴(yán)重程度分為無、輕-中度和重度3組。經(jīng)過連續(xù)6個(gè)月隨訪分析發(fā)現(xiàn),隨著PH嚴(yán)重程度的增加,sST2基線中值水平呈梯度增加(P=0.02),PH嚴(yán)重程度改善的患者sST2水平降低(-15 ng/mL,P=0.001),而PH嚴(yán)重程度無改善的患者sST2水平升高(+5 ng/mL,P=0.005)。很明顯,CRT患者的sST2基線水平與PH嚴(yán)重程度相關(guān)。而一項(xiàng)單中心回顧性分析發(fā)現(xiàn),sST2與不同亞型的PH患者沒有特殊相關(guān)性,sST2可被認(rèn)為是PH的一般生物標(biāo)志物[44]。

    到目前為止,許多臨床研究都已證明sST2在各種急性和慢性心血管疾病中具有重要的預(yù)后價(jià)值。sST2作為新一代HF生物標(biāo)志物,具有不受年齡、種族、腎功能影響以及單一閾值等特點(diǎn),在HF患者的診斷、治療、預(yù)后評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測中發(fā)揮著重要作用[45-46]。盡管各種研究也證明PAH患者sST2水平升高,但sST2預(yù)測各類PAH患者臨床結(jié)局方面的價(jià)值尚未得到完全證實(shí)。PAH患者血清sST2水平升高,且其與右心室收縮和舒張功能障礙程度密切相關(guān)。因此,需要進(jìn)一步的研究來證明血清sST2是否有可能作為一個(gè)動(dòng)態(tài)標(biāo)記物,以及其濃度的變化對PAH發(fā)病率和臨床結(jié)局的預(yù)測價(jià)值。

    3 NT-proBNP聯(lián)合sST2

    到目前為止,在PAH研究的生物標(biāo)志物范圍中,只有BNP和NT-proBNP被治療指南推薦作為預(yù)后參數(shù)。然而,沒有單一的生物標(biāo)志物在預(yù)測預(yù)后或治療反應(yīng)方面顯示出顯著的優(yōu)勢,一組血清生物標(biāo)記物可能比任何單一的都更有預(yù)測價(jià)值。Chida等[47]研究了59名16歲前被診斷為IPAH或遺傳性PAH患者的幾個(gè)生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)sST2和NT-proBNP組合是與NYHA功能分級(jí)相關(guān)的標(biāo)志物,也是臨床結(jié)局的預(yù)測指標(biāo),其中sST2水平升高與死亡率相關(guān)性最強(qiáng),且sST2升高的患者在NTproBNP高的患者中預(yù)后明顯更差。經(jīng)Kaplan-Meier和單變量Cox回歸分析顯示,NT-proBNP和sST2升高均預(yù)示不良預(yù)后,而這兩種標(biāo)志物水平均升高的患者的預(yù)后明顯較差(HR 8.9,P=0.0387)。其他研究則發(fā)現(xiàn),sST2、NT-proBNP和生長分化因子-15聯(lián)合應(yīng)用可預(yù)測人類免疫缺陷病毒感染者的PAH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)[48]。sST2可預(yù)測PAH患者死亡及再入院風(fēng)險(xiǎn),而聯(lián)合NT-proBNP、腎素等多生物標(biāo)記的預(yù)后價(jià)值優(yōu)于常規(guī)指標(biāo)[49]。

    合并多種生物標(biāo)記物可提供關(guān)于預(yù)后、治療選擇或反應(yīng)的額外信息,特別是當(dāng)使用以多條途徑為靶點(diǎn)的聯(lián)合治療方案時(shí)。在靶向治療前后選擇最佳生物標(biāo)志物組合可幫助臨床醫(yī)生和科學(xué)家更好地了解PAH的發(fā)病機(jī)制,從而選擇更有效的治療方法。

    4 總結(jié)與展望

    綜上所述,PAH患者血漿/血清BNP、NTproBNP和sST2水平均明顯升高,與疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。目前,BNP和NT-proBNP仍是PAH臨床試驗(yàn)和常規(guī)治療的主要生物標(biāo)志物。sST2作為PAH新型生物標(biāo)志物具有廣大的研究前景,而抑制sST2競爭性結(jié)合IL-33,可能成為PAH治療的新靶點(diǎn)。

    目前用于PAH治療的許多生物標(biāo)志物都經(jīng)受住了時(shí)間的考驗(yàn),已被確認(rèn)為疾病進(jìn)展或衰退的可靠預(yù)測指標(biāo)。任何單一的生物標(biāo)記物都不太可能提供單個(gè)患者所需的全部相關(guān)信息,而聯(lián)合標(biāo)記物的研究潛力則引起了人們相當(dāng)大的興趣。目前關(guān)于BNP/NT-proBNP聯(lián)合sST2檢測對PAH患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值的臨床研究仍較少,未來的研究需確定該組合對PAH的預(yù)測價(jià)值。

    猜你喜歡
    生物水平研究
    生物多樣性
    FMS與YBT相關(guān)性的實(shí)證研究
    生物多樣性
    張水平作品
    上上生物
    遼代千人邑研究述論
    第12話 完美生物
    航空世界(2020年10期)2020-01-19 14:36:20
    視錯(cuò)覺在平面設(shè)計(jì)中的應(yīng)用與研究
    科技傳播(2019年22期)2020-01-14 03:06:54
    EMA伺服控制系統(tǒng)研究
    加強(qiáng)上下聯(lián)動(dòng) 提升人大履職水平
    啦啦啦视频在线资源免费观看| 91成人精品电影| 亚洲专区字幕在线| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 高清av免费在线| 各种免费的搞黄视频| 少妇的丰满在线观看| 国产人伦9x9x在线观看| 正在播放国产对白刺激| 脱女人内裤的视频| 中文字幕高清在线视频| 99九九在线精品视频| 午夜福利视频精品| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 叶爱在线成人免费视频播放| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲一码二码三码区别大吗| 色精品久久人妻99蜜桃| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲国产av影院在线观看| 婷婷丁香在线五月| 我的亚洲天堂| 丝袜脚勾引网站| 国产精品一二三区在线看| 黄色a级毛片大全视频| 久久99一区二区三区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 欧美激情久久久久久爽电影 | 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 天天操日日干夜夜撸| 亚洲一区二区三区欧美精品| av超薄肉色丝袜交足视频| 国产精品成人在线| 久久这里只有精品19| 久久久国产一区二区| 欧美大码av| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 国产一区二区激情短视频 | 国产野战对白在线观看| 最近中文字幕2019免费版| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 九色亚洲精品在线播放| 久久久久视频综合| 亚洲av男天堂| 亚洲精品国产一区二区精华液| 天堂8中文在线网| 精品卡一卡二卡四卡免费| 午夜激情久久久久久久| 国产亚洲欧美精品永久| 成人黄色视频免费在线看| 女人精品久久久久毛片| 操美女的视频在线观看| 欧美日韩一级在线毛片| 狂野欧美激情性xxxx| 老司机福利观看| 国产99久久九九免费精品| 精品久久久精品久久久| 国产精品免费视频内射| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 一个人免费看片子| 五月开心婷婷网| 免费看十八禁软件| 女警被强在线播放| 精品久久久久久电影网| 日韩大片免费观看网站| 9色porny在线观看| 手机成人av网站| 欧美成人午夜精品| 9热在线视频观看99| 丝袜在线中文字幕| videos熟女内射| 亚洲视频免费观看视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产一区二区三区av在线| 老司机福利观看| 岛国在线观看网站| 亚洲国产精品999| 亚洲人成电影观看| 精品少妇久久久久久888优播| 中文字幕制服av| 色94色欧美一区二区| 国产一区二区在线观看av| 精品国产国语对白av| 新久久久久国产一级毛片| 精品国产乱码久久久久久男人| 欧美黄色淫秽网站| 免费日韩欧美在线观看| 1024香蕉在线观看| 免费在线观看黄色视频的| 中文字幕av电影在线播放| 91字幕亚洲| 天天添夜夜摸| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲熟女毛片儿| 亚洲av美国av| 一区二区三区精品91| 国产片内射在线| 欧美成人午夜精品| 国产精品一区二区在线观看99| e午夜精品久久久久久久| 亚洲欧美清纯卡通| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 热99国产精品久久久久久7| 久久狼人影院| 久久久国产成人免费| 国产1区2区3区精品| 精品人妻1区二区| 日本a在线网址| www.精华液| 亚洲精品成人av观看孕妇| 精品少妇黑人巨大在线播放| 两人在一起打扑克的视频| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 操出白浆在线播放| 超碰成人久久| 高清视频免费观看一区二区| 免费在线观看黄色视频的| 国产亚洲精品一区二区www | 精品视频人人做人人爽| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 美国免费a级毛片| 日韩电影二区| 免费在线观看黄色视频的| av电影中文网址| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 久久久久国内视频| 亚洲欧美一区二区三区久久| 考比视频在线观看| 在线看a的网站| 性少妇av在线| 亚洲国产欧美在线一区| 成年美女黄网站色视频大全免费| 久久久久国内视频| 母亲3免费完整高清在线观看| videos熟女内射| 纯流量卡能插随身wifi吗| 人妻久久中文字幕网| 男女国产视频网站| 国精品久久久久久国模美| 国产精品1区2区在线观看. | 日本a在线网址| av网站在线播放免费| 一边摸一边做爽爽视频免费| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 色综合欧美亚洲国产小说| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 亚洲久久久国产精品| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲专区字幕在线| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 黄色片一级片一级黄色片| 国产精品熟女久久久久浪| 宅男免费午夜| 在线av久久热| 欧美成人午夜精品| 国产伦人伦偷精品视频| 看免费av毛片| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 久久九九热精品免费| 99国产精品99久久久久| 亚洲精品一二三| 视频区图区小说| 热99国产精品久久久久久7| 黄片小视频在线播放| 人人妻人人澡人人看| 国产亚洲精品一区二区www | 91麻豆精品激情在线观看国产 | 一区福利在线观看| av福利片在线| 亚洲精品成人av观看孕妇| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 亚洲国产av新网站| 国产精品国产三级国产专区5o| 五月开心婷婷网| 成人三级做爰电影| 好男人电影高清在线观看| 国产福利在线免费观看视频| 男男h啪啪无遮挡| 精品一区二区三卡| 国产熟女午夜一区二区三区| 人妻人人澡人人爽人人| 老汉色av国产亚洲站长工具| 久久久久视频综合| 亚洲精品国产av蜜桃| 男女下面插进去视频免费观看| 黄色怎么调成土黄色| 无遮挡黄片免费观看| 欧美日韩成人在线一区二区| 女性被躁到高潮视频| 99re6热这里在线精品视频| 国产97色在线日韩免费| 欧美亚洲日本最大视频资源| 免费观看av网站的网址| 啦啦啦在线免费观看视频4| 亚洲国产看品久久| 老司机午夜十八禁免费视频| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | √禁漫天堂资源中文www| 两个人看的免费小视频| netflix在线观看网站| 亚洲精品国产区一区二| 国产一卡二卡三卡精品| 母亲3免费完整高清在线观看| 少妇的丰满在线观看| 一区二区三区乱码不卡18| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 欧美激情 高清一区二区三区| 18在线观看网站| 伦理电影免费视频| 狂野欧美激情性bbbbbb| 亚洲国产看品久久| 天天操日日干夜夜撸| 777米奇影视久久| 老司机影院成人| 亚洲少妇的诱惑av| 免费高清在线观看日韩| 国产成人av激情在线播放| 丁香六月天网| 一区二区日韩欧美中文字幕| 久久这里只有精品19| 一边摸一边做爽爽视频免费| 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲综合色网址| 婷婷成人精品国产| 日本a在线网址| 中文字幕av电影在线播放| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 午夜视频精品福利| 嫁个100分男人电影在线观看| av电影中文网址| 91精品三级在线观看| 大片电影免费在线观看免费| 精品人妻1区二区| 国产精品成人在线| 男人爽女人下面视频在线观看| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产激情久久老熟女| 老熟女久久久| 日韩有码中文字幕| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产亚洲欧美在线一区二区| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 男人添女人高潮全过程视频| 在线av久久热| 午夜免费成人在线视频| 精品国产乱码久久久久久小说| 狂野欧美激情性bbbbbb| cao死你这个sao货| 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲人成77777在线视频| 精品第一国产精品| 国产精品久久久人人做人人爽| 成人国语在线视频| 亚洲精品一区蜜桃| 国产极品粉嫩免费观看在线| 黄色 视频免费看| 国产精品 国内视频| 久久精品国产综合久久久| 国产精品二区激情视频| 搡老乐熟女国产| 亚洲第一av免费看| 国产区一区二久久| 精品人妻1区二区| 亚洲天堂av无毛| 五月天丁香电影| 少妇被粗大的猛进出69影院| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲 欧美一区二区三区| 一进一出抽搐动态| 欧美中文综合在线视频| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 日本五十路高清| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 日本vs欧美在线观看视频| 我的亚洲天堂| 成人国产一区最新在线观看| 国产成人精品在线电影| 老司机午夜十八禁免费视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 日韩电影二区| 桃红色精品国产亚洲av| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲专区中文字幕在线| 最近中文字幕2019免费版| 人妻久久中文字幕网| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲三区欧美一区| 日韩一区二区三区影片| 亚洲熟女毛片儿| 久热这里只有精品99| cao死你这个sao货| 久久国产精品人妻蜜桃| 97在线人人人人妻| 亚洲精华国产精华精| 国产激情久久老熟女| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 人妻 亚洲 视频| 久久精品成人免费网站| av天堂久久9| 久久人人97超碰香蕉20202| 免费高清在线观看日韩| 久久久久精品国产欧美久久久 | 亚洲欧美色中文字幕在线| 母亲3免费完整高清在线观看| 91大片在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久精品人人爽人人爽视色| 夜夜夜夜夜久久久久| 老司机在亚洲福利影院| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 欧美成人午夜精品| 超色免费av| 女性被躁到高潮视频| 久久中文看片网| 各种免费的搞黄视频| 99久久人妻综合| 国产熟女午夜一区二区三区| 欧美日韩亚洲高清精品| 日韩人妻精品一区2区三区| 淫妇啪啪啪对白视频 | 波多野结衣一区麻豆| 精品卡一卡二卡四卡免费| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 91老司机精品| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产精品二区激情视频| 看免费av毛片| 国产精品.久久久| 国产99久久九九免费精品| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 午夜免费鲁丝| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产1区2区3区精品| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 两个人看的免费小视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 久久午夜综合久久蜜桃| 日本精品一区二区三区蜜桃| 久久久久久久精品精品| 在线天堂中文资源库| 色视频在线一区二区三区| 黄片小视频在线播放| 91大片在线观看| 宅男免费午夜| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 波多野结衣一区麻豆| 妹子高潮喷水视频| 最黄视频免费看| 久久久久久久大尺度免费视频| tocl精华| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 精品国产一区二区久久| 91成人精品电影| 日韩大片免费观看网站| 精品国产一区二区三区四区第35| 多毛熟女@视频| 精品人妻在线不人妻| √禁漫天堂资源中文www| 一区二区日韩欧美中文字幕| 欧美精品av麻豆av| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 黄色毛片三级朝国网站| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 精品国内亚洲2022精品成人 | 自线自在国产av| 国产成人av教育| 久久人人97超碰香蕉20202| 热99re8久久精品国产| www.自偷自拍.com| 国产精品亚洲av一区麻豆| 三级毛片av免费| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产麻豆69| 好男人电影高清在线观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 妹子高潮喷水视频| 99热国产这里只有精品6| 亚洲精品国产av蜜桃| 一区二区av电影网| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲欧洲日产国产| 午夜福利,免费看| 色视频在线一区二区三区| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 亚洲国产中文字幕在线视频| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲av国产av综合av卡| 欧美激情久久久久久爽电影 | 午夜免费观看性视频| 日本一区二区免费在线视频| 亚洲国产精品成人久久小说| 啦啦啦 在线观看视频| 国产精品免费大片| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久性视频一级片| 欧美国产精品va在线观看不卡| 大香蕉久久网| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 老熟女久久久| 国产色视频综合| 国产日韩欧美视频二区| 国产有黄有色有爽视频| 看免费av毛片| 午夜福利一区二区在线看| 亚洲av男天堂| 老汉色∧v一级毛片| 啪啪无遮挡十八禁网站| 咕卡用的链子| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产精品欧美亚洲77777| 极品少妇高潮喷水抽搐| 久久香蕉激情| 黄色视频在线播放观看不卡| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 久久国产精品大桥未久av| 欧美日本中文国产一区发布| 少妇的丰满在线观看| 久久人人97超碰香蕉20202| 最新的欧美精品一区二区| 99国产精品一区二区三区| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 多毛熟女@视频| 亚洲成人免费av在线播放| 久9热在线精品视频| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 亚洲七黄色美女视频| 99久久综合免费| 亚洲第一青青草原| 成人三级做爰电影| 日本五十路高清| 欧美日韩一级在线毛片| 日韩一区二区三区影片| 天天操日日干夜夜撸| 日韩免费高清中文字幕av| 久久精品人人爽人人爽视色| 国产99久久九九免费精品| 午夜福利,免费看| www.熟女人妻精品国产| 搡老岳熟女国产| 两人在一起打扑克的视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久香蕉激情| 亚洲精品国产区一区二| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产精品1区2区在线观看. | 国产男女超爽视频在线观看| 爱豆传媒免费全集在线观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲中文字幕日韩| 老鸭窝网址在线观看| 精品一区在线观看国产| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产伦理片在线播放av一区| 各种免费的搞黄视频| 午夜精品国产一区二区电影| a在线观看视频网站| 又黄又粗又硬又大视频| 欧美黑人欧美精品刺激| 多毛熟女@视频| 国产精品国产av在线观看| 婷婷丁香在线五月| 波多野结衣av一区二区av| 一区二区av电影网| 999精品在线视频| 青草久久国产| 国产精品国产三级国产专区5o| 精品福利永久在线观看| 欧美国产精品va在线观看不卡| 欧美激情高清一区二区三区| 午夜日韩欧美国产| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 日日夜夜操网爽| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 黄片播放在线免费| 亚洲国产精品999| 久久影院123| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久久国产一区二区| 男女无遮挡免费网站观看| 久久综合国产亚洲精品| 色94色欧美一区二区| 亚洲国产精品成人久久小说| 日本av免费视频播放| 新久久久久国产一级毛片| 欧美少妇被猛烈插入视频| 成年人免费黄色播放视频| 一本综合久久免费| 亚洲av国产av综合av卡| 好男人电影高清在线观看| av网站在线播放免费| 国产精品二区激情视频| 91九色精品人成在线观看| 一级,二级,三级黄色视频| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 婷婷丁香在线五月| 亚洲久久久国产精品| 国产在视频线精品| 免费高清在线观看视频在线观看| 99久久人妻综合| 免费av中文字幕在线| 日韩三级视频一区二区三区| 超碰成人久久| 久久九九热精品免费| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产人伦9x9x在线观看| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 久久久欧美国产精品| 在线观看免费高清a一片| 交换朋友夫妻互换小说| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 777米奇影视久久| 十八禁网站网址无遮挡| 不卡av一区二区三区| 国产av又大| 午夜影院在线不卡| 午夜免费鲁丝| 51午夜福利影视在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 国产91精品成人一区二区三区 | 午夜福利视频在线观看免费| 青春草亚洲视频在线观看| 最近中文字幕2019免费版| 欧美成人午夜精品| e午夜精品久久久久久久| 久久中文看片网| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲五月婷婷丁香| 国产亚洲精品第一综合不卡| 欧美大码av| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产亚洲一区二区精品| 桃花免费在线播放| 久久av网站| 超碰成人久久| 国产熟女午夜一区二区三区| 无限看片的www在线观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲国产精品一区三区| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲精品在线美女| 久久久久视频综合| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 女性被躁到高潮视频| 欧美日韩一级在线毛片| 日韩欧美一区视频在线观看| 大片免费播放器 马上看| 亚洲一区二区三区欧美精品| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 两个人看的免费小视频| 51午夜福利影视在线观看| 成人av一区二区三区在线看 | 国产一区二区三区综合在线观看| 色老头精品视频在线观看| 女警被强在线播放| 他把我摸到了高潮在线观看 | 在线观看一区二区三区激情| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 免费av中文字幕在线| 久久国产精品大桥未久av| 一区二区三区激情视频| 91麻豆av在线| 国产精品.久久久| 久久人人爽人人片av| 国产成人免费观看mmmm| 99国产精品免费福利视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 女警被强在线播放| 1024香蕉在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 精品熟女少妇八av免费久了| 人妻 亚洲 视频| 美国免费a级毛片| 麻豆国产av国片精品| 人妻 亚洲 视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 视频在线观看一区二区三区| tube8黄色片| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 久久精品成人免费网站| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产99久久九九免费精品| 亚洲精品自拍成人| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲av国产av综合av卡| 欧美精品高潮呻吟av久久| 啦啦啦在线免费观看视频4| 国产黄色免费在线视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产1区2区3区精品| 免费人妻精品一区二区三区视频| 美女午夜性视频免费| 91精品伊人久久大香线蕉| 久久性视频一级片| 在线观看免费视频网站a站| 咕卡用的链子| 欧美日韩一级在线毛片| a级片在线免费高清观看视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你|