2型糖尿病并發(fā)癥預(yù)測模型研究進展

馬浩鳴，周佩如

1.暨南大學(xué)護理學(xué)院，廣東510632；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院

糖尿病(diabetes mellitus,DM)作為困擾全人類的一種非傳染性慢性疾病，是遺傳和環(huán)境相互作用引起的一組以血糖升高為主要特征的臨床綜合征[1]。目前，全球每11位成年人中就有1位患有糖尿病，其中約90%的病人屬于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)[2]。2型糖尿病又被稱為非胰島素依賴型糖尿病，其患病率高，發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，導(dǎo)致未確診的糖尿病病例大量增加，加上2型糖尿病治療技術(shù)的進步，意味著病人普遍老齡化，導(dǎo)致2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率大幅上升，代價高昂[3]。據(jù)國際糖尿病組織的數(shù)據(jù)估計，2017年全球約有4.51億例糖尿病病人，預(yù)計在2045年將增加到6.93億例；2017年全球糖尿病病人醫(yī)療保健支出約為8 500億美元[4]。根據(jù)國內(nèi)糖尿病流調(diào)數(shù)據(jù)顯示，我國成年人的糖尿病患病率已高達11.6%，約1.14億例[5]，位居糖尿病第一大國。

2型糖尿病最主要的危害在于其伴隨而來的急性、慢性并發(fā)癥，是導(dǎo)致病人死亡以及醫(yī)療成本加重的最主要原因[6]。2型糖尿病并發(fā)癥患病率非常高，在一項亞洲、非洲、南美和歐洲28個國家的觀察研究中，2型糖尿病病人中有一半的病人患有微血管并發(fā)癥，有27%的病人患有大血管并發(fā)癥[7]。一項納入多國數(shù)據(jù)的研究表明，沒有并發(fā)癥的糖尿病住院病人的費用占人均收入的11%～75%，其中有并發(fā)癥的病人住院費用是沒有并發(fā)癥的住院病人的3倍[8]。

隨著社會對衛(wèi)生保健服務(wù)需求的日益增加，且基于對成本效益的考量，各國都相繼在2型糖尿病的管理指南中強調(diào)了對并發(fā)癥風(fēng)險評估及早期預(yù)防的重要性，美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association，ADA)[9]、英國國家衛(wèi)生和臨床技術(shù)優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)[10]都在2型糖尿病指南中建議定期進行糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險評估和多學(xué)科管理。Wan等[11]在我國香港2018年的一項大型基于真實世界的前瞻性研究表明，通過糖尿病5年并發(fā)癥預(yù)測模型的篩選，將糖尿病并發(fā)癥高危病人進行多學(xué)科分層干預(yù)管理，與對照組相比，試驗組患心血管風(fēng)險降低了56.6%，死亡率降低了66.1%，顯示通過糖尿病并發(fā)癥預(yù)測模型進行風(fēng)險分層和早期多學(xué)科糖尿病控制和危險因素管理對延緩疾病進展和預(yù)防并發(fā)癥的重要性。因此，積極開發(fā)面向病人、醫(yī)護人員以及衛(wèi)生政策系統(tǒng)的2型糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險預(yù)測模型并構(gòu)建實用性評估工具，對2型糖尿病管理具有重大意義?，F(xiàn)將2型糖尿病并發(fā)癥預(yù)測模型的發(fā)展和應(yīng)用進展綜述如下。

1 疾病預(yù)測模型概述

疾病預(yù)測模型在疾病診斷及管理領(lǐng)域扮演著越來越重要的角色，對于一些發(fā)病隱匿、進展緩慢的疾病來說，預(yù)測模型可以很好地協(xié)助臨床進行診斷和管理[12]。預(yù)測模型通常按方法學(xué)分為2種，第一種是最為經(jīng)典的，即建立在大量的病人數(shù)據(jù)上，經(jīng)過數(shù)學(xué)模型的擬合回歸，如Cox回歸模型和Weibull回歸模型等可以篩選出健康相關(guān)的危險因素，預(yù)測個體未來某一特定時間內(nèi)的發(fā)病概率，并進行相關(guān)風(fēng)險的評分。模型可以進一步以概率切點來進行危險分層，可以提高臨床的實用性，如心血管領(lǐng)域中最著名的弗明翰心臟研究(Framingham heart study)，此模型將人群按并發(fā)心血管事件的概率分為最低危風(fēng)險、低風(fēng)險、中度風(fēng)險、高度風(fēng)險和最高危風(fēng)險，是最早的，也是運用最廣的預(yù)測模型[13]。另一種是通過對現(xiàn)有的、散在的研究進行二次研究合成，如Meta分析、合成分析(synthesis analysis)等，通過對現(xiàn)有研究的嚴格評價和納入，在無法進行嚴格大規(guī)模的隊列研究的前提下，也是一種建立預(yù)測模型的可靠方式，基于循證的原理獲得綜合性的模型，從而更好地為醫(yī)療資源的合理配置、衛(wèi)生服務(wù)的合理開展以及衛(wèi)生政策的合理制定等提供依據(jù)?，F(xiàn)有糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險預(yù)測模型通常指上文提及的第一種，其科學(xué)性較大依賴于研究的設(shè)計是否嚴謹，大多建立在前瞻性或回顧性隊列研究中，前者指在糖尿病并發(fā)癥發(fā)生之前，獲取并發(fā)癥相關(guān)危險因素的信息，通過隨訪獲得發(fā)病信息；后者指通過病歷回顧，尋找對照組和試驗組的危險因素與是否發(fā)生并發(fā)癥之間的關(guān)系，根據(jù)臨床數(shù)據(jù)建立相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險預(yù)測模型。以此為基礎(chǔ)，也可以開發(fā)出相關(guān)的風(fēng)險評估工具，如列線圖和計算軟件等[14]。

2 國外糖尿病并發(fā)癥預(yù)測模型起源及研究現(xiàn)狀

2型糖尿病并發(fā)癥模型最早起源于英國著名的糖尿病前瞻性隊列研究(UKPDS)，是糖尿病研究領(lǐng)域內(nèi)一項具有里程碑意義的隨機對照試驗[15]。該研究歷時14年(1977年—1991年)，共納入5 102例糖尿病病人，平均隨訪時間為10.7年。此研究表明，嚴格的血糖控制和血壓管理可以大幅降低新診斷2型糖尿病病人未來發(fā)生糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險。而基于此研究所得的數(shù)據(jù)，從2001年起，學(xué)者們逐步開啟了對2型糖尿病相關(guān)并發(fā)癥預(yù)測模型的探索。首個糖尿病并發(fā)癥預(yù)測模型由Stevens等[16]率先開發(fā)，模型納入了年齡、性別、種族、吸煙史、糖化血紅蛋白、收縮期血液壓力和總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比率作為預(yù)測因子，并著重預(yù)測2型糖尿病病人心血管并發(fā)癥的風(fēng)險。第2個基于UKPDS數(shù)據(jù)的模型在2004年由Clarke[17]等開發(fā)并驗證，該模型運用Weibull回歸發(fā)展了7個數(shù)學(xué)方程來預(yù)測與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥風(fēng)險，包括腦卒中、心力衰竭、致命或非致命心肌梗死、糖尿病腎臟病、截肢以及失明。第2個模型除納入第1個模型所使用的預(yù)測因子之外，也納入了病人的既往史，如既往糖尿病相關(guān)不良事件的發(fā)生和體質(zhì)指數(shù)(BMI)。最新一版UKPDS模型由Hayes等[18]在2013年發(fā)表并對之前的版本進行了修改，加入了關(guān)于微量或大量蛋白尿、腎小球濾過濾、心率、白細胞計數(shù)和血紅蛋白等詳細的生化指標(biāo)信息，使模型更敏感，具有更高預(yù)測效應(yīng)。隨著越來越多糖尿病并發(fā)癥模型的開發(fā)，一些基于模型的評估軟件也逐漸形成，但其推廣性有待進一步提高。其中較為著名的是Hippisley-Cox等[19]在1998年—2014年開展的一項前瞻性隊列研究，研究通過英國Qresearch數(shù)據(jù)庫收集納入了454 575例糖尿病病人的病例信息，構(gòu)建并驗證了糖尿病病人10年內(nèi)失明和截肢風(fēng)險的模型，并以此模型開發(fā)了Qdiabetes網(wǎng)頁。糖尿病病人通過在該網(wǎng)頁輸入各項數(shù)據(jù)指標(biāo)即可得出未來10年內(nèi)失明和截肢的絕對風(fēng)險值。但該模型僅給出了罹患并發(fā)癥的絕對值而并沒有劃分出高危人群和低危人群的界限，不利于臨床的使用推廣。Eddy等[20]開發(fā)了Archimedes大型糖尿病模型，該模型較為復(fù)雜，可以理解為一項由計算機模擬測試人體自然生理學(xué)、疾病干預(yù)和衛(wèi)生保健的多個過程，現(xiàn)多用于臨床研究與衛(wèi)生系統(tǒng)決策，臨床推廣有限。

3 適用于我國糖尿病并發(fā)癥模型的探索

由于種族、社會及文化環(huán)境的差異，越來越多的證據(jù)表明，不同國家、地區(qū)和種族糖尿病病人并發(fā)癥風(fēng)險不盡相同，如與發(fā)達國家相比，發(fā)展中國家糖尿病病人發(fā)生腎臟并發(fā)癥和腦卒中的風(fēng)險更高，但是發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險較低，照搬其他國家及地區(qū)的2型糖尿病并發(fā)癥預(yù)測模型顯然會存在較大偏移[21]。在這種背景下，我國學(xué)者們逐步開始探究適合我國病人的糖尿病并發(fā)癥預(yù)測模型，并取得一定進展。2006年，李戈等[22]運用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法，對現(xiàn)有病例進行數(shù)據(jù)挖掘，構(gòu)建了5種糖尿病并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險預(yù)測模型，可以分別對糖尿病病人的心血管病變、下肢動脈病變、腎臟病變、神經(jīng)病變以及視網(wǎng)膜病變進行風(fēng)險預(yù)測，預(yù)測準確率為64.71%～82.35%，其中除糖尿病神經(jīng)病變的預(yù)測靈敏度和特異度欠佳，其余并發(fā)癥的風(fēng)險預(yù)測效果良好。這項研究模型具有對數(shù)據(jù)容錯率高、便于操作等優(yōu)點，但研究數(shù)據(jù)體量較小，且僅做了病例資料回顧研究。因此，有可能一定程度上造成預(yù)測結(jié)果的偏倚。利用大型臨床數(shù)據(jù)進行隨訪追蹤可以得到偏倚較小的模型。香港大學(xué)學(xué)者Wan等[23]回顧了香港醫(yī)管局2010年137 935例糖尿病病人的病歷資料，通過5年的隨訪，構(gòu)建了我國2型糖尿病病人心血管疾病的風(fēng)險預(yù)測模型，并顯示出較好的準確度(一致性指數(shù)為0.705)。Miao等[24]使用2013年江蘇省疾病預(yù)防控制中心在社區(qū)開展的“糖尿病預(yù)防控制綜合研究”項目的數(shù)據(jù)，納入了11 771例符合條件的糖尿病病人，通過4年隨訪，使用Cox回歸模型建立了我國糖尿病病人腎病預(yù)測模型，經(jīng)檢驗準確度較好。

基于近年來國內(nèi)外對于2型糖尿病并發(fā)癥相關(guān)危險因素已有較多的數(shù)據(jù)積累，許多學(xué)者嘗試通過二次研究進行模型構(gòu)建。劉小鈺[25]通過文獻評價搜集截止2016年有關(guān)糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)文獻，對符合條件的文獻進行二次分析，提取2次數(shù)據(jù)并進行危險因素比值比(OR值)的合并，運用Logistic回歸模型建立了糖尿病3種并發(fā)癥的預(yù)測模型，并進行了低、中、高風(fēng)險層次的分級，臨床使用價值較好。但文獻中納入的高質(zhì)量文獻較少，且文獻二次歸納分析中容易造成信息丟失，最終形成模型的可靠性也有待進一步檢驗。隨著大數(shù)據(jù)(big data)時代的來臨以及人工智能(AI)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，基于人工智能的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)逐漸被運用于糖尿病并發(fā)癥的管理中。我國學(xué)者王潔等[26]通過對國家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享服務(wù)平臺上糖尿病病人的較大真實數(shù)據(jù)集進行基于機器學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)挖掘，使用Logistic回歸和多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型,對2型糖尿病并發(fā)癥進行預(yù)測分析。模型采用Python語言編寫,經(jīng)過多次修改訓(xùn)練參數(shù)及調(diào)整試驗數(shù)據(jù),最終得出訓(xùn)練模型的最優(yōu)結(jié)果，并顯示出較高的準確率。但該研究由于缺乏醫(yī)療團隊的加入，在并發(fā)癥納入的定義上以及納入數(shù)據(jù)的代表性上有所不足，最終導(dǎo)致模型的實用性較低，沒有被臨床投入使用。為了更好地利用大數(shù)據(jù)輔助臨床對糖尿病并發(fā)癥的診斷，崔純純[27]利用機器學(xué)習(xí)方法，對北京市某醫(yī)院的信息系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)處理和挖掘，構(gòu)建了基于BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的糖尿病并發(fā)癥預(yù)測模型，并將其運用于北京市某醫(yī)院信息管理系統(tǒng)中，完成了對系統(tǒng)的測試，真正實現(xiàn)了運用預(yù)測模型在臨床決策中輔助醫(yī)生進行糖尿病并發(fā)癥的診斷和管理。由此可見，通過醫(yī)療、人工智能與大數(shù)據(jù)領(lǐng)域的結(jié)合實現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥預(yù)測是未來發(fā)展的重要趨勢。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，目前2型糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險評估模型一般通過前瞻性隊列研究設(shè)計或大型臨床數(shù)據(jù)集，隨訪收集臨床數(shù)據(jù)，選取合適的數(shù)學(xué)統(tǒng)計模型，構(gòu)建不同并發(fā)癥的預(yù)測模型，以此評定2型糖尿病病人各種潛在的并發(fā)癥風(fēng)險，不僅為病人和家屬提供了客觀的數(shù)據(jù)指標(biāo)，提升其自我管理的內(nèi)在動力，也為醫(yī)護人員在2型糖尿病病人中發(fā)現(xiàn)高危人群，并開展有針對性的干預(yù)提供了依據(jù)。隨著越來越多的研究發(fā)表，基于循證和研究合成的預(yù)測模型也開始出現(xiàn)，為開發(fā)更具綜合性以及實用性的模型提供了思路。而與大數(shù)據(jù)和人工智能領(lǐng)域的結(jié)合無疑是未來糖尿病并發(fā)癥預(yù)測模型發(fā)展的熱門方向之一，如何利用大數(shù)據(jù)和人工智能在海量的醫(yī)療數(shù)據(jù)中找到最有診斷價值的信息以及如何在預(yù)測模型的實用性與精確度尋求平衡，是亟待學(xué)者們解決的問題。

由于各國、各民族文化、習(xí)慣和社會環(huán)境等差異的存在，不同國家或地區(qū)在引進或者發(fā)展2型糖尿病預(yù)測模型時，首先都應(yīng)該對其適用性進行驗證，或根據(jù)本地區(qū)人群的特點進行調(diào)整，以建立本土化的2型糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險預(yù)測模型。我國糖尿病并發(fā)癥預(yù)測模型雖然已有大樣本的回顧分析，但大樣本的前瞻性隊列研究仍然缺乏，涉及2型糖尿病預(yù)測模型在臨床的應(yīng)用較少，且主要集中于臨床的輔助診斷，鮮少用于疾病的早期管理和預(yù)警。此外，現(xiàn)有的2型糖尿病并發(fā)癥模型納入的危險和保護因子仍不夠全面，模型的預(yù)測準確度和臨床實用性有待進一步發(fā)展。綜上所述，目前我國仍未建立起涵蓋全面、預(yù)測效應(yīng)良好且實用性強的2型糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險預(yù)測模型，且模型的應(yīng)用與推廣較為缺乏，2型糖尿病并發(fā)癥預(yù)測模型應(yīng)加強在疾病早期階段的應(yīng)用。未來仍需在模型的發(fā)展與應(yīng)用領(lǐng)域做進一步的研究。