青霉素的藥理作用及臨床合理用藥

陳章敏

(石門縣人民醫(yī)院，湖南 常德 415300)

青霉素即B-內(nèi)酰胺抗生素，在臨床上是一種應(yīng)用范圍廣泛、毒性低以及高效率的抗生素，在其鈉鹽形式或者鉀鹽形式在物理性狀上均表現(xiàn)為白色結(jié)晶性粉末，無特性臭味，具有吸收水分的特性，易與水相溶。同時(shí)其PH值為中性，因此在中性溶液中具有較好的共存效果，但遇堿類、氧化劑或者重金屬類，易發(fā)生藥物效果降低。

1 青霉素的發(fā)現(xiàn)史

青霉素的第一位發(fā)現(xiàn)者是英國(guó)著名細(xì)菌學(xué)者弗萊明，于1922年，弗萊明發(fā)現(xiàn)人的分泌物中存在一種可將細(xì)菌溶解的物質(zhì)，他將這種發(fā)現(xiàn)命名為溶酶菌。而在次年夏日，弗萊明發(fā)現(xiàn)菌群培養(yǎng)基中存在一種特別的培養(yǎng)基，在此培養(yǎng)基中，霉菌周圍并沒有其他細(xì)菌繁殖，但稍遠(yuǎn)的細(xì)菌卻存在細(xì)菌生長(zhǎng)。經(jīng)過綜合數(shù)據(jù)分析和菌群實(shí)驗(yàn)后，弗萊明發(fā)現(xiàn)此類藥物對(duì)于兇猛的革蘭氏陽性菌具有極大的殺滅作用，但對(duì)于革蘭陰性菌的作用微乎其微。在長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)觀察下，弗萊明對(duì)此類霉菌進(jìn)行了推斷，即此霉菌分泌了一種可殺滅其他細(xì)菌的藥物，1929年6月此類藥物被命名為青霉素[1]。

2 青霉素的藥理作用

2.1 過敏性休克

休克是由于遭遇不同環(huán)境因素或者自身病理作用影響致使機(jī)體微循環(huán)出現(xiàn)功能障礙，導(dǎo)致全身重要器官或者全身組織血氧供應(yīng)不足的一系列病癥表現(xiàn)。過敏反應(yīng)是一種免疫缺陷或者功能不全、過激致使的一種不良反應(yīng)，區(qū)別于過敏反應(yīng)，不良反應(yīng)隨著用藥劑量的不同發(fā)病程度有所惡化；過敏反應(yīng)與用藥劑量無相關(guān)性，極小劑量的不良藥物即可誘發(fā)過敏反應(yīng)，而過敏反應(yīng)造成的休克是過敏性休克。過敏反應(yīng)發(fā)病危及，若不及時(shí)處理，極易造成患者巨大傷亡。青霉素藥物的應(yīng)用在過敏性反應(yīng)發(fā)生中具有極大的發(fā)作率。因此，注射青霉素前需對(duì)患者進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，試劑以青梅素G進(jìn)行配制。

2.2 藥熱

區(qū)別過敏性休克，藥熱同為全身性過敏反應(yīng)的一種，發(fā)作率約為3%到5%。易誘發(fā)藥熱發(fā)生的原因，多為注射青霉素、甲基多巴或者阿司匹林等藥劑[2]。

2.3 皮膚反應(yīng)

除以上全身性過敏反應(yīng)，其余皮膚反應(yīng)同為全身過敏反應(yīng)，雖然皮疹、蕁麻疹等常出現(xiàn)在局部，但伴隨全身性癥狀，而常表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞增多、蛋白尿等因素。

2.4 赫氏反應(yīng)與治療矛盾

青霉素在治療梅毒、鉤端螺旋體等疾病時(shí)，可能存在病原體死亡過量積攢毒性過多，機(jī)體代謝不出毒性物質(zhì)導(dǎo)致病情惡化，此類病情加劇的現(xiàn)象稱為赫氏反應(yīng)；治療矛盾多發(fā)于梅毒治療中，在系統(tǒng)性的治療后梅毒病灶消失，但是在病灶消失后，組織恢復(fù)和病灶纖維發(fā)生收縮反應(yīng)，致使機(jī)體發(fā)生異常反應(yīng)，對(duì)機(jī)體器官功能造成損傷。

2.5 交叉感染

青霉素在應(yīng)用過程中可出現(xiàn)青霉素金葡萄菌、革蘭陰性桿菌或者念珠菌等二次感染，此類細(xì)菌可存留在物體或空氣中，若正常人接觸病原體，則造成交叉感染[3]。

2.6 過量反應(yīng)

青霉素的臨床應(yīng)用殺菌效果顯著，但過量后易導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。若用藥過程中對(duì)患者應(yīng)用大劑量的青霉素鈉則可導(dǎo)致機(jī)體攝入大劑量的鈉鹽誘發(fā)患者出現(xiàn)心力衰竭的發(fā)生。

3 青霉素的臨床用藥

3.1 氨芐青霉素

3.1.1藥物應(yīng)用

氨芐青霉素是一種光譜合成青霉素，對(duì)機(jī)體的毒性作用極低。其抗菌譜效應(yīng)與青霉素極度類似，而對(duì)青霉素具有敏感性的細(xì)菌具有較低的效力，在草綠色鏈球菌的抗菌應(yīng)用中與青霉素的作用效果相仿；而對(duì)于白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等桿菌類具有與青霉素相仿的應(yīng)用效果；而對(duì)腸球菌或者李司忒菌的藥用價(jià)值高于芐青霉素。而耐藥葡萄球菌和青霉素酶等菌群并無明顯的抗菌作用。此類藥物應(yīng)用對(duì)革蘭陰性菌有效，但極易出現(xiàn)耐藥反應(yīng)，臨床上主要將其應(yīng)用于傷寒或者副傷寒的救治中，也可應(yīng)用于消化道或者泌尿道的感染創(chuàng)傷。

3.1.2用藥劑量

成人日用劑量約為2到4g，以4次肌肉注射；靜脈給藥日劑量約為4到12g，以2到4次進(jìn)行肌肉注射，日劑量最大不得超過16g。小兒日用劑量以體重進(jìn)行衡量約為50到100mg/kg，以4次進(jìn)行肌肉注射；靜脈給藥日劑量約為100到200mg/kg，以2到4次為宜。對(duì)于滿月的嬰兒則可參考體重以12.5到50mg/kg，予以靜脈緩注或者肌肉注射。而新生兒(出生不足2d)可以12h為一周其進(jìn)行給藥。處于3d到2周的新生兒可予以8h為1周期，定期給藥，2周后的新生兒則可6h定期給藥[4]。

3.1.3藥效學(xué)機(jī)理

氨芐青霉素與革蘭陽式球菌和桿菌的殺滅作用與青霉素的殺滅作用基本相若，但對(duì)于糞球菌的殺滅作用則與之相比較弱。革蘭陰性細(xì)菌包括腦膜炎球菌、流感桿菌以及沙門菌等對(duì)氨卡青霉素具有較高的敏感性。絕大部分的大腸桿菌與志賀菌與此藥同具有敏感性，但后者易出現(xiàn)較大的耐藥性。氨芐青霉素對(duì)于軍團(tuán)菌或者胎兒彎曲桿菌具有較強(qiáng)的殺滅作用。去除脆弱性狀的桿菌，厭氧革蘭桿菌多對(duì)本藥的敏感性較低。

3.1.4藥動(dòng)學(xué)效果

肌肉首次給藥氨芐青霉素后，血液中的血藥濃度可在0.5到1h內(nèi)迅速達(dá)到閾值，血藥濃度峰值約12μg/ml；6h給藥后血藥濃度約為0.5μg/ml。靜脈給藥0.5g后于15min和4h時(shí)患者的血藥濃度達(dá)到1.1μg/ml。而T1/2時(shí)間約為1.5h。新生兒與早產(chǎn)兒多參考體重進(jìn)行肌內(nèi)注射10mg/kg或者25mg/kg，給藥1h后，藥物濃度達(dá)到最大值，濃度值為20與60μg/ml，T1/2時(shí)間約為1.7到4h。本藥物的分布容積約為0.28L/kg，蛋白有效結(jié)合率為20到25%。其中12%到50%的本品多經(jīng)由肝臟代謝。而氨芐西林的腎清除率對(duì)比青霉素而言較為緩慢，其中小部分經(jīng)由腎小球?yàn)V出，而少部分有腎小管進(jìn)行分泌作用。

3.1.5不良癥狀

本藥類屬于過敏性休克反應(yīng)，因此皮膚反應(yīng)的發(fā)作率高于青霉素，偶然出現(xiàn)藥熱反應(yīng)，因此在注射前需進(jìn)行皮膚試敏。

3.2 羧芐青霉素

3.2.1藥物作用

此類藥物常應(yīng)用于綠膿桿菌感染的發(fā)生中，如綠膿桿菌敗血癥、泌尿道感染等癥狀。同時(shí)可應(yīng)用與兒童綠膿性桿菌腦拮炎癥或者女性生殖道感染等癥狀。

3.2.2用藥劑量

對(duì)于患者出現(xiàn)的尿路感染癥狀，多以每日4到8次g用法劑量，分為3到4次予以靜脈注射或者肌肉注射。對(duì)于系統(tǒng)感染或者嚴(yán)重的尿路感染癥狀，日劑量多為200mg/kg，按照靜脈滴注的方式進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。綠膿桿菌的系統(tǒng)性感染癥狀：日劑量多為400到500mg/kg，以靜脈滴注或者連續(xù)滴注的藥物應(yīng)用途徑為主要措施。若為兒童尿路感染則可予以日劑量50到200mg/kg；而系統(tǒng)感染的日劑量多為300到500mg/kg，同肌肉注射或者靜脈注射。本藥品可與胸腔或者關(guān)節(jié)腔進(jìn)行注射，若病情惡化可按照實(shí)際應(yīng)用效果進(jìn)行劑量調(diào)整。

3.2.3藥效學(xué)機(jī)理

此藥物對(duì)于革蘭陽性菌的殺滅作用較氨芐西林的作用效果小，而腸球菌對(duì)于本藥品的敏感性較低。其中產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌的作用效果低下。而羧芐青霉素對(duì)革蘭陰性菌的抗菌譜范圍相對(duì)于氨芐青霉素范圍更大，同時(shí)涵蓋綠膿桿菌、吲哚陽性變形桿菌。大部分的綠膿桿菌對(duì)于本藥品的敏感性較低，因此僅在藥物耐藥性的選擇上和菌群濃度較高時(shí)方可采取本品進(jìn)行菌群殺滅，同時(shí)隊(duì)厭氧菌具有兼具一定的作用[5]。

3.2.4藥動(dòng)學(xué)效果

靜脈滴注5g后，血清中的藥物濃度大于300μg/ml，出現(xiàn)藥物濃度降低的現(xiàn)象，半衰期為1h左右，體內(nèi)血清蛋白的有效結(jié)合率約50%，而吸收入體的藥物濃度大部分均經(jīng)尿液進(jìn)行排出；經(jīng)肌肉注射1g后，尿液中藥劑濃度在2h內(nèi)達(dá)到最大值，此項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)效果對(duì)于尿路感染具有十分重要的治療效果。本藥可通過血腦屏障，而在膽汁中的血藥濃度與機(jī)體的血清濃度一致。

3.2.5不良反應(yīng)

多發(fā)于過敏反應(yīng)，可與其他青霉素藥物發(fā)生交叉過敏反應(yīng)，藥物應(yīng)用前可將本品與青霉素進(jìn)行試敏，用藥方式與青霉素相關(guān)，過敏體質(zhì)者慎用，應(yīng)用過量的羧芐青霉素后會(huì)致使機(jī)體出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，血藥濃度發(fā)生改變致使急性酸中毒或者電解質(zhì)平衡出現(xiàn)紊亂，若出現(xiàn)惡心、嘔吐等輕型黃疸類肝炎癥狀則可能為血清轉(zhuǎn)氨酶增高，在活檢中顯示為點(diǎn)狀肝細(xì)胞發(fā)生壞死；若不慎對(duì)腎功能不全患者應(yīng)用此藥，則可導(dǎo)致血小板功能異常或者凝血功能障礙誘發(fā)紫癜。

4 小結(jié)

青霉素作為一種抗菌譜廣、毒性作用低的高效殺菌藥物，在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用中做出了突出貢獻(xiàn)，但隨著應(yīng)用范圍的逐漸擴(kuò)大，臨床醫(yī)生對(duì)此藥的藥效依賴性增大，造成藥物濫用現(xiàn)象的發(fā)生。過量的藥物會(huì)致使細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性，擴(kuò)大了抗菌廣譜的范圍，同時(shí)為患者帶來不同程度的副作用，如二次感染、過敏反應(yīng)、赫氏反應(yīng)以及藥熱等現(xiàn)象。因此對(duì)于青霉素藥物的研發(fā)過程中，對(duì)于新劑型的選擇尤為重要，而對(duì)青霉素的臨床合理應(yīng)用同樣十分必要。