瑞替普酶在急性缺血性腦卒中治療的研究進(jìn)展

莫海玲,羅 秀,蔣璐慧

(廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院/廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院,廣西 南寧 530001)

急性缺血性腦卒中屬于常見(jiàn)疾病，且具有高致殘率和高病死率的特點(diǎn)[1]。伴隨我國(guó)老齡化人口的逐漸攀升的趨勢(shì)，腦卒中患病率同比增長(zhǎng)，但近幾年經(jīng)過(guò)有效數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，腦卒中的發(fā)病群體逐漸偏向于年輕化，不僅對(duì)老年群體的晚年生活造成不良影響，同時(shí)年輕患病群體的工作模式和生活水水平都造成了極具危害性的影響，且嚴(yán)重影響腦卒中患病群體的生活質(zhì)量和身心健康。加之，腦卒中的后續(xù)治療也讓患者有很大的經(jīng)濟(jì)壓力，而且也對(duì)社會(huì)造成了隱匿性的威脅。目前，經(jīng)有效研究資料得知，急性缺血性腦卒中患者可在有效診斷后選擇具有針對(duì)性的重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)溶栓治療方式，同時(shí)這也是改善AIS臨床結(jié)局最有效的藥物治療手段[2]。瑞替普酶(r-PA)是一種重組的具有纖維蛋白特異性的纖溶酶原激活物，且作為第三代溶栓藥物予以使用，同時(shí)兼具很強(qiáng)的纖維蛋白選擇性，提高了溶栓速度和效果，跟第二代溶栓藥物比較，具有半衰期更長(zhǎng)、溶栓作用強(qiáng)、應(yīng)用方便、副作用小等特點(diǎn)，目前對(duì)于急性心肌梗死(AMI)的溶栓治療有較好的臨床療效。國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者對(duì)瑞替普酶在急性腦卒中的臨床溶栓治療做了諸多研究，本文結(jié)合相關(guān)研究進(jìn)展作以下綜述。

1 瑞替普酶的結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)

r-PA是第三代溶血栓藥物，是非糖基化組織型纖溶酶原激活物的變異體，也是rt-PA的一個(gè)衍生物，且進(jìn)行了細(xì)微的功能域刪除，不過(guò)僅僅限于原分子結(jié)構(gòu)，而不涉及到其他結(jié)構(gòu)，并且在此基礎(chǔ)上也保留了kringle Ⅱ，蛋白酶2個(gè)功能域及N端的3個(gè)氨基酸，加之，r-PA也屬于單鏈非糖基化蛋白，含有355個(gè)氨基酸，其分子量為39kDa[3]。由于的結(jié)構(gòu)改變，r-PA被迫降低了與血漿纖維蛋白的親和力，從另一個(gè)角度看，r-PA與血凝塊表面的結(jié)合也兼具可逆性，可以更自由地通過(guò)血塊擴(kuò)散，進(jìn)一步提高了r-PA在血凝塊中的穿透力，同時(shí)也借助與血凝塊的可逆性增強(qiáng)了溶栓能力，以發(fā)揮更好的溶栓效果。但r-PA不可快速穿透且不易快速溶解陳舊性血塊，而這也是出血并發(fā)癥發(fā)生率不高的原因。[4]。r-PA與肝臟的清除受體結(jié)合力降低，血漿半衰期顯著延長(zhǎng)，由原來(lái)的4～6s延長(zhǎng)至18min，即相對(duì)減少了維持正常臨床療效的劑量。r-PA可采取直接給藥的方式，一般可選的是靜脈推注的方式，其更具有操作簡(jiǎn)便性，且不需要再借助體重增高或減輕重新進(jìn)行用藥劑量的調(diào)節(jié)。高峰等[5]人經(jīng)有效研究顯示，積極參與到r-PA溶栓治療研究的患者在治療期間總體有10.77%的出血并發(fā)癥發(fā)生率，其中7.04%的出血并發(fā)癥發(fā)生率歸于對(duì)照組，兩組兼具差異性，P<0.05，而這也進(jìn)一步說(shuō)明了接受r-PA靜脈溶栓治療與未接受溶栓治療患者的出血風(fēng)險(xiǎn)值大致是相同的，間接證明了r-PA靜脈溶栓治療的安全性。

2 瑞替普酶在急性缺血性腦卒中治療的臨床研究

2.1 臨床應(yīng)用研究

2.1.1國(guó)外臨床研究

Zlüer等[6]對(duì)44歲的中年女性實(shí)行r-PA靜脈溶栓治療，NIHSS評(píng)分為4分的突發(fā)卒中2.5h，中年患者在實(shí)行靜脈推注瑞替普酶溶栓治療后便會(huì)NIHSS評(píng)分進(jìn)行細(xì)致化評(píng)估，發(fā)現(xiàn)中年患者的分值趨于零分，且在次日通過(guò)改良版的Rankin量表繼續(xù)進(jìn)行評(píng)估，分值依然為零分，CT未見(jiàn)出血。經(jīng)ROSIE研究顯示，聯(lián)合瑞替普酶+阿昔單抗對(duì)急性腦卒中患者實(shí)行治療后，當(dāng)IHSS評(píng)分≤16時(shí)，確定此治療方式是具有有效性和安全性的。Qureshi等[7]研究腦梗死發(fā)病3小時(shí)內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)r-PA溶栓的小樣本臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明閉塞血管部分或完全再通率為88%。

2.1.2國(guó)內(nèi)臨床研究

周翠蘭等[8]人決定對(duì)收治的超早期腦梗死患者實(shí)行r-PA靜脈溶栓治療，并抽取其中的101例按照數(shù)字列表法隨機(jī)分為兩組開(kāi)展研究調(diào)查，經(jīng)有效治療后發(fā)現(xiàn)，r-PA靜脈溶栓治療的效果相較于尿激酶的效果更佳，更具有效性和安全性，且更能加快患者的恢復(fù)效率，并且降低療后發(fā)生出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，積極改善預(yù)后。Shen等[9]人選擇收治的急性腦梗死患者參與研究調(diào)查，并抽取其中的164例實(shí)行r-PA動(dòng)脈溶栓治療，經(jīng)有效治療后發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者中的頸內(nèi)和椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)再通率分別為為76%和61%。經(jīng)細(xì)致化統(tǒng)計(jì)，存有腦出血和牙齦-尿道-口腔黏膜出血的分別有1例和14例。研究結(jié)果表明r-PA與rt-PA動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療的相關(guān)值均不具有差異行，P>0.05。鄧可等[10]對(duì)不同劑量r-PA治療急性腦梗進(jìn)行分析研究，發(fā)現(xiàn)r-PA與rt-PA在癥狀性顱內(nèi)出血(sIcH)和神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)的改善上不具差異性，P>0.05。高峰等[5]對(duì)130例急性腦梗死患者使用r-PA靜脈溶栓治療療效觀察結(jié)果顯示溶栓組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，P<0.05，兩組相關(guān)指標(biāo)具有差異性。該研究進(jìn)一步證明應(yīng)用r-PA靜脈溶栓治療可以改善腦梗患者的臨床癥狀，可以有效治療急性腦梗死。李義亭等[11]通過(guò)觀察分析r-PA和阿替普酶治療超早期腦梗死的療效和安全性，結(jié)果顯示r-PA組總有效率為72.7%，阿替普酶組總有效率為73.3%，兩種藥物在治療急性腦梗死上效果相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因此得出結(jié)論：應(yīng)用r-PA溶栓治療急性腦梗死可顯著減少梗死面積，改善神經(jīng)功能缺失癥狀。

2.2 臨床應(yīng)用劑量研究

r-PA是臨床上常用溶栓藥物，以出血癥狀為主要不良反應(yīng)。英國(guó)有一項(xiàng)[12]對(duì)收治的腦梗死患者進(jìn)行研究分析，研究調(diào)查抽取的例數(shù)為125例，且所有腦梗死患者均實(shí)行r-PA靜脈溶栓治療，經(jīng)有效治療后發(fā)現(xiàn)，存有8%的癥狀性腦出血。臨床上為減少療后出血的風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)過(guò)了多年研究，其中以改變劑量和使用方法為主要措施。

2.2.1常規(guī)劑量

r-PA的常規(guī)劑量既是說(shuō)明書推薦劑量，也是臨床常用劑量，且有大量研究數(shù)據(jù)支持[13]。r-PA最常用的用法用量為：10MU緩慢靜脈注射2～3min以上，間隔30min后可重復(fù)10MU給藥一次。何強(qiáng)[14]應(yīng)用常規(guī)劑量治療急性腦梗死的療效分析結(jié)果顯示，其溶栓有效率達(dá)87.50%。馬悅清采用r-PA常規(guī)劑量+阿昔單抗對(duì)急性缺血性腦卒中患者開(kāi)展治療，結(jié)果顯示單用常規(guī)劑量r-PA與聯(lián)合阿昔單抗顱內(nèi)出血率及3月死亡率比較，安全性不具差異。

2.2.2體重劑量

因r-PA溶栓過(guò)程有出血的風(fēng)險(xiǎn)，日本學(xué)者對(duì)3小時(shí)內(nèi)的急性腦梗死使用低劑量r-PA(0.6mg/kg)進(jìn)行靜脈溶栓治療研究后認(rèn)為：亞洲人相對(duì)于使用0.9mg/kg，0.6mg/kg也能帶來(lái)獲益。Kim等對(duì)4.5小時(shí)內(nèi)的急性腦梗死患者使用低劑量r-PA靜脈溶栓后發(fā)現(xiàn)：3個(gè)月內(nèi)改良Rankin量表評(píng)分、癥狀性出血轉(zhuǎn)化和3個(gè)月內(nèi)病死率與劑量無(wú)關(guān)。另外一項(xiàng)對(duì)3310例患者采用r-PA溶栓多中心大型研究，其中1607例為低劑量組(0.6mg/kg)，1599例為高劑量組(0.9mg/kg)，兩組有效率不具有差異性，并且在sIcH和90天病死率上，存有較低發(fā)生率的是低劑量組。但鄧可等[11]在治療急性腦梗上選擇r-PA0.9mg/kg或0.6mg/kg兩種不同劑量進(jìn)行溶栓治療，結(jié)果顯示，0.9mg/kg和0.6mg/kg都可以明顯改善急性腦?；颊甙Y狀。

2.3 治療時(shí)間窗研究

存在于腦梗死組織周邊的缺血半暗帶是現(xiàn)代治療的基礎(chǔ)，患者在持續(xù)性治療時(shí)需以改善臨床癥狀和組織代謝為先，并及時(shí)恢復(fù)血流，搶救梗死周圍僅有功能改變尚未壞死的半暗帶組織。經(jīng)有效研究得知，溶栓治療在改善預(yù)后的同時(shí)也可能會(huì)引起嚴(yán)重殘疾等并發(fā)癥，需在4.5h時(shí)間窗內(nèi)實(shí)行治療。如何擴(kuò)大r-PA治療時(shí)間窗，使更多患者受益一直是近年來(lái)許多學(xué)者的研究熱點(diǎn)。也有研究表明r-PA治療急性早期腦梗死是有效的，但是有治療時(shí)間的限制，在梗死3h內(nèi)給予治療效果明顯好轉(zhuǎn)，梗死后6h后其治療效果并不是很理想。

2.4 r-PA聯(lián)合其他藥物治療研究

出血是溶栓治療過(guò)程中常見(jiàn)的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，最常用來(lái)減少并發(fā)癥提高療效的手段是聯(lián)合用藥。李明浩采用氯吡格雷聯(lián)合r-PA對(duì)急性腦梗死止凝血功能影響進(jìn)行研究，結(jié)果提示聯(lián)合使用氯吡格雷和r-PA能起到抑制血小板聚集，發(fā)揮良好的溶栓效果，降低不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。李道佩等對(duì)r-PA聯(lián)合低分子肝素鈉治療早期急性腦梗死進(jìn)行研究分析，研究表明r-PA+低分子肝素鈉靜脈溶栓治療早期急性腦梗死相較于單用r-PA更具安全性和有效性，且風(fēng)險(xiǎn)較低。

3 小結(jié)

r-PA為第三代溶栓藥物，具有較長(zhǎng)的半衰期，且有溶解能力強(qiáng)，可靜脈注射，出血風(fēng)險(xiǎn)小等優(yōu)點(diǎn)，被FDA批準(zhǔn)用于急性心肌梗死，現(xiàn)有較多臨床研究表明，r-PA在治療急性缺血性腦卒中也取得較好的療效，只是我們?nèi)孕璐罅颗R床樣本試驗(yàn)來(lái)論證，在劑量、治療時(shí)間窗和聯(lián)合用藥方面也需要更多更科學(xué)的臨床研究。