重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對海洛因成癮者左側(cè)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)影響的fMRI研究

金龍，付艷文，王澍，張微，魏熠鑫，王瑋，袁夢暉，李強，魏龍曉*

作者單位：1.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，西安 710038；2.江蘇省如皋市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，如皋 226511；3.佳能醫(yī)療系統(tǒng)(中國)有限公司MR產(chǎn)品事業(yè)部，西安 710016；4.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射科，西安 710038

海洛因成癮是一種嚴(yán)重的物質(zhì)使用障礙，根據(jù)《2019年中國毒品形勢報告》顯示，截至2019年末中國大陸僅注冊的海洛因吸食人員仍有80.7萬人[1]。盡管成癮的神經(jīng)機制仍不清楚，但研究認(rèn)為以前額葉為主的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive control network，ECN)的損傷是成癮形成的重要原因之一[2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種無創(chuàng)、非侵入的治療方法，其基本原理是通過線圈產(chǎn)生的磁場引起皮層高頻(10 Hz)興奮和低頻(1 Hz)抑制的局部電活動，從而起到治療作用[3]。近年來大量研究顯示針對左側(cè)ECN核心腦區(qū)左側(cè)背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)的rTMS可改善可卡因[4]，冰毒[5]，尼古丁[6]和大麻[7]成癮者的渴求和抑郁等心理癥狀，但rTMS治療海洛因成癮者的研究較少。同時，國內(nèi)有關(guān)rTMS在海洛因成癮治療方面的應(yīng)用報告較少，更缺乏系統(tǒng)的神經(jīng)機制研究。

靜息態(tài)功能磁共振(resting-state fMRI，rs-fMRI)和功能連接是研究腦神經(jīng)科學(xué)常用的技術(shù)手段和分析方法，在物質(zhì)使用障礙的研究中被廣泛采用[8-9]。本研究針對海洛因成癮者，采用rTMS刺激左側(cè)DLPFC的方法，運用rs-fMRI技術(shù)，對比觀察刺激前后海洛因線索誘導(dǎo)渴求及左側(cè)ECN功能連接變化，為rTMS干預(yù)海洛因成癮者的臨床治療提供客觀的神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2020年8月至9月于西安市美沙酮門診治療的海洛因成癮者25例(rTMS組)，同時納入與rTMS治療組的年齡、性別、教育時限、每日吸煙量和吸煙時間相匹配但無毒品吸食史的22名健康人作為健康對照組(healthy control，HC組)參加本研究。rTMS組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)rTMS組被試符合《美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊》第5版診斷標(biāo)準(zhǔn)且毒品吸食時間大于1年以上；(2)rTMS組被試接受美沙酮治療時間為6個月以上；(3)所有被試年齡范圍在25～55歲之間；(4)所有被試均為右利手；(5)所有被試均無MRI檢查禁忌證，且無腦器質(zhì)性或神經(jīng)病變。HC組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有被試年齡范圍在25～55歲之間；(2)所有被試均為右利手；(3)所有被試均無MRI檢查禁忌證，且無腦器質(zhì)性或神經(jīng)病變。所有受試者均自愿參加本研究并簽署知情同意書。本研究為前瞻性研究，且經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(立項編號：202003-120號)，并在ClinicalTrials.gov(NCT04086459)注冊。

1.2 rTMS治療方案

rTMS組被試在美沙酮門診接受每天一次、連續(xù)7 d共7次的刺激。采用帶有8字形刺激線圈的(BY-90A)的M-100 ultimate(深圳英智)rTMS設(shè)備。本試驗將治療靶點定于左側(cè)DLPFC，rTMS刺激頻率為10 Hz，刺激強度為運動閾值的100%，開啟5 s，關(guān)閉10 s，刺激10 min，共2000個脈沖[10]。通過沿大腦矢狀旁線移動rTMS線圈至左側(cè)運動區(qū)前方6 cm來確定左側(cè)DLPFC的大致位置[11]。在大腦左側(cè)運動區(qū)測量靜息運動閾值，被定義為在連續(xù)10次靜息試驗中至少5次出現(xiàn)大于50μV的右手拇短展肌運動誘發(fā)電位所需的最小刺激強度。

1.3 數(shù)據(jù)采集

在治療前后分別收集rTMS組被試的海洛因線索誘導(dǎo)渴求評分和影像學(xué)數(shù)據(jù)，僅采集HC組被試的影像學(xué)數(shù)據(jù)作為基線，以上影像學(xué)數(shù)據(jù)采集均在空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院進行。海洛因線索誘導(dǎo)渴求是指成癮者暴露在與成癮行為相匹配的線索環(huán)境中，誘發(fā)成癮行為的心理依賴，在我們之前的研究中廣泛采用[12]。運用Siemens Biograph系統(tǒng)和16通道標(biāo)準(zhǔn)頭頸線圈進行MRI掃描。為保證掃描質(zhì)量，采用海綿固定頭部。要求被試塞緊降噪耳塞后仰臥于MRI掃描床，并囑咐其在掃描中處于頭腦清醒狀態(tài)。掃描采用平面梯度回波(echo planar imaging，EPI)序列，參數(shù)如下：TR 2000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣64×64，層厚4 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，采集時間點：180個，每個時間點采集的軸面全腦圖像：36幅，掃描時間：368 s。T1結(jié)構(gòu)像由2名放射科主治醫(yī)師共同協(xié)商審閱且一致性較好，存在爭議的由第三名高年資主治醫(yī)師進行最后判定，以排除腦實質(zhì)存在病變的被試。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理

靜息態(tài)影像數(shù)據(jù)的預(yù)處理使用基于Matlab(https://ww2.mathworks.cn/)平臺利用中國科學(xué)院心理研究所的Dpabi 2.3(http://rfmri.org/dpabi)軟件，處理流程如下：去除5個時間點，時間校正、頭動校正、標(biāo)準(zhǔn)化空間、回歸協(xié)變量(24個頭動方向、腦脊液信號、白質(zhì)信號)，高斯平滑(FWHM)=6 mm。排除掃描過程中移動大于3 mm或者轉(zhuǎn)動大于3°的影像數(shù)據(jù)。

1.5 功能連接分析

使用美國藥物依賴研究所的GIFT 4.0(group ICA of fMRI toolbox)(http://mialab.mrn.org/software/gift/)軟件，采用獨立成分分析的方法獲得所有被試左側(cè)ECN的核心腦區(qū)左側(cè)DLPFC和左側(cè)后頂葉(posterior parietal cortex，PPC)，并以此感興趣區(qū)(region of interest，ROI)對全腦功能連接進行相關(guān)分析[9]。提取ROI的平均時間序列后與全腦所有體素進行統(tǒng)計分析，獲得功能連接統(tǒng)計圖，并將相關(guān)系數(shù)進行FisherZ轉(zhuǎn)換，使數(shù)據(jù)符合近似正態(tài)分布(圖1)。

圖1 左側(cè)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的核心腦區(qū)左側(cè)背外側(cè)前額葉和左側(cè)后頂葉圖2 三組被試大腦左側(cè)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)功能連接差異腦區(qū)Fig.1 The left dorsolateral prefrontal cortex and posterior parietal cortex of the core area of the left executive control network.Fig.2 Difference of functional connectivity of left executive control network among three groups.

1.6 統(tǒng)計及相關(guān)分析

被試的人口學(xué)及行為學(xué)資料統(tǒng)計分析應(yīng)用SPSS 19.0軟件，其中年齡、性別、受教育時限及吸煙情況使用兩樣本t檢驗，rTMS治療前后海洛因線索誘導(dǎo)渴求評分使用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Dpabi 2.3軟件對影像學(xué)資料進行統(tǒng)計分析，利用ANOVA的方法，以頭動為協(xié)變量分析三組(對照組，治療前組和治療后組)統(tǒng)計學(xué)差異，單體素檢驗水準(zhǔn)為P＜0.005并滿足GRF校正后P＜0.05。最后計算出三組被試在左側(cè)ECN核心ROI功能連接顯著差異腦區(qū)的功能連接度值，將其與海洛因線索誘導(dǎo)渴求評分進行相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征

rTMS組有1例被試因頭痛退出，5例被試MRI數(shù)據(jù)因平動超過3 mm或轉(zhuǎn)動超過3°被剔除，剩余19例被試完成全部試驗。HC組有22名被試完成MRI掃描及數(shù)據(jù)收集。人口學(xué)結(jié)果：rTMS組和HC組在年齡、性別、受教育時限、吸煙情況上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05；表1)。

表1 HC組和rTMS組被試人口學(xué)資料比較Tab.1 Comparison of demographic statistics between HC group and rTMS group

2.2 線索誘導(dǎo)渴求結(jié)果

rTMS組治療后的線索誘導(dǎo)渴求評分顯著減少，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.69，P＜0.05；表2)。

表2 rTMS組治療前后海洛因線索誘導(dǎo)渴求評分比較(19例，±s)Tab.2 Comparison of heroin cue-induced craving scores before and after treatment in rTMS group(n=19,±s)

表2 rTMS組治療前后海洛因線索誘導(dǎo)渴求評分比較(19例，±s)Tab.2 Comparison of heroin cue-induced craving scores before and after treatment in rTMS group(n=19,±s)

注：rTMS：重復(fù)經(jīng)顱磁刺激。

P值0.015評分線索誘導(dǎo)渴求rTMS治療前1.82±2.91 rTMS治療后1.47±2.61 t值2.69

2.3 影像學(xué)結(jié)果

基于左側(cè)DLPFC為ROI的功能連接值有統(tǒng)計學(xué)意義的差異腦區(qū)為：右側(cè)DLPFC(坐標(biāo)：x=27，y=39，z=51；體素：73；GRF校正，P＜0.05)和右側(cè)枕葉(坐標(biāo)：x=30，y=-78，z=21；體素：302；GRF校正，P＜0.05)，而基于左側(cè)PPC為ROI的功能連接值差異無統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)(GRF校正，P＜0.05)。提取HC組、rTMS治療前和rTMS治療后差異腦區(qū)功能連接值顯示：rTMS治療后左側(cè)DLPFC與右側(cè)DLPFC和右側(cè)枕葉的功能連接值降低且接近健康人水平，但僅左側(cè)DLPFC與右側(cè)DLPFC的功能連接值在治療前后差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(圖2)。

2.4 相關(guān)性分析

相關(guān)性分析運用SPSS 19.0軟件，顯示HC組和rTMS治療前后組大腦左側(cè)ECN功能連接顯著差異腦區(qū)的功能連接強度值與海洛因線索誘導(dǎo)渴求評分無相關(guān)性(P值＞0.05)。

3 討論

據(jù)筆者檢索到的資料而知，這是關(guān)于rTMS治療海洛因成癮的神經(jīng)影像學(xué)研究的初次報道。本研究結(jié)果顯示，針對左側(cè)DLPFC的rTMS可較少海洛因成癮者的毒品線索誘導(dǎo)渴求評分；同時運用rs-fMRI的方法發(fā)現(xiàn)，rTMS可使海洛因成癮者異常增高的左側(cè)DLPFC與右側(cè)DLPFC之間的功能連接降低并接近健康人水平。

近年來，rTMS廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病和物質(zhì)使用障礙領(lǐng)域的研究中，并取得了一系列成果[13]。在一項rTMS治療強戒期間海洛因成癮者的研究發(fā)現(xiàn)，針對左側(cè)DLPFC的刺激可降低其線索誘導(dǎo)渴求[10]。又有研究發(fā)現(xiàn)rTMS刺激右側(cè)DLPFC可改善美沙酮維持治療期間的海洛因成癮者的稽延性戒斷癥狀[14]。本研究發(fā)現(xiàn)rTMS刺激左側(cè)DLPFC可減少美沙酮維持治療期間海洛因成癮者的線索誘導(dǎo)渴求，又進一步表明rTMS可能是一種治療海洛因成癮的潛在治療手段。

研究表明DLPFC是大腦ECN的核心腦區(qū)[9]，在執(zhí)行重要任務(wù)的努力控制時起重要作用[15]。ECN主要在注意力分配，工作記憶，決策能力和執(zhí)行控制功能方面有重要作用[9]。大量研究證實ECN異常以及相關(guān)執(zhí)行控制功能異常是成癮形成的標(biāo)志之一[2,16]。研究表明前額葉在處理毒品線索誘導(dǎo)渴求的任務(wù)中起著重要作用，且海洛因成癮者普遍存在大腦前額葉的功能障礙或減退[17]。本課題組之前研究發(fā)現(xiàn)海洛因成癮者的左側(cè)ECN功能異常，且左側(cè)ECN與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接和海洛因成癮者的復(fù)吸行為相關(guān)[9]。近期，本課題組發(fā)現(xiàn)海洛因成癮者左側(cè)DLPFC與右側(cè)DLPFC功能連接比健康對照組顯著增強[18]，與本次研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示rTMS可降低異常增高的左側(cè)DLPFC與右側(cè)DLPFC功能連接并接近健康人水平。有研究表明針對左側(cè)DLPFC的rTMS會導(dǎo)致遠(yuǎn)端神經(jīng)活動改變，且這些改變依賴于靜息狀態(tài)下大腦網(wǎng)絡(luò)活動的模式[19]。同時，Volkow等[20]研究發(fā)現(xiàn)針對前額葉-紋狀體腦網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)可以減少可卡因成癮者的線索誘導(dǎo)渴求。一項可卡因成癮者的研究顯示針對左側(cè)DLPFC的rTMS可提高右側(cè)殼核和前扣帶回的BOLD信號[21]。Li等[22]發(fā)現(xiàn)rTMS可通過調(diào)節(jié)吸煙成癮者的左側(cè)DLPFC和內(nèi)側(cè)眶額回的功能連接來降低渴求。Su等[23]發(fā)現(xiàn)rTMS可通過改變額葉和頂葉之間的功能連接來減少冰毒成癮者的渴求。本研究結(jié)果顯示針對左側(cè)DLPFC的rTMS可以改善海洛因成癮者的左側(cè)ECN功能并使其恢復(fù)至健康人水平，可推斷rTMS可通過改變前額葉的神經(jīng)可塑性來恢復(fù)海洛因成癮者受損的前額葉功能。

本研究的局限性：(1)本試驗研究被試較難招募且試驗過程中被試脫失嚴(yán)重，故樣本量較少；(2)因為樣本量較少，故本研究采用自身前后對照的方法，無法排除安慰劑效應(yīng)，在后續(xù)的研究中將加入假rTMS組進一步排除安慰劑效應(yīng)；(3)傳統(tǒng)的6 cm定位法存在刺激靶點精度不準(zhǔn)的缺陷，下一步我們計劃采用神經(jīng)導(dǎo)航的方法定位左側(cè)DLPFC。

綜上可述，rTMS可降低海洛因成癮者的毒品線索誘導(dǎo)渴求，使異常增高的左側(cè)DLPFC與右側(cè)DLPFC功能連接值降低并接近健康人水平，推測rTMS可恢復(fù)受損的左側(cè)ECN功能，在一定程度上支持rTMS作為海洛因成癮的潛在治療手段。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。