卵巢癌患者DNA損傷修復(fù)的PARP抑制劑的臨床效果進展

易慧幸，區(qū)小燕，區(qū)嘉敏

(廣州市番禺區(qū)第六人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 廣州 511400)

據(jù)不完全統(tǒng)計，卵巢癌是目前死亡率最高的癌癥之一。絕大多數(shù)癌患癥者在發(fā)現(xiàn)時就已經(jīng)是癌癥晚期，同樣地還有肝細胞癌、乳腺癌等。治療癌癥的首選方法是聯(lián)合鉑類化療以清除腫瘤細胞?；颊咴诔醮沃委熀蟮玫娇刂疲^一半的患者會在三到五年內(nèi)復(fù)發(fā)和惡化，五年內(nèi)死亡率超過50%。近年來，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(PARP)的出現(xiàn)大量高水平的醫(yī)學(xué)試驗表明，在開始治療或鉑敏感復(fù)發(fā)治療后，其病情可得到完全緩釋(CR)和部分緩釋(PR)，PARP抑制劑的使用可明顯將癌癥患者自由生存期(PFS)的進展延長[1]。所以持續(xù)治療已成為治療部分癌癥一種新方法，且PARP抑制劑已廣泛應(yīng)用于臨床治療。

1 PARP抑制劑及其作用機制

BRCA1/2卵巢干細胞基因是一種腫瘤抑制基因，在修復(fù)DNA損傷和細胞生長中起著至關(guān)重要的作用?；蛲蛔兛梢种艱NA受損和導(dǎo)致同源重組常規(guī)修復(fù)，即BRCA功能喪失或其他同源重組基因的突變或功能喪失。因此，導(dǎo)致雙鏈斷裂的DNA修復(fù)不能通過同源重組(HRR)修復(fù)HRD腫瘤細胞中的雙鏈DNA，而PARP抑制劑阻止單鏈修復(fù)，導(dǎo)致合成致死，即致死效應(yīng)和腫瘤細胞凋亡[2]。

PARP抑制劑的作用機制包括兩個方面：①為抑制聚ADP核糖聚合物的合成，將來自重復(fù)結(jié)構(gòu)的肽連接到PARP活性部位的煙酰胺；②煙酰胺的腺嘌呤結(jié)合到PAR1或PARP2的組合二核苷酸鏈上，以引起整合異構(gòu)化、穩(wěn)定PARP DNA的可逆解離，以及持續(xù)維持PARP之間的聯(lián)系。愈來愈多的臨床研究表明，PARP抑制劑的作用不僅限于BRCA突變或HIV陽性卵巢癌的AOS患者，而且也限于鉑敏感卵巢癌的患者，其機制可能與相關(guān)于PARP抑制劑的吸收。

2 PARP抑制劑典型藥物

2.1 奧拉帕利

奧拉帕利是第一個被FDA批準用于治療突變型乳腺癌的PAP抑制劑。它可以同時抑制多種乳腺癌的異常發(fā)展，如PARP1所示，PARP2和PARP3。因此，在乳腺癌在BRCAI或BRCA2中的突變，其有效劑量為400mg.qd.通過對不同治療方案的乳腺癌患者進行研究調(diào)查后證明Orapali對乳腺癌患者具有一定的抗腫瘤作用。以及奧拉帕利與CYP3A抑制劑伊曲康唑聯(lián)合使用時會擴大最大藥物濃度和奧拉帕利藥物曲線以下的范圍。比如在與一種有效的CYP3A誘導(dǎo)劑利福平聯(lián)合使用時，奧拉帕利可降低最大藥物濃度和低于奧拉帕利藥物曲線的范圍。所以患者在服用奧拉帕利期間，要盡可能避免食入高脂肪的食物或飲品，尤其避免不要與強效CYP3A抑制劑或強效CYP3A誘導(dǎo)劑同時服用[3,4]。

2017年，在奧林匹克II期臨床試驗中，PARP抑制劑首次成功用于晚期乳腺癌的治療。這項研究表明，與標準化療相比，使用PARP抑制劑的患者有顯著的益處。這項研究包括302名BRCA突變的乳腺癌患者，其中，奧拉帕利組的205例患者接受了300mg用量的方法。奧拉帕利組和標準化療組的97名患者接受卡培他濱、阿里布林治療的方案。結(jié)果顯示，奧拉帕利組患者的無進展生存期比標準化療組加長了約一個季度，而復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險增加40%左右，從而客觀緩解率ORR也顯著提高。

2.2 他拉唑帕尼

他拉唑帕尼是現(xiàn)階段最有效、高選擇性的PARP抑制劑，它可有效地抑制PARP1和PARP2。在I期臨床試驗表明，他拉唑帕尼FOI的最大安全劑量為1 mg，在II期臨床Abrazo[5]試驗中，有84名晚期乳腺癌患者存在BRCAI或BRCA2突變。該研究分為兩組。組1為既往接受鉑類藥物治療的患者，第二組是FOI為二線化療次數(shù)少且沒接受鉑類藥物治療的患者。結(jié)果顯示，兩個組的ORR分別為21%和37%，平均PFS分別為4個月、5.6個月。他拉唑帕尼單藥治療的主要不良反應(yīng)為低血糖、嗜睡和惡心，但不良反應(yīng)是可控的，所以在既往化療后，他拉唑帕尼可用于治療晚期乳腺癌，成效最好，安全性高，不良反應(yīng)可控。所以基于他拉唑帕利的臨床效果和擁有良好安全性，2018年FDA準許其用于診治晚期BRCA突變型乳腺癌[6-7]。

2.3 Veliparb

Veliparb是2006年被引入臨床試驗階段的。它是一種創(chuàng)新的、高選擇的PARP抑制劑，同時對PARP1和PARP2有顯著的抑制作用。目前，它主要與各種化療或放療藥物的聯(lián)合使用。Mehta[8]等人在I期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)：Veliparb聯(lián)合全腦放療治療乳腺癌轉(zhuǎn)移的平均總生存期為7.7個月。以及Rodler[9]等人在I期臨床研究中證實：Veliparb 300mg，聯(lián)合順鉑和長春瑞濱使用轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌在治療先前、化療后，可使其耐受性提高，效率明顯。

3 PARP抑制劑的臨床應(yīng)用

PARP是真核細胞中的一種蛋白質(zhì)的核酶，在修復(fù)DNA斷裂過程中起著關(guān)鍵作用。最早發(fā)現(xiàn)的是“PARP-1和PARP-2是PARP種類中最成熟的兩種”。PARP抑制劑能夠抑制腫瘤細胞DNA的損傷恢復(fù),而起到引發(fā)腫瘤細胞凋亡的作用[10]。一些研究顯示，肝癌組織中PARP-1蛋白的表達明顯高于周圍正常的肝臟或肝硬化組織，其表達與肝癌的分化程度呈正相關(guān)。因此，PARP-1的超負荷生產(chǎn)或激活可作為評估HCC發(fā)生和發(fā)展的實用的生物標志物，也被認為是潛在的藥物作用點。PARP-1主要參與DNA損害修復(fù)過程中堿基切除和修復(fù)的作用，當(dāng)其功能受到抑制時，單個DNA鏈的斷裂無法及時修復(fù)而造成DNA的整個斷裂。雖然細胞可以通過同源重組修復(fù)DNA雙鏈斷裂，使其細胞存活，但不能起到消滅腫瘤細胞的作用，只有當(dāng)重組的同源修復(fù)功能缺失時，使用PARP功能抑制劑可能會對NAS腫瘤細胞產(chǎn)生合成即致命效應(yīng)[11]。單一定向抑制劑有時可能無法達到預(yù)期效果，并且在長期可能會對藥物產(chǎn)生耐藥性，所以這是近年來分子靶向治療腫瘤所處的困境。

此外，PARP抑制劑和BRCA缺陷的致命協(xié)同效應(yīng)為乳腺癌患者提供了一種新的診療措施PARP抑制劑在BRCA突變型乳腺癌患者治療中具有臨床價值和應(yīng)用前景，尤其是對三陰性乳腺癌患者，由于其強侵襲性、高復(fù)發(fā)率、預(yù)后較差，往往成為治療成功的絆腳石。同時，三陰性乳腺癌患者更有可能攜帶BRCA突變[12]。因此，PARP抑制劑是給三陰性乳腺癌患者帶來了生的希望，隨著奧拉帕利和特拉克帕利陸續(xù)被認可使用于乳腺癌治療中，相信未來臨床上會使用更多更好的PARP抑制劑，給乳腺癌患者帶來福音[13]。

綜上所述，通過對PARP抑制劑的相關(guān)研究后發(fā)現(xiàn)，隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，在治療癌癥技術(shù)手段研發(fā)方面越來越先進，比起單一的純藥治療，以及痛苦的化療等常規(guī)手段，PARP抑制劑聯(lián)合Bel2抑制劑可以更為有效的從根源上抑制癌癥細胞的增殖，加快腫瘤細胞的凋亡，以及也具有一定的協(xié)同作用，以及奧拉帕利和特拉克帕利陸續(xù)的不斷被引入使用，會不斷的攻克更多頑固性的癌癥疾病，造福人類。