20種蒙藥制劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與分析

李惠玲 ，阿拉騰烏拉，布 音，李 斌， 烏龍木賽，梁玉榮，關(guān) 平，巴 特*

(1.內(nèi)蒙古阿拉善盟藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心/內(nèi)蒙古阿拉善左旗藥品醫(yī)療器械不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心,內(nèi)蒙古 阿拉善 750306；2.阿拉善盟蒙醫(yī)醫(yī)院,內(nèi)蒙古 阿拉善 750306)

針對(duì)蒙藥制劑ADR監(jiān)測(cè)工作現(xiàn)狀，選定四味壯西散、七味壯西散、珍寶丸等20種傳承使用歷史悠久的蒙藥制劑開展為期1年的ADR監(jiān)測(cè)。對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，考察監(jiān)測(cè)品種的安全性，探究其ADR發(fā)生及影響，以期指導(dǎo)臨床安全合理用藥，降低ADR發(fā)生，保障患者的用藥效果。

1 研究對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象及資料來源

對(duì)2016年1月1日-2016年12月31日阿拉善地區(qū)蒙醫(yī)?？迫揍t(yī)院使用監(jiān)測(cè)品種的患者用藥基本情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)處方中患者名稱、民族、性別等基本信息采集并記錄。通過匯總，監(jiān)測(cè)期內(nèi)有22280人(次)患者使用監(jiān)測(cè)品種，具體使用情況見表1。

表1 使用監(jiān)測(cè)品種患者數(shù)量表

1.2 研究方法

監(jiān)測(cè)期內(nèi)對(duì)使用監(jiān)測(cè)品種,及監(jiān)測(cè)品種ADR報(bào)告的患者性別、年齡、民族、合并用藥、ADR癥狀與轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算監(jiān)測(cè)期內(nèi)監(jiān)測(cè)品種ADR發(fā)生率，并分別按性別、年齡、民族、合并用藥等數(shù)據(jù)以折線圖、柱狀圖等分析不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)、規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

監(jiān)測(cè)期內(nèi)使用監(jiān)測(cè)品種共計(jì)22280人次，對(duì)門診使用6個(gè)品種的患者主動(dòng)收集ADR報(bào)告，共回訪9533人次；對(duì)12747人次患者采用了自主上報(bào)監(jiān)測(cè)方式。為期1年的監(jiān)測(cè)期內(nèi)，收集到ADR報(bào)告113份，涉及沉香安神散等15個(gè)監(jiān)測(cè)品種，占監(jiān)測(cè)品種總數(shù)75%；烏蘭毛仁湯監(jiān)測(cè)期內(nèi)共收集314人(次)處方，未收到該品種ADR報(bào)告，占監(jiān)測(cè)品種總數(shù)5%；七味壯西散、十五味金訶散、蘇布德-9、五味黃連散等4個(gè)品種監(jiān)測(cè)期內(nèi)使用處方分別25人(次)以下，且未收集到ADR報(bào)告，此類品種占監(jiān)測(cè)品種總數(shù)的20%。

2.2 ADR的發(fā)生情況

20個(gè)監(jiān)測(cè)品種，其中9個(gè)品種不良反應(yīng)發(fā)生率介于0.1～1%之間，屬于“偶發(fā)”、有6個(gè)品種介于1～10%之間，屬于常見。5個(gè)品種未監(jiān)測(cè)到ADR，不做評(píng)價(jià)和分析。按照國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，113份ADR報(bào)告全部為“可能”。

2.3 發(fā)生ADR品種的臨床癥狀

ADR臨床癥狀主要以消化系統(tǒng)癥狀為主，對(duì)各監(jiān)測(cè)品種出現(xiàn)的ADR癥狀及累及系統(tǒng)-器官進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，詳見表2、表3。

表2 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)品種的臨床癥狀

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

2.4 ADR結(jié)果

113份ADR報(bào)告，痊愈11例，占9.74% ,好轉(zhuǎn)64，占56.64%，未好轉(zhuǎn)32例，占28.32%，不詳6例，占5.31%。有55人因ADR停藥，占ADR報(bào)告數(shù)48.68%，58人未停藥，占ADR報(bào)告數(shù)51.32%，隨訪未發(fā)現(xiàn)后遺癥、死亡等嚴(yán)重ADR。

2.4.1“主動(dòng)監(jiān)測(cè)”較“主動(dòng)上報(bào)”更容易捕捉ADR信號(hào)

在1年的監(jiān)測(cè)期內(nèi)，通過主動(dòng)收集方式收集到ADR報(bào)告102份，占ADR報(bào)告總數(shù)90.3%，自主上報(bào)收集到ADR報(bào)告11份，占ADR報(bào)告總數(shù)的10.4%。以“主動(dòng)上報(bào)”為監(jiān)測(cè)手段收集蒙藥制劑的ADR報(bào)告量明顯低于“主動(dòng)監(jiān)測(cè)”。民族?？漆t(yī)護(hù)人員對(duì)已發(fā)生的ADR不能準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)、判斷、分析，對(duì)監(jiān)測(cè)工作的重視程度普遍較低?！爸鲃?dòng)上報(bào)”方式發(fā)現(xiàn)和收集蒙藥制劑ADR報(bào)告的漏報(bào)率較高。

2.4.2合并用藥與ADR發(fā)生的關(guān)聯(lián)性

分別將發(fā)生ADR的15個(gè)品種處方量為縱坐標(biāo)，以合并用藥數(shù)為橫坐標(biāo)，做直方圖；分別將15個(gè)品種的ADR報(bào)告數(shù)做縱坐標(biāo)，以合并用藥數(shù)做橫坐標(biāo)，做折線圖；以橫坐標(biāo)為基準(zhǔn)，將直方圖和折線圖重疊后發(fā)現(xiàn)，監(jiān)測(cè)品種的ADR發(fā)生率與用藥人群量有直接關(guān)系，與合并用藥量關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)。

2.4.3蒙漢族使用差異性和ADR發(fā)生差異性

為考察蒙古族與漢族對(duì)蒙藥制劑處方量，經(jīng)計(jì)算，漢族處方量∶蒙古族處方量為1∶1.42。對(duì)ADR報(bào)告統(tǒng)計(jì)計(jì)算，蒙古族發(fā)生疑似ADR∶漢族發(fā)生ADR比為1∶2.31,漢族ADR發(fā)生率高于蒙古族。

2.4.4監(jiān)測(cè)品種使用性別差異和ADR性別發(fā)生比

為考察使用監(jiān)測(cè)品種女性與男性使用量，對(duì)監(jiān)測(cè)品種處方量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，女性：男性為5.1∶1，女性處方量大于男性。對(duì)ADR兩性報(bào)告量統(tǒng)計(jì)，女性∶男性ADR發(fā)生比為3.36∶1。女性發(fā)生比略高,與女性用量大于男性有關(guān)聯(lián)性。

2.4.5年齡與ADR發(fā)生的關(guān)聯(lián)性

分別將發(fā)生ADR的15個(gè)品種處方量為縱坐標(biāo)，以年齡(參照《國(guó)際疾病分類》ICD-10編碼分類)為橫坐標(biāo)，做直方圖；將15個(gè)品種的ADR報(bào)告量分別做縱坐標(biāo)，以年齡為橫坐標(biāo)，做折線圖；以橫坐標(biāo)為基準(zhǔn)，將直方圖和折線圖重疊后發(fā)現(xiàn)，15個(gè)監(jiān)測(cè)品種的ADR發(fā)生率均與用藥人群量有直接關(guān)系，與年齡關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)。

3 討論

3.1 兩種不同形式的ADR監(jiān)測(cè)手段差異性

與綜合性醫(yī)療機(jī)構(gòu)相比，民族專科療機(jī)構(gòu)臨床一線醫(yī)護(hù)人員普遍存在對(duì)ADR認(rèn)識(shí)和重視程度不夠，ADR上報(bào)率不高的情況。此次監(jiān)測(cè)不排除因醫(yī)護(hù)人員認(rèn)識(shí)不到位、重視程度不高、宣傳不到位等，“主動(dòng)上報(bào)”收集ADR報(bào)告有漏報(bào)不報(bào)情況。但“主動(dòng)上報(bào)”是目前監(jiān)測(cè)報(bào)告收集的主要手段，據(jù)此，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理部門在日常工作中應(yīng)進(jìn)一步加大對(duì)民族?？漆t(yī)療機(jī)構(gòu)ADR業(yè)務(wù)的宣傳培訓(xùn)工作，幫助專科醫(yī)護(hù)人員正確認(rèn)識(shí)ADR概念和監(jiān)測(cè)工作的意義，提高對(duì)ADR積極發(fā)現(xiàn)、主動(dòng)上報(bào)的能力。

3.2 合并用藥品種量與ADR發(fā)生率之間的關(guān)聯(lián)性

蒙藥的服用方法有很多講究，不只是早飯前晚飯后白開水沖服，而是根據(jù)病情、病人年齡等選擇給藥時(shí)間、給藥劑量及方法[4]。通過對(duì)監(jiān)測(cè)品種與產(chǎn)生不良反應(yīng)的合并用藥量做線狀圖表分析來看，ADR發(fā)生率與用藥人數(shù)呈正相關(guān)，未出現(xiàn)合并用藥多，ADR增高的情況，這一結(jié)論與聯(lián)合用藥種數(shù)越多，增加不良反應(yīng)的概率越大[5]不一致。吳剛[6]曾指出巴特日-7本身為清熱殺菌、鎮(zhèn)痛之藥。施以治療痢疾的蘇龍嘎-4湯為引對(duì)治療痢疾，效果更佳。施以治療感冒的查干湯為引，則感冒要比單方查干湯的療效高。在獨(dú)特的蒙醫(yī)藥理論體系和用藥經(jīng)驗(yàn)的指導(dǎo)下，將藥引作為合并用藥進(jìn)行觀察，增加了合并用藥種類，不符合的蒙藥獨(dú)特的理論體系，應(yīng)統(tǒng)籌考慮。

3.3 民族差別與監(jiān)測(cè)品種ADR發(fā)生的關(guān)聯(lián)性

使用監(jiān)測(cè)品種蒙古族在用藥習(xí)慣上較漢族更有傾向性。但就ADR發(fā)生來看，漢族ADR發(fā)生比率高于蒙古族。楊進(jìn)波[7]等在《種族差異對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究進(jìn)展》中認(rèn)為，不同民族應(yīng)用同種藥物的反應(yīng)是不同的，現(xiàn)代研究證明不同種族對(duì)藥物吸收、分布、代謝和排泄存在差異。蒙醫(yī)藥是蒙古族人民在長(zhǎng)期的社會(huì)生活實(shí)踐中，逐漸孕育醫(yī)藥文化、經(jīng)蒙古族人民與疾病斗爭(zhēng)的經(jīng)驗(yàn)積累，具有鮮明的民族特色[7]，很多蒙古族從嬰幼兒時(shí)期就以蒙醫(yī)藥為疾病治療的主要手段，加之飲食習(xí)慣不同，及對(duì)蒙藥藥性、藥理機(jī)體適應(yīng)程度、耐受性較漢族高，可能監(jiān)測(cè)品種漢族ADR發(fā)生較蒙古族略高的主要原因之一。

3.4 性別年齡與監(jiān)測(cè)品種ADR發(fā)生的關(guān)聯(lián)性

通過使用監(jiān)測(cè)品種發(fā)生ADR的性別進(jìn)行匯總分析后發(fā)現(xiàn)，在用藥習(xí)慣上，使用監(jiān)測(cè)品種女性群體多于男性，女性生ADR發(fā)生率的比例略高于男性，這與女性群體用藥量大于男性有關(guān)，一般來說，對(duì)于藥品的ADR，女性較男性更為敏感，也不排除由于原患疾病影響，如：有患者原患疾病為“胃部不適，食欲下降等”用藥后發(fā)生了腹痛、腹瀉，無法判斷此癥狀是否為病情進(jìn)展，還是發(fā)生了ADR。但對(duì)于女性高齡、體弱患者對(duì)藥量使用上因酌情減少，以提高藥品的安全性十分必要。另外，通過統(tǒng)計(jì)分析，監(jiān)測(cè)品種ADR的發(fā)生率與處方量有直接關(guān)聯(lián)性，未顯示出年齡段分布特點(diǎn)。

3.5 對(duì)ADR臨床表現(xiàn)的分析

經(jīng)ADR癥狀統(tǒng)計(jì)、歸類發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)的腹痛、腹瀉等癥狀居多，共出現(xiàn)181次，占癥狀66.79%。這與王嘉倫[1]在對(duì)2417例源于蒙成藥臨床觀察報(bào)道患者的ADR集中于消化系統(tǒng)，以腹瀉、腹痛等為主，共161例(占88.46%)結(jié)論基本一致。鑒于此，臨床醫(yī)生對(duì)患者服用含有大黃、臘腸果、狼毒等性涼，對(duì)胃腸道有刺激的制劑，可能出現(xiàn)的消化系統(tǒng)癥狀提前告知。對(duì)使用含草烏和馬錢子易引起神經(jīng)毒性，可能會(huì)出現(xiàn)口唇及四肢肌肉麻木、發(fā)熱、心悸、胸悶、呼吸困難等，尤其年齡大的女性群體，敏感性更高，更應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。此次電話回訪發(fā)現(xiàn)，有患者已出現(xiàn)心悸、煩躁等癥狀，仍堅(jiān)持用藥的高風(fēng)險(xiǎn)情況。王丹[2]、賈旋旋等[3]總結(jié)，服用草烏、馬錢子會(huì)對(duì)心、肝、腎、腦等重要器官造成風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)有心律失常、肝腎功能不全、格林巴利等原患疾病患者，在使用含草烏和馬錢子的藥品更要慎重。所有患者用藥期間，禁止飲酒及使用含酒精類飲品，對(duì)同時(shí)使用β受體阻斷劑、鈣通道阻斷類、苯二氮卓類藥品的患者也要警惕藥物的相關(guān)性?？傊t(yī)生用藥需緊密聯(lián)系原患疾病與藥品成份之間的關(guān)聯(lián)性，辨證施治，因人而異，總結(jié)用藥經(jīng)驗(yàn)，合理用藥，降低ADR發(fā)生。

3.6 提高對(duì)蒙藥ADR監(jiān)測(cè)工作的認(rèn)識(shí)和重視

在少數(shù)民族地區(qū)，漢族對(duì)蒙藥制劑同樣具有較高認(rèn)可度。從監(jiān)管角來講，監(jiān)測(cè)蒙藥在廣泛人群中的使用安全性，已經(jīng)成為藥品監(jiān)管重要而且迫切的任務(wù)，蒙藥的ADR信號(hào)至今未被發(fā)掘出來，所以也無法采取科學(xué)的評(píng)價(jià)[8]。蒙醫(yī)藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該重視蒙藥ADR監(jiān)測(cè)工作，加強(qiáng)宣傳培訓(xùn)工作，對(duì)臨床中發(fā)現(xiàn)的ADR，遵循“可疑即報(bào)”的原則，促進(jìn)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理、分析，為科學(xué)評(píng)價(jià)蒙藥的安全性積累數(shù)據(jù)，為臨床安全使用奠定基礎(chǔ)。