丹參酮類成分的生物活性研究進展1

鄭慶虎，劉 萍，陳禎祥※，潘 芳，賴 平，倫憲鵬，王和平，王 浩，

李 彬1，關 兵2

（1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八八醫(yī)院皮膚科，河南 鄭州 450042；2.北京衛(wèi)戍區(qū)駐北京市老干部服務管理局第三十九離職干部休養(yǎng)所，北京 100000）

丹參酮又名總丹參酮，源于中國傳統(tǒng)中藥丹參，從丹參中提煉出丹參酮是藥學等專業(yè)天然藥物化學實驗課程的一個綜合性實驗[1]，主要成分包括丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮、異隱丹參酮等十多個丹參酮個體，丹參酮具有清除氧自由基、抑制炎癥細胞增殖、殺傷腫瘤細胞及抑制血管平滑肌細胞增殖等作用。目前，相關研究傾向于其在抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗纖維化、消炎等方面的功能[2]。

1 丹參酮對心血管的作用

1.1 抗動脈粥樣硬化 丹參酮ⅡA抗動脈粥樣硬化的活性較強，通過抗氧化自由基、抗菌、減弱血管平滑肌細胞的遷移功能、保護血管內(nèi)皮細胞、擴張血管等來拮抗心、腦血管粥樣硬化的形成，降低甘油三酯的數(shù)值[3]。實驗表明，隱丹參酮可以通過控制血凝素樣氧化型低密度脂蛋白受體（Lectin-like Oxidized low density lipoproteinrecaptor-1,LOX-1）和基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinase-9,MMP-9）的表達，加上拮抗活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）的形成及核轉(zhuǎn)錄因子κB（Nuclear Factor KappaB,NF-KB）的活化，明顯抑制小鼠載脂蛋白E（Apolipoprotein E,ApoE）介導的動脈粥樣硬化斑塊的形成及維護粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定[4]。通過巨噬細胞衍化生長因子（Macrophage Derived Growth Factor,MDGF）在平滑肌細胞原癌基因中呈現(xiàn)出顯著的高表達現(xiàn)象，而且血管平滑肌細胞有明顯的增生，丹參酮正好可以抑制此高表達的現(xiàn)象，致使原癌基因的表達呈現(xiàn)出較低水平，血管平滑肌細胞的增生一樣得到了控制。由此可知，丹參酮對血管粥樣硬化的作用有可能是通過抑制平滑肌細胞的增生發(fā)揮出來的。

1.2 抗心肌缺血和缺氧、降低心肌的耗氧量 馬靖[5]研究證實，丹參酮不僅可以改善冠心病患者的心絞痛及心電圖的表現(xiàn)，還可以改善血液黏度，甚至有明顯的鎮(zhèn)痛作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA磺酸鈉能松弛心肌細胞，減弱舒張末期壓力，從而改善心肌缺血、缺氧等癥狀，與托拉塞米聯(lián)合，能擴張周圍動脈，減緩心率，減輕心臟壓力，增加冠脈血流量，降低血液黏度，抑制血栓的形成，改變血流變，并具有抑制血小板凝聚、增強心肌收縮力、改善心臟側(cè)支循環(huán)及代謝紊亂的功能，通過協(xié)調(diào)心血管系統(tǒng)，加快患者的康復[6]。丹參酮還可以拮抗血管內(nèi)膜及平滑肌細胞的增生，使心肌梗塞的面積縮小，增加心臟血管血流量，保護心肌細胞，避免導致缺血再灌注損傷，在心絞痛、急性心肌梗死等心血管病的治療中有比較重要的臨床意義。

1.3 改善微循環(huán)和提高血流量水平 殷志國[7]研究證實，丹參酮有通脈舒絡、活血化瘀的作用，可以舒張動脈，不僅有利于改善組織缺血，減少心肌耗氧量，抑制血小板凝聚，具備強大的抗凝作用，還能改善心臟缺血區(qū)的側(cè)支循環(huán)和局部血供，可以用于心腦血管病的治療，是治療心血管疾病的常用藥物。高群等[8]研究表明，丹參酮ⅡA磺酸鈉有抗氧化自由基的作用，能夠使冠脈灌注、增強缺血心肌的部分血供、促進側(cè)支循環(huán)的改善，也可以降低機體炎性反應，并且丹參有生津養(yǎng)陰及改善心肌缺血的功能，可有效保護心肌。

1.4 抗凝和抗血小板聚集 總丹參酮通過增強冠脈血流灌注，降低病人的血液黏度，抑制血栓產(chǎn)生和血小板聚集，降低血液中纖維蛋白原的含量水平，改善病人的癥狀及高凝狀態(tài)。研究顯示，丹參酮能夠改善大鼠血栓的范圍與程度，可能與丹參酮拮抗炎癥因子的產(chǎn)生、抗血栓形成與抗血小板聚集有關。潘赟等研究證實，丹參酮ⅡA磺酸鈉能夠抑制凝血酶原作用于纖維蛋白，降低凝血發(fā)生率，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，降低血液黏度，還有收縮血管與抑制血小板聚集的作用，增加血流量，使患者心臟代謝功能恢復，保護心肌。丹參酮、尿毒清顆粒和前列地爾合用，可以發(fā)揮很好的協(xié)同作用，改善凝血狀態(tài)。

1.5 減小心肌梗死面積 丹參酮能夠舒張冠狀動脈、縮小心肌梗死面積、增加血管血流灌注，提高心肌耐氧量，使心肌耗氧量顯著減少，以免血管動脈粥樣硬化形成，使心肌梗死面積顯著縮小。丹參酮ⅡA能夠提高心肌耐氧量、抗心律失常，對心肌缺血-再灌注損傷也有保護作用。張暉研究表明，通過丹參酮ⅡA磺酸鈉及氯吡格雷聯(lián)合治療缺血-再灌注損傷以后，療效整體高于對照組患者?，F(xiàn)在治療缺血-再灌注損傷的藥物很多，氯吡格雷是二磷酸腺苷受體阻滯劑，它可以選擇性地拮抗二磷酸腺苷，抑制血小板聚集；丹參酮ⅡA磺酸鈉有抗氧自由基、抗炎作用，兩種藥物聯(lián)合后，能夠改善病人的心臟功能，提升肌酸磷酸激酶、肌酸激脢的效用水平。

1.6 保護血管內(nèi)皮細胞 丹參酮可降低血管緊張素Ⅱ和心房利鈉肽，有效改善血管內(nèi)皮細胞的功能。鑒于血管內(nèi)側(cè)壁的內(nèi)皮細胞位置，血管壁的生理屏障導致脂質(zhì)和膽固醇還有巨噬細胞糾合在動脈的內(nèi)膜處，從而發(fā)展為粥樣硬化斑塊。研究表明，丹參酮Ⅰ不但可以抑制血管內(nèi)皮細胞介導的血管生成初始階段，還可以影響血管生成的過程。曾有人給豬主動脈血管內(nèi)皮細胞丹參酮ⅡA一段時間后發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能夠抑制血管緊張素Ⅱ?qū)ρ軆?nèi)皮細胞分泌內(nèi)皮型一氧化氮 合 酶（Endothelial Nitric Oxide Synthase,ENOS）及一氧化氮（Nitric Oxide,NO）表達的負性作用，并降低血管緊張素Ⅱ誘導的血管內(nèi)皮細胞（Vascular Endothelial Cell,VEC）Ca2+的濃度，從而推斷丹參酮ⅡA具有保護內(nèi)皮細胞的作用。

2 丹參酮的抗腫瘤作用

研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮不僅有抗氧化自由基和抗菌以及抗炎等效果，而且有安全、高效的抗腫瘤作用。

2.1 抑制腫瘤細胞增生 丹參酮類化合物，除了可以抗炎、抗腫瘤，還能抑制腫瘤細胞的增生，誘導其凋亡。丹參酮的抗腫瘤活性可能是通過阻滯腫瘤細胞的增殖功能來抑制腫瘤細胞的DNA合成。丹參酮對人白血病細胞株K562、急性早幼粒細胞白血病細胞株NB4、人骨髓瘤細胞株U266等血液腫瘤細胞的增殖有阻滯作用，其中以二氫丹參酮Ⅰ的作用最強。丹參酮Ⅰ可能是通過抑制血管生成的作用阻斷癌細胞的生長周期。除此之外，在實體腫瘤中，丹參酮Ⅰ可以減少腫瘤細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF），對內(nèi)皮細胞VEGF起到抑制作用，進而增強抗血管產(chǎn)生的活性。

2.2 誘導腫瘤細胞凋亡 丹參酮誘導的早幼粒細胞白血病細胞凋亡與聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶的特異性蛋白水解與半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3凋亡蛋白的活化有關，它不但可以抑制小鼠淋巴細胞白血病細胞的增殖能力，還能夠誘導人肝癌細胞的凋亡進程。二氫丹參酮Ⅰ有一定的預防與治療腫瘤的作用，它可以通過線粒體凋亡通路引發(fā)乳腺癌細胞的凋亡，而且有顯著的體外誘導腫瘤細胞凋亡的效應。在常見的原發(fā)性惡性骨肉瘤細胞株143B內(nèi)，二氫丹參酮Ⅰ能下調(diào)143B細胞內(nèi)血管細胞黏附分子-1及胞間黏附分子-1，降低細胞的遷移能力。丹參酮可能是通過上調(diào)高達40多個基因來參與不同細胞的生物學作用，包括調(diào)整細胞周期以及細胞增殖基因，還有細胞凋亡基因、信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和細胞外基質(zhì)、黏附分子。

2.3 殺傷腫瘤細胞 總丹參酮不僅誘導凋亡效應，而且能誘導細胞自噬，使單丹酰戊二胺染色等。此種情況下，自噬有關蛋白上調(diào)；自噬阻滯劑，如3-甲基腺嘌呤以及巴弗洛霉素能增強總丹參酮誘導的細胞凋亡。Bai 等證實丹參酮可以通過拮抗趨化因子核因子κB信號通路，增強結(jié)腸癌的化學敏感性來治療結(jié)腸癌。不同濃度的丹參酮對卵巢癌的阻滯效果也是不一樣的。在應用丹參酮治療惡性腫瘤時，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的表達水平提升，在測定誘導凋亡時，觀察到丹參酮能導致DNA損傷和自由基的生成，給多種癌細胞株造成細胞毒性。

3 丹參酮抑制細菌增殖的作用

丹參酮的抗菌譜比較廣，對革蘭氏陽性、陰性菌均具有良好的抑制作用，可以用來治療痤瘡，可以通過抑制微生物增殖來拮抗痤瘡丙酸桿菌對炎癥反應的誘導與加重，改善癥狀，并且能抑制毛囊皮脂腺病原菌的產(chǎn)生和形成；同時可以對中性粒細胞自身的化學趨化效應形成抑制，發(fā)揮抗炎作用；除此以外，對細胞因子與抗體以及抗原抗體復合物有雙向調(diào)節(jié)效應，并且通過減少身體中抗原抗體復合物及抗體的數(shù)量改善免疫損傷，發(fā)揮良好的作用。厲世笑等體外抑菌研究結(jié)果顯示，丹參酮對金黃色葡萄球菌有顯著的抑制作用，可以加強哌拉西林鈉他唑巴坦和頭孢他啶對綠膿桿菌的體外抗菌活性，能減少多重耐藥綠膿桿菌增殖，具有良好的聯(lián)合抗菌效果；聯(lián)合用藥能發(fā)揮多種藥的不同機理，產(chǎn)生較強的協(xié)同作用。

4 丹參酮的抗炎、免疫和調(diào)節(jié)內(nèi)分泌作用

丹參酮不但有廣譜抗菌作用，還有類雌激素活性和抗雄激素效應，可以減少白細胞的氧自由基釋放，抑制白細胞介素-4、白細胞介素-6、內(nèi)皮素以及腫瘤壞死因子α等不同炎性因子的釋放，能降低血前列腺素F2a與前列腺素E水平，降低免疫復合物所誘發(fā)的炎癥反應。丹參酮聯(lián)合孟魯司特可以明顯改善過敏性紫癜患兒血清炎癥因子的水平，增強治療效果。彭戩等研究表明，丹參酮ⅡA通過作用于膿毒癥大鼠外周血CD4+T淋巴細胞來改善炎癥反應、調(diào)節(jié)免疫反應。因丹參酮對白色葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌等病菌有殺傷作用，并且可以抑制炎癥反應，調(diào)理皮脂，通過降低皮脂腺雄激素受體水平來達到抑制雄激素的作用，從而抑制皮脂腺的過多分秘，維持身體激素的平衡。

5 丹參酮的腦神經(jīng)保護作用

顱腦創(chuàng)傷術(shù)后具有瘀血阻滯的病機，因此患者手術(shù)以后使用丹參酮注射液比較對癥，可促進腦組織的局部血液暢通，改善局部循環(huán)，進一步減輕腦組織缺血、缺氧的不良情況。丹參酮ⅡA能抑制阿爾茨海默病模型星形膠質(zhì)細胞的增殖，降低核轉(zhuǎn)錄因子-KB水平，提高神經(jīng)元核心抗原、尼氏體的水平，進而實現(xiàn)抗炎及神經(jīng)保護功能。在活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)，丹參酮Ⅰ可以調(diào)節(jié)抗炎基因表達，調(diào)控小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的免疫反應，選擇性抑制促炎基因表達，逆轉(zhuǎn)BV2神經(jīng)膠質(zhì)細胞中脂多糖誘導的核轉(zhuǎn)錄因子KB核轉(zhuǎn)位和DNA的結(jié)合。丹參酮Ⅰ還能選擇性阻滯小膠質(zhì)細胞炎癥M1基因的表達，而部分保留炎癥M2基因的表達，能解釋丹參酮對帕金森模型小鼠的腦神經(jīng)保護作用，調(diào)節(jié)小神經(jīng)膠質(zhì)細胞過反應是延緩帕金森病的重要方法。

6 丹參酮的護肝作用

丹參酮對肝臟也具有良好的保護作用，它對肝臟的保護功能牽扯到核受體PXR的轉(zhuǎn)錄激活。在肝腸內(nèi)形成石膽酸誘導的膽汁淤積模型里，丹參酮在PXR消除小鼠中對石膽酸誘發(fā)的肝毒性以及膽汁淤積表現(xiàn)出良好的劑量依賴性保護功能，提示丹參酮的肝保護功能可能是通過PXR介導的。同時有些研究顯示，丹參酮Ⅱ-A不但有抗炎抑菌、抗氧化自由基、抗癌、改善微循環(huán)等藥理作用，還對石膽酸造成的免疫復合物（Immune Complex,IC）肝損傷有保護作用，這與丹參酮ⅡA激活PXR誘導代謝酶改善石膽酸代謝有關。

7 丹參酮的抗氧化作用

抗氧化自由基是防止衰老的核心之一，自由基可以將細胞及組織進行分解，影響機體代謝，造成機體的健康問題。丹參酮具有抗氧化作用，能通過提升機體一氧化氮水平，保護血管內(nèi)皮細胞，提高機體過氧化物歧化酶（Super Oxide Dismutase,SOD）的含量水平，減少丙二醛，進一步消除機體氧自由基，增強免疫。Zhu 等研究表明，丹參酮使用后可能降低小腸內(nèi)活性氧的含量，杜絕過氧化進而保護腸屏障。丹參酮ⅡA磺酸鈉能有效阻滯血管內(nèi)凝血以及脂質(zhì)過氧化反應、減少氧自由基損傷、改善纖溶活性，有效調(diào)控機體的炎性反應。

8 丹參酮的護腎作用

丹參酮在改善微循環(huán)、抑制血小板聚集、增加腎臟的血供、減緩腎臟損害等方面均有重要作用，還可以消除機體氧化反應所形成的毒素，降低患者腎臟的負荷。門鵬等研究表明，丹參酮Ⅱ-A可明顯降低萬古霉素造成的大鼠血清半胱氨酸、血肌酐、血尿素氮水平，尿中24h蛋白量及N-乙酰-β-葡萄糖苷酶、腎損傷因子1水平和腎組織內(nèi)MDA及一氧化氮水平，提高谷胱甘肽過氧化物酶和腎組織內(nèi)超氧化物歧化酶水平，顯著降低腎臟的組織損害，顯示丹參酮Ⅱ-A能明顯降低萬古霉素造成的大鼠體內(nèi)氧化應激水平，從而進一步增強對腎組織的保護作用。還有研究顯示，丹參酮ⅡA磺酸鈉能轉(zhuǎn)變SIRT1蛋白的低表達，抑制腎臟乙酰化轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子1蛋白表達而減少糖尿病腎病的損害。

9 丹參酮對骨代謝的影響

丹參酮有擴張血管、改變微循環(huán)、降低血小板聚集的作用，可改善骨折后引起的血運不通，為骨折愈合創(chuàng)造良好的局部環(huán)境。丹參酮使成骨細胞增多、增加骨密度來抑制骨吸收。Fan等的研究也顯示，丹參酮可以通過阻滯腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1β等炎癥因子的釋放和核因子-KB信號通路，抑制脂多糖引發(fā)的炎癥反應，從而抑制破骨細胞激活，抑制假體周圍骨溶解的產(chǎn)生，減緩人工關節(jié)無菌性松動的形成及發(fā)展。一般情況下，丹參酮ⅡA可治療心血管疾病，然而因為它具有改善骨代謝、抗手術(shù)感染、促進微循環(huán)的功能，近期也用于骨折患者手術(shù)以后，使骨折愈合。

10 丹參酮的抗纖維化作用

丹參酮有活血化瘀、擴張血管等作用，它可以抑制成纖維細胞增生，引起成纖維細胞萎縮，改善膠原降解，局部用藥能保護血管內(nèi)皮細胞膜的完整性、誘發(fā)新生毛細血管產(chǎn)生，也許對逆轉(zhuǎn)組織纖維化有一定作用。據(jù)報道，微小核糖核酸miR-29b在丹參酮抗纖維化進程內(nèi)有重要作用；腫瘤生長因子β信號通路在抗心纖維化過程中也有重要作用，能加強心肌細胞功能。丹參酮ⅡA通過調(diào)控腎臟中腫瘤生長因子β、Smad和核轉(zhuǎn)錄因子-KB通路的表達來抑制腎纖維化和炎癥，已經(jīng)成為延緩慢性腎病發(fā)展的新藥，有很大的潛力。

11 丹參酮在其他方面的作用

丹參酮、丹參酮Ⅰ和丹參酮ⅡA，對腎缺血再灌注損傷、神經(jīng)缺血再灌注損傷、皮膚放射性損傷有保護功能。丹參酮Ⅰ在放射性膀胱炎方面也具有保護功能，然而起作用的途徑尚不清楚。丹參酮ⅡA能擴張腸系膜微動脈，提高腸系膜毛細血管網(wǎng)交點的開放率，促使血循環(huán)的改善，縮短微循環(huán)阻滯的復原時間，進一步改善微循環(huán)，改善腸屏障。有研究表明，使用丹參酮聯(lián)合米諾地爾酊治療雄激素性脫發(fā)，總有效率能達到83.3%，然而只使用米諾地爾酊，總有效率僅有40%。丹參酮與依那普利聯(lián)合治療肺心病急性加重期病人，有明顯的聯(lián)合作用，能快速改善患者的臨床表現(xiàn)，降低血液黏稠度，降低血管阻力。

12 結(jié)語與展望

歷年來，研究者對丹參酮的作用機制已經(jīng)進行了廣泛的研究，并且有臨床實踐。實踐證明，丹參酮在心血管、抗腫瘤、感染性疾病、抗菌等方面都取得了不錯的療效。因此，它的發(fā)展前景非常廣闊。但是醫(yī)學要不斷發(fā)展進步，進行無止境的探索，可以從更深層次上研究。比如，它在改善微循環(huán)、抑制血小板聚集、降低血黏度、擴張小血管方面的功能方面，可以促使血流加速，開放毛細血管，提高血氧飽和度，加強新陳代謝速度，加快抗氧化酶的合成，增強皮膚中SOD的活力，增加膠原蛋白的合成，可以延緩衰老；同時，丹參酮還有輕微的雌激素作用，提高纖維細胞活性，延緩衰老，可以推廣到化妝品領域，因此在護膚美容方面，丹參酮也可以有越來越多實際的應用。此外，可以通過綜合視野來研究丹參酮，比如從分子生物學水平、受體藥理學角度來探索；還可以根據(jù)中醫(yī)方面丹參酮活血化瘀的作用，利用透皮吸收等多種給藥方式進行藥物動力學方面的研究，探索其在各種疾病方面的治療效果。總之，對丹參酮的研究，不但可以為治療多種疾病奠定堅實的基礎，而且可以提升中國民族藥在國際上的地位，具有深遠的意義和廣泛的影響。