線粒體功能調(diào)節(jié)在中醫(yī)藥治療2型糖尿病中的應(yīng)用

黃開顏

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 廣東 廣州 510405）

2型糖尿病已經(jīng)成為繼心血管疾病及腫瘤之后的第三大疾病，其急慢性并發(fā)癥的致死致殘率已成為世界面臨的難題。其實(shí)質(zhì)上是以糖代謝為主的三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝發(fā)生障礙。三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝異常，導(dǎo)致機(jī)體總的能量不足，各組織和器官的功能出現(xiàn)障礙。而三大物質(zhì)代謝的主要場所為線粒體，能量生成的關(guān)鍵步驟有還原當(dāng)量的生成、線粒體呼吸鏈的傳遞、質(zhì)子濃度梯度的形成。本文試圖梳理線粒體功能障礙對(duì)糖代謝各個(gè)方面的影響，對(duì)目前中醫(yī)藥通過改善線粒體功能對(duì)糖代謝的影響。現(xiàn)將綜述報(bào)道如下。

1.線粒體簡述

線粒體是真核細(xì)胞生物中特有的雙層膜細(xì)胞器，其內(nèi)膜向內(nèi)折疊形成嵴，大大增加了表面積。電子傳遞鏈及氧化磷酸化的酶都位于內(nèi)膜上。外膜含有許多孔蛋白，允許分子量等于或小于5 000的分子通過，故膜間隙的內(nèi)容物成分都可以進(jìn)入膜間隙。而內(nèi)膜對(duì)通過的分子有高度的選擇性。碳水化合物、脂肪和氨基酸等食物經(jīng)無氧酵解及三羧酸循環(huán)氧化后產(chǎn)生的能量，都儲(chǔ)存于NADH或FADH2中，再由其把高能電子提供給電子傳遞鏈的復(fù)合物Ⅰ或復(fù)合物Ⅱ，再經(jīng)泛醌把高能電子傳給細(xì)胞色素C氧化酶（復(fù)合物Ⅳ），最后傳給終末電子受體O2，生產(chǎn)CO2和H2O。電子傳遞的過程中，復(fù)合物Ⅰ、復(fù)合物Ⅲ和復(fù)合物Ⅳ將質(zhì)子從基質(zhì)側(cè)泵到膜間隙，形成膜內(nèi)外的質(zhì)子梯度，轉(zhuǎn)而驅(qū)動(dòng)ATP合成酶合成ATP。這種電子傳遞與質(zhì)子移動(dòng)耦聯(lián)機(jī)制稱之為氧化磷酸化。單靠糖酵解，每個(gè)葡萄糖分子僅能產(chǎn)生2個(gè)ATP；而經(jīng)過氧化磷酸化后，一分子葡萄糖能產(chǎn)生28～32個(gè)ATP。故機(jī)體大部分能量都是由線粒體產(chǎn)生的[1]。

2.氧化應(yīng)激與能量應(yīng)激

線粒體在產(chǎn)生ATP的同時(shí)，也產(chǎn)生不同數(shù)量的超氧自由基。呼吸鏈的底物端（泛醌區(qū)）和氧端（細(xì)胞色素C）都有電子泄露現(xiàn)象。呼吸鏈漏出的電子沒有參加合成ATP，底物端泄露的電子生成了O2-，進(jìn)而被超氧歧化酶還原成H2O2，氧端泄露的電子把H2O2還原成H2O，質(zhì)子也在能量代謝和超氧自由基代謝之間進(jìn)行分配，部分質(zhì)子不通過ATP合成酶直接泄漏，參加超氧自由基代謝[2]。線粒體的能量丟失除了呼吸鏈發(fā)生電子漏和內(nèi)膜發(fā)生質(zhì)子外，還有一種情況是，電子傳遞及質(zhì)子泵脫耦聯(lián)，也就是電子傳遞的能量無法合成ATP，形成一種“發(fā)動(dòng)機(jī)的空轉(zhuǎn)”，其原因可能是是質(zhì)子泵出阻力增高，例如內(nèi)膜兩次電位差ΔμH增高或質(zhì)子泵功能下降[3]。

生理狀態(tài)下有一定濃度的超氧自由基的存在，可以增加細(xì)胞抗氧化的能力，但超氧自由基濃度升高，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，容易損傷線粒體內(nèi)膜及線粒體DNA。維護(hù)線粒體內(nèi)膜需要能量，而隨著細(xì)胞內(nèi)能量生產(chǎn)總量的下降，維護(hù)線粒體的能量占的比例越來越多，細(xì)胞將沒有足夠能量去維持其他必須的活動(dòng)，產(chǎn)生能量應(yīng)激。突變了的線粒體DNA，產(chǎn)生的新的線粒體在功能上存在障礙，更加難以合成足夠ATP，能量應(yīng)激進(jìn)一步加重。氧化應(yīng)激和能量應(yīng)激，最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。

3.線粒體功能障礙與2型糖尿病

2型糖尿病是以β細(xì)胞功能逐漸下降，肝細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞及脂肪細(xì)胞胰島素抵抗為基本病理的綜合征?？茖W(xué)研究已提示大量線粒體功能障礙與2型糖尿病相關(guān)的證據(jù)：

3.1 線粒體功能障礙對(duì)胰島β細(xì)胞的影響

李瑞凱等[4]發(fā)現(xiàn)當(dāng)線粒體功能障礙時(shí)，三羧酸循環(huán)產(chǎn)生NADH或FADH2的減少，從而產(chǎn)生ATP減少。胰島β細(xì)胞內(nèi)的ATP/ADP的比例下降，則會(huì)抑制ATP依賴的K+通道關(guān)閉，從而導(dǎo)致胰島素分泌減少。Bonnard C[5]等發(fā)現(xiàn)線粒體功能障礙時(shí)，脂肪酸氧化磷酸化作用下降，細(xì)胞內(nèi)脂肪酸增多，抑制胰島素受體-1酪氨酸的磷酸化，使胰島素受體底物和PI3-K的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通受抑制，導(dǎo)致胰島素抵抗的產(chǎn)生。

3.2 線粒體功能障礙對(duì)骨骼肌的影響

張宏[6]等觀察T2DM患者骨骼肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)破壞，鈣粒減少，嵴走向紊亂、模糊或消失，內(nèi)外膜結(jié)構(gòu)降解。于雪穎[7]等提出T2DM患者及IR者骨骼肌中氧化磷酸化基因的表達(dá)下降，且伴隨線粒體的形態(tài)異常。Koves[8]等提出，骨骼肌線粒體“代謝超載”可導(dǎo)致IR，在高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病模型中，單位線粒體的β氧化被迫增加，線粒體產(chǎn)生對(duì)脂肪酸轉(zhuǎn)移的抑制，作為一種對(duì)線粒體超載的保護(hù)手段，結(jié)果是故大量的脂肪酸氧化不完全。

3.3 線粒體功能障礙對(duì)脂肪細(xì)胞的影響

線粒體脂肪酸氧化能力缺陷可導(dǎo)致甘油二酯的積累，產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，增加脂肪細(xì)胞炎癥，同時(shí)也造成脂質(zhì)在脂肪細(xì)胞的堆積，并且增加了血液中游離脂肪酸的濃度[7]。

3.4 線粒體功能障礙對(duì)肝臟的影響

肝細(xì)胞對(duì)循環(huán)中游離脂肪酸攝取增加，導(dǎo)致線粒體超負(fù)荷，隨后引起肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸的累積，以促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變性[7]。肝臟脂肪酸增加導(dǎo)致酮體的增加，誘導(dǎo)了CYP2E1的表達(dá)，升高的CYP2E1能產(chǎn)生活性氧，進(jìn)一步損害線粒體功能，形成惡性循環(huán)[9]。

4.中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)線粒體功能改善糖代謝

4.1 中醫(yī)藥改善線粒體形態(tài)

王曉華等[10]發(fā)現(xiàn)丹參與黃芪合用治療糖尿病腎病，可以一定程度恢復(fù)線粒體結(jié)構(gòu)。張婧怡[11]對(duì)雄性Zucker糖尿病肥胖大鼠進(jìn)行電針治療，其結(jié)果能夠調(diào)控線粒體動(dòng)力學(xué)相關(guān)蛋白，增加線粒體融合、減少線粒體分裂，減少線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能的損傷。

4.2 中醫(yī)藥減少線粒體氧化應(yīng)激

展平[12]對(duì)C57BL／6J小鼠進(jìn)行高脂飼料干預(yù)誘導(dǎo)IR模型，用姜黃素治療，發(fā)現(xiàn)能緩解細(xì)胞線粒體氧化應(yīng)激作用，保護(hù)線粒體功能；并且能通過抑制鈣超載，保護(hù)鈣依賴性蛋白激酶活性，從而保護(hù)了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位。鞠霖杰[13]通過對(duì)小鼠β細(xì)胞株MIN6細(xì)胞的研究表明，紅景天苷通過抑制NOX-2活性降低活性氧的生成，恢復(fù)受損的線粒體膜電位。

4.3 中醫(yī)藥增加線粒體ATP合成

王會(huì)玲等[14]發(fā)現(xiàn)小檗堿可增加骨骼肌線粒體細(xì)胞色素氧化酶活性，提高線粒體生產(chǎn)ATP的速率，從而增加骨骼肌對(duì)葡萄糖的利用。

4.4 中醫(yī)藥減少胰島β細(xì)胞凋亡

龐曉英[15]對(duì)糖尿病大鼠進(jìn)行針刺或皮內(nèi)針治療，可抑制大鼠的促凋亡蛋白Bax，保護(hù)抗凋亡蛋白Bcl-2，減少線粒體細(xì)胞色素C的泄露，抑制caspase3和caspase9的激活，從而減少了胰島β細(xì)胞的凋亡。田環(huán)環(huán)[16]對(duì)糖尿病大鼠電針胰俞穴、脾俞穴及腎俞穴，發(fā)現(xiàn)電針治療可抑制線粒體凋亡途徑中促凋亡因子BIM和caspase3的活化，減少胰島β細(xì)胞凋亡。

5.展望

綜上所述，線粒體功能障礙，與2型糖尿病有密切關(guān)系。中醫(yī)藥可以保護(hù)線粒體形態(tài)及功能，減少氧化應(yīng)激，減少線粒體途徑導(dǎo)致的β細(xì)胞凋亡，增加肝細(xì)胞及骨骼肌對(duì)葡萄糖的利用，從而改善糖代謝。今后可以把線粒體能量學(xué)作為治療2型糖尿病的切入點(diǎn)，進(jìn)一步研究其機(jī)理。目前只是基于臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，單獨(dú)驗(yàn)證某個(gè)方藥對(duì)線粒體的影響，未形成理論體系。目前的研究也更多是氧化應(yīng)激，而對(duì)能量生產(chǎn)探討比較少。我們應(yīng)該進(jìn)一步探討，中藥的泄熱、化濁、活血等“瀉”法，是否對(duì)應(yīng)著減少氧化應(yīng)激？中藥的補(bǔ)陽、補(bǔ)陰等“補(bǔ)”法，可否能促進(jìn)線粒體ATP的合成？運(yùn)用中醫(yī)藥從線粒體角度治療2型糖尿病，將是中西醫(yī)結(jié)合科學(xué)值得深挖的研究領(lǐng)域。