烏司他汀對急性胰腺炎患者抗氧化能力及炎癥反應(yīng)的影響

裴亮，周平，張俊勇

（新余市人民醫(yī)院急診科，江西 新余 338000）

急性胰腺炎具有較高的病死率，且病情復(fù)雜，發(fā)展速度快[1]。患者常會有腹痛、惡心等表現(xiàn)，嚴(yán)重的會引發(fā)胰腺出血壞死、繼發(fā)性感染、休克等，對患者生命健康造成極大影響[2]。目前，臨床上多采用醋酸奧曲肽注射液治療該病，能夠抑制胰酶和胰液的分泌，阻礙急性胰腺炎向壞死性胰腺炎的轉(zhuǎn)變，但在使用過程中，會引發(fā)腹壁皮下出血，影響藥物吸收[3]。而烏司他汀對多種蛋白水解酶活力起抑制作用，能控制胰蛋白酶的分泌，促進(jìn)機(jī)體微循環(huán)等?；诖?，本研究使用烏司他汀對急性胰腺炎患者進(jìn)行治療，旨在觀察患者抗氧化能力和炎癥反應(yīng)所受到的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年8月至2020年2月本院收診的80 例急性胰腺炎患者的臨床資料，根據(jù)治療方式的不同分為對照組（n=41）和觀察組（n=39）。對照組男21 例，女20例；年齡34～58歲，平均年齡（38.56±2.37）歲；發(fā)病時間2～10 h，平均發(fā)病時間（7.72±2.13）h；膽源性17 例，酗酒8例，暴飲暴食6例，血脂異常10例；急性輕型胰腺炎22例，急性重型胰腺炎19 例。觀察組男19 例，女20 例；年齡33～56歲，平均年齡（39.05±2.13）歲；發(fā)病時間2～11 h，平均發(fā)病時間（8.05±2.11）h；膽源性16例，酗酒7例，暴飲暴食5例，血脂異常11 例；急性輕型胰腺炎21 例，急性重型胰腺炎18 例。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均滿足《中國急性胰腺炎診治指南》[4]中關(guān)于急性胰腺炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)檢查顯示胰腺腫大，胰腺外有浸潤跡象、質(zhì)地不均；②患者及家屬均知情并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有繼發(fā)性重癥胰腺炎者；②合并腸梗阻、消化性潰瘍者；③且合并嚴(yán)重肝、腎功能不全者；④行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)者；⑤對所用藥物過敏或存在過敏史者；⑥妊娠期及哺乳期女性。

1.3 方法 兩組均先進(jìn)行禁食、胃腸減壓、抗休克、補(bǔ)液改善微循環(huán)，靜脈營養(yǎng)支持，進(jìn)行早期液體復(fù)蘇（等滲乳酸林格氏液，250～500 mL/h），必要時給予抗生素及抑制胰酶分泌（5-FU、抑肽酶等）等對癥治療；糾正酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂，進(jìn)行常規(guī)吸氧等。

1.3.1 對照組 對照組采用醋酸奧曲肽注射液（海南中和藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103210，規(guī)格：0.05 mg）治療，將醋酸奧曲肽注射液0.6 mg 溶入0.9%氯化鈉注射液50 mL中，微泵持續(xù)泵入24 h。持續(xù)治療2周。

1.3.2 觀察組 觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990132，規(guī)格：2.5 萬單位）治療，將10 萬單位烏司他汀溶入葡萄糖注射液500 mL中，靜脈滴注，每天2次。持續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo) ①抗氧化能力：治療前和治療2周后，采集兩組患者血液標(biāo)本，通過黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶（SOD），通過Hafeman直接測定法檢測谷胱甘肽過氧化物酶（GSH），通過Gress顯色原理測定活性氧（ROS），通過硫代巴比妥酸比色法檢測血清丙二醛（MDA）。②炎癥反應(yīng)：治療前和治療2周后，抽取患者清晨空腹靜脈血4 mL，經(jīng)離心后提取血清，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清中高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平。③免疫功能水平：治療前和治療2周后，抽取患者清晨空腹靜脈血4 mL，經(jīng)離心后提取血清，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以“±s”表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)用配對樣本t檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組GSH、SOD、ROS、MDA 水平比較 治療前，兩組GSH、SOD、ROS、MDA 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療2周后，兩組GSH、SOD 水平均高于治療前，ROS、MDA 水平均低于治療前，且觀察組GSH、SOD 水平均高于對照組，ROS、MDA 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后GSH、SOD、ROS、MDA水平比較（±s）

表1 兩組患者治療前后GSH、SOD、ROS、MDA水平比較（±s）

注：GSH，谷胱甘肽過氧化物酶；SOD，超氧化物歧化酶；ROS，活性氧；MDA，血清丙二醛。與本組治療前比較，aP＜0.05

時間治療前治療2周后MDA（bmol/L）71.93±8.67 72.56±8.43 0.329 0.743 50.86±10.53a 41.23±8.12a 4.564 0.000組別對照組（n=41）觀察組（n=39）t值P值對照組（n=41）觀察組（n=39）t值P值GSH（mg/L）15.63±9.72 15.23±8.46 0.196 0.845 22.74±11.62a 38.85±10.45a 6.509 0.000 SOD（pg/L）178.16±14.92 176.68±14.26 0.453 0.652 218.43±21.53a 257.36±19.57a 8.450 0.000 ROS（U/mL）924.12±18.13 923.14±26.18 0.196 0.846 784.23±38.13a 674.83±30.35a 14.153 0.000

2.2 兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8 水平比較 治療前，兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療2 周后，兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平比較（±s）

注：hs-CRP，高敏C-反應(yīng)蛋白；TNF-α，腫瘤壞死因子-α；IL-6，白細(xì)胞介素-6；IL-8，白細(xì)胞介素-8。與本組治療前比較，aP＜0.05

時間治療前治療2周后IL-8（pg/L）24.83±3.92 24.36±3.57 0.560 0.577 10.53±2.74a 8.65±2.23a 3.356 0.001組別對照組（n=41）觀察組（n=39）t值P值對照組（n=41）觀察組（n=39）t值P值hs-CRP（mg/L）7.23±1.52 7.16±1.38 0.215 0.830 3.76±1.25a 2.85±1.13a 3.410 0.001 TNF-α（pg/L）32.06±4.03 33.07±4.86 1.014 0.314 19.23±4.06a 15.33±3.87a 4.394 0.000 IL-6（pg/L）15.57±2.85 16.12±2.68 0.888 0.377 6.24±2.18a 4.46±1.94a 3.851 0.000

2.3 兩組IgA、IgM、IgG 水平比較 治療前，兩組血清IgA、IgM、IgG 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療2 周后，兩組血清IgA、IgM、IgG水平均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清IgA、IgM、IgG水平比較（±s，g/L）

表3 兩組患者治療前后血清IgA、IgM、IgG水平比較（±s，g/L）

注：IgA，免疫球蛋白A；IgM，免疫球蛋白M；IgG，免疫球蛋白G。與本組治療前比較，aP＜0.05

IgG 9.93±1.05 9.85±1.07 0.338 0.737 12.34±1.17a 14.82±1.51a 8.235 0.000時間治療前治療2周后組別對照組（n=41）觀察組（n=39）t值P值對照組（n=41）觀察組（n=39）t值P值IgA 1.35±0.12 1.37±0.18 0.587 0.559 1.84±0.21a 2.37±0.25a 10.286 0.000 IgM 0.75±0.07 0.77±0.06 1.369 0.175 0.96±0.15a 1.24±0.18a 7.573 0.000

3 討論

急性胰腺炎的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸受全身炎癥反應(yīng)的直接影響，病損的胰腺組織及應(yīng)激反應(yīng)刺激白細(xì)胞通過磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，可對激活機(jī)體炎癥反應(yīng)起到加重效果，可激活單核巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子，會引起細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和免疫功能紊亂，快速轉(zhuǎn)化為全身炎癥綜合征及多系統(tǒng)器官衰竭[5]。臨床研究表明，該病患者體內(nèi)炎癥因子出現(xiàn)高水平現(xiàn)象時，可激活腎臟內(nèi)皮細(xì)胞，引起急性腎功能損傷（AK），增加患者病死率[6]。近年來，臨床上出現(xiàn)了大量治療該病所用的藥物，但長時間接受治療，部分患者會出現(xiàn)腸胃道反應(yīng)，且單藥治療效果不佳。同時隨著病情趨向于復(fù)雜化，部分患者出現(xiàn)耐藥性，對各藥物治療效果存在一定爭議。因此，探尋一種更為有效的治療藥物治療該病尤為重要。

IL-6水平升高能改變細(xì)胞內(nèi)G蛋白活性，對中性粒細(xì)胞能力具有增強(qiáng)作用，且可調(diào)控各炎性因子的轉(zhuǎn)錄情況，影響胰腺細(xì)胞凋亡，且其出現(xiàn)高峰的時間、水平是反映胰腺損害程度和機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度的重要依據(jù)[7]。IL-8是是急性胰腺炎的保護(hù)因素之一，是單核巨噬細(xì)胞通過發(fā)生反應(yīng)而生成的產(chǎn)物，當(dāng)該因子水平提高時會引起中性粒細(xì)胞活化并遷移，對中性粒細(xì)胞的凋亡具有抑制作用，且通過級聯(lián)反應(yīng)對IL-6 的生成具有促進(jìn)效果。hs-CRP 是一種反應(yīng)蛋白，其在血液中以糖蛋白的形式存在。在正常人血液中其水平較低，而當(dāng)機(jī)體受到感染或組織受到損傷時，水平會異常升高，故可做為判斷該病的依據(jù)之一[8]。而TNF-α 是由單核巨噬細(xì)胞通過細(xì)胞分泌而產(chǎn)生的一種肽類物質(zhì)，會造成急性胰腺炎患者胰腺、胰腺外器官損害，其在炎性反應(yīng)中占有重要的地位。同時，該因子可通過自身激活，且對其他炎性因子的合成和釋放起促進(jìn)作用，能加強(qiáng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，引發(fā)全身炎性反應(yīng)綜合征、多臟器功能衰竭等。

本研究結(jié)果顯示，治療2 周后，觀察組GSH、SOD、IgA、IgM、IgG 水平均高于對照組，且血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8、ROS、MDA 水平均低于對照組，說明烏司他汀能改善急性胰腺炎患者的抗氧化能力，緩解其炎癥反應(yīng)，提高免疫功能水平。醋酸奧曲肽注射液對胰酶分泌具有直接或間接的抑制作用，能激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，降低胰液通過胰管內(nèi)流入胰腺組織中，可保護(hù)細(xì)胞，抑制局部炎癥，達(dá)到緩解患者炎癥反應(yīng)的目的。但該藥物價格較高，且長期使用該藥物會出現(xiàn)許多不良反應(yīng)（食欲不振、痙攣性腹痛、腹痛、脂肪瀉等）。同時，由于其對生長激素、胰高血糖素、胰島素的分泌起抑制作用，易引發(fā)血糖調(diào)節(jié)紊亂等，患者會有高血糖癥等表現(xiàn)，治療效果達(dá)不到最佳[9]。而做為一種光譜蛋白抑制劑，烏司他丁安全性較高，且不存在免疫原性。該藥能抑制廣譜蛋白酶活性，能對胰蛋白酶的分泌起控制作用，穩(wěn)定溶酶體膜，使臟器細(xì)胞損傷得以修復(fù)，患者自我消化狀態(tài)得以改善，且對氧自由基具有清除作用，能夠加強(qiáng)機(jī)體抗氧化功能水平，從而達(dá)到改善患者抗氧化能力的作用。同時，烏司他丁也是一種炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)性物質(zhì)，其對中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞的活化起抑制作用，對抑炎因子具有促進(jìn)作用，且對TNF-α在單核細(xì)胞中的翻譯和分泌具有抑制作用，可減少炎性因子的過度生成，能達(dá)到減輕患者炎癥反應(yīng)的效果，可減少炎癥反應(yīng)對機(jī)體組織器官的損害，進(jìn)一步改善患者病情[10-11]。此外，烏司他丁可提升誘導(dǎo)性T 細(xì)胞/抑制性T 細(xì)胞的比例，且可改善T 細(xì)胞亞群功能和數(shù)量，能進(jìn)一步減少細(xì)胞免疫功能抑制程度，對細(xì)胞免疫起增強(qiáng)作用，進(jìn)而達(dá)到提高免疫功能水平的作用。

綜上所述，烏司他汀能夠改善急性胰腺炎患者的抗氧化能力，減輕炎癥反應(yīng)，使免疫功能水平得到提高，值得臨床推廣使用。