氯米芬輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮及二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征患者的療效評價

龔雪，劉建紅，唐琪媛

（1.江西省景德鎮(zhèn)市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 景德鎮(zhèn) 333000；2.江西省景德鎮(zhèn)市中醫(yī)醫(yī)院B超室，江西 景德鎮(zhèn) 333000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）為育齡女性常見內(nèi)分泌代謝性疾病，在育齡期女性中發(fā)病率為6.5%～8.0%[1-2]。PCOS 不僅易引發(fā)月經(jīng)紊亂、不孕等癥狀，且患者成功妊娠后流產(chǎn)率高達20%～35%[3]。炔雌醇環(huán)丙孕酮、二甲雙胍雖可調(diào)節(jié)血清性激素水平，發(fā)揮促排卵作用，但鑒于PCOS 發(fā)病機制復(fù)雜，細胞因子、胰島素功能異常等因素均參與疾病發(fā)生、進展，單獨應(yīng)用炔雌醇環(huán)丙孕酮、二甲雙胍整體效果欠佳?；诖?，本研究選取本院收治的PCOS患者80例，旨在探討氯米芬輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮、二甲雙胍的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2019年6月本院收治的PCOS 患者80 例，按隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組40 例。研究組年齡22～38 歲，平均（28.84±3.16）歲；病程1～6 年，平均（3.41±0.45）年；體重指數(shù)17～25 kg/m2，平均（22.16±1.09）kg/m2。對照組年齡22～39 歲，平均（29.16±3.29）歲；病程1～5 年，平均（3.51±0.55）年；體重指數(shù)18～25 kg/m2，平均（22.31±1.05）kg/m2。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]中PCOS 診斷標準；②經(jīng)B 超檢查、內(nèi)分泌檢查及臨床確診為PCOS；③存在無排卵或排卵量稀少癥狀；④無卵巢功能早衰；⑤近3個月內(nèi)未應(yīng)用過激素類藥物；⑥患者及家屬均知情并簽署知情同意書。排除標準：①伴有染色體異常者；②既往有卵巢手術(shù)史者；③生殖道先天解剖異常者；④近3 個月內(nèi)應(yīng)用過影響內(nèi)分泌藥物者；⑤有不良孕產(chǎn)史者；⑥伴有嚴重器質(zhì)性病變者。

1.3 方法 兩組均采用炔雌醇環(huán)丙孕酮（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準字H20094005，規(guī)格：醋酸環(huán)丙孕酮2 mg，炔雌醇0.035 mg）、二甲雙胍（上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021359）調(diào)整月經(jīng)周期，炔雌醇環(huán)丙孕酮在月經(jīng)來潮第5天開始給藥，口服，每次2.035 mg，每天1次，連用21 d；二甲雙胍在月經(jīng)來潮第3天開始用藥口服，每次0.5 g，每天3次，連續(xù)應(yīng)用至下次月經(jīng)來潮。共治療3～6個月經(jīng)周期，結(jié)合患者實際情況，在月經(jīng)恢復(fù)、激素水平穩(wěn)定后停藥。

1.3.1 對照組 對照組給予他莫昔芬（遼寧玉皇藥業(yè)有限公司，國藥準字H21023608），在月經(jīng)來潮第5 天開始給藥，口服，每次20 mg，每天1次，連用5 d。

1.3.2 研究組 研究組給予枸櫞酸氯米芬片（CODAL SYNTO LTD.Cyprus 高特制藥有限公司，進口藥品注冊證號H20140688），在月經(jīng)來潮第5天開始給藥，口服，每次50 mg，每天1次，連用5 d，兩組均促排卵3個月經(jīng)周期。

1.4 觀察指標 ①療效。顯效：促排卵3 個月經(jīng)周期后，高雄激素等癥狀消失，月經(jīng)周期恢復(fù)正常，排卵正常；緩解：月經(jīng)周期恢復(fù)正常并維持3個月，基礎(chǔ)體溫呈雙向曲線；無效：月經(jīng)紊亂等癥狀較治療前無明顯變化。總有效率=顯效率+緩解率。②比較兩組治療前后血清促黃體生成激素（LH），促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）水平。抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，3 500 r/min 離心15 min，取血清，使用全自動生化分析儀和配套試劑盒（均由貝克曼庫爾特商貿(mào)有限公司提供）檢測促黃體生成激素（LH）、促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）水平；以放射免疫法（試劑盒由貝克曼庫爾特商貿(mào)有限公司提供）測定空腹胰島素（FINS）水平。嚴格按照檢測試劑盒說明書執(zhí)行具體操作。③比較兩組治療前后胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、空腹胰島素（FINS）變化。④比較兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度變化。⑤比較兩組治療后3個月內(nèi)排卵率、妊娠率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組顯效22 例，緩解16 例，無效2例；對照組顯效14例，緩解17例，無效9例。研究組治療總有效率為95.00%（38/40），高于對照組的77.50%（31/40），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.165，P=0.023）。

2.2 兩組卵巢功能比較 治療前，兩組血清LH、FSH、E2、T水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，研究組血清LH、T 水平低于對照組，F(xiàn)SH、E2水平高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組卵巢功能比較（±s）

表1 兩組卵巢功能比較（±s）

注：LH，促黃體生成激素；FSH，促卵泡激素；E2，雌二醇；T，睪酮

組別研究組對照組t值P值例數(shù)40 40 LH（mIU/L）治療前15.94±3.16 16.07±3.58 0.172 0.864治療后4.12±0.85 7.96±1.03 18.186＜0.001 FSH（mIU/L）治療前4.05±0.87 4.27±0.91 1.105 0.273治療后6.28±1.03 4.95±0.98 5.917＜0.001 E2（pg/mL）治療前648.71±85.94 651.24±86.15 0.132 0.896治療后1 138.25±123.85 942.37±105.41 7.617＜0.001 T（ng/mL）治療前1.71±0.26 1.75±0.29 0.650 0.518治療后0.89±0.17 1.31±0.20 10.120＜0.001

2.3 兩組胰島功能比較 治療前，兩組HOMA-IR、FINS 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，研究組HOMA-IR、FINS低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組胰島功能比較（±s）

表2 兩組胰島功能比較（±s）

注：HOMA-IR，胰島素抵抗指數(shù)；FINS，空腹胰島素

組別研究組對照組t值P值例數(shù)40 40 HOMA-IR治療前2.76±0.39 2.80±0.41 0.447 0.656治療后7.25±1.71 9.86±2.03 6.219＜0.001治療后1.73±0.26 2.29±0.30 8.922＜0.001 FINS（mIU/L）治療前12.34±1.52 11.99±1.60 1.003 0.319

2.4 兩組子宮內(nèi)膜厚度比較 治療前，研究組子宮內(nèi)膜厚度為（5.14±0.76）mm，對照組為（5.23±0.79）mm，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，研究組子宮內(nèi)膜厚度為（7.25±1.02）mm，大于對照組的（5.98±0.95）mm，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.763，P＜0.001）。

2.5 兩組排卵率和妊娠率比較 研究組排卵率為67.50%（27/40），高于對照組的42.50%（17/40），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.051，P=0.025）；研究組妊娠率為47.50%（19/40）高于對照組的25.00%（10/40），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.381，P=0.036）。

3 討論

PCOS 患者多存在肥胖癥狀，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，30%～60%PCOS 患者存在肥胖表現(xiàn)，血管周圍、腹部網(wǎng)膜脂肪分布增加，會誘發(fā)血脂、胰島素抵抗等癥狀，胰島素抵抗會引起糖代謝功能異常，導(dǎo)致不孕[5-8]。炔雌醇環(huán)丙孕酮能改善高雄激素血癥，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期恢復(fù)正常，二甲雙胍可提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗情況，但足量足療程給藥臨床預(yù)期效果仍欠佳[9-11]。

他莫昔芬為競爭性雌激素受體拮抗劑，能與雌二醇競爭雌激素受體結(jié)合，阻斷雌二醇合成，誘發(fā)排卵，但對部分患者效果欠佳。枸櫞酸氯米芬片為抗性激素藥，枸櫞酸氯米芬片對雌激素具有較強拮抗作用和弱激動雙重作用，可競爭性結(jié)合下丘腦內(nèi)雌激素受體，干擾內(nèi)源性雌激素負反饋，刺激卵泡生成，而卵泡成熟后血清雌激素水平高表達，可依靠正反饋刺激促性腺激素分泌，產(chǎn)生促排卵作用[12-14]。加之炔雌醇環(huán)丙孕酮能調(diào)節(jié)、維持體內(nèi)代謝平衡，二甲雙胍能下調(diào)胰島素水平，避免高胰島素血癥、高雄激素血癥惡性循環(huán)，與其聯(lián)合可通過多方面機制緩解患者機體癥狀，提高臨床效果，調(diào)節(jié)血清性激素水平，加快卵巢功能恢復(fù)[15]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率為95.00%，高于對照組的77.50%，治療后研究組血清LH、T水平低于對照組，F(xiàn)SH、E2水平高于對照組（P＜0.05），提示氯米芬輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮、二甲雙胍治療可提高療效，調(diào)節(jié)血清性激素水平。本研究進一步觀察兩組治療前后胰島功能變化，發(fā)現(xiàn)治療后研究組HOMAIR、FINS 低于對照組（P＜0.05），提示該治療方案可改善患者胰島功能。二甲雙胍可改善胰島功能，而聯(lián)合用藥可通過調(diào)節(jié)機體性激素水平，降低內(nèi)分泌紊亂對胰島功能的負影響，以提高、強化二甲雙胍藥理作用，加快胰島功能改善。本研究結(jié)果還顯示，治療后，研究組子宮內(nèi)膜厚度大于對照組，研究組排卵率為67.50%、妊娠率為47.50%，高于對照組的42.50%、25.00%（P＜0.05），表明該方案可改善子宮內(nèi)膜厚度，提高排卵率，促使患者妊娠。三者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，促進機體激素水平趨于正常，為重新建立月經(jīng)周期、促排卵創(chuàng)造生理條件，可提高促排卵效果，并能加快子宮內(nèi)膜恢復(fù)，為臨床妊娠提供有利生理基礎(chǔ)。

綜上所述，在采用炔雌醇環(huán)丙孕酮、二甲雙胍調(diào)整PCOS患者月經(jīng)周期基礎(chǔ)上應(yīng)用氯米芬促排卵可提高療效，改善卵巢功能和胰島功能，并能改善子宮內(nèi)膜厚度，提高排卵率和妊娠率。但PCOS發(fā)病學(xué)說較多，本研究僅初步探討了氯米芬對改善胰島功能的作用，但胰島素抵抗異常和脂肪因子密切相關(guān)，關(guān)于內(nèi)脂素、脂聯(lián)素等脂肪因子對胰島素抵抗影響及氯米芬的脂肪因子調(diào)控機制，有待日后進一步深入研究。