維生素D與兒童疾病的研究進展

文 /田謐

維生素D是脂溶性維生素，是人體不可或缺的營養(yǎng)素之一。隨著研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)維生素D除可以調(diào)節(jié)鈣磷代謝，還對免疫調(diào)節(jié)、代謝、肺發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育等有著重要影響，已有大量研究表明維生素D缺乏與呼吸、神經(jīng)、自身免疫等多系統(tǒng)疾病有關(guān)。兒童屬于維生素D缺乏的高危人群之一，本文將對兒童維生素D缺乏與傳統(tǒng)鈣磷代謝疾病外其他多系統(tǒng)疾病的相關(guān)性進行綜述。

1 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1.1 維生素D與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

大量研究證實了維生素D在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及功能中有著重要作用。Eyles DW等在對大鼠中樞神經(jīng)發(fā)育過程的研究中發(fā)現(xiàn)，不同時期VDR表達部分有所不同：大腦發(fā)育階段，VDR在大腦中逐漸增長；中腦分化成熟階段，VDR在中腦表達增加；在胚胎發(fā)育至海馬區(qū)細胞增生活躍時期時，VDR在海馬區(qū)表達增加。動物實驗中人們還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)增生區(qū)中VDR的表達增加，維生素D缺乏的大鼠出現(xiàn)了側(cè)腦室擴大、腦皮質(zhì)變薄、和細胞增殖增加等多種病理改變。在對兒童出生后的隨訪研究中，韋茹等[1]發(fā)現(xiàn)臍血25-羥基維生素D水平與嬰兒6個月齡大運動、精細運動評分之間呈弱正相關(guān)?？潞诺萚2]的研究提示維生素D水平與大運動發(fā)育商呈正相關(guān)。由此推測維生素D對腦發(fā)育過程及神經(jīng)系統(tǒng)功能有著重要影響。

1.2 維生素D與新生兒缺氧缺血性腦病

圍生期窒息所致缺氧缺血性腦損傷是新生兒期腦損傷的重要原因。Mutlu M等[3]研究顯示，新生兒缺氧缺血性腦病患兒及孕母的維生素D水平均明顯降低。腦缺血會導(dǎo)致促炎因子(如TNF-α、IL-6等)釋放增加，導(dǎo)致額外的炎癥途徑被激活，從而加重腦損傷[4]。而維生素D可以抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄，減少炎性細胞因子的釋放，同時增加輔助性T細胞2的表達，對損傷后的神經(jīng)元起保護作用，從而減輕后續(xù)的損傷。維生素D能夠抑制氧自由基的產(chǎn)生，增加谷胱甘肽表達，發(fā)揮抗氧化的作用。維生素D可以通過來抑制L型鈣通道來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子濃度，對神經(jīng)元產(chǎn)生保護作用，對神經(jīng)元產(chǎn)生保護作用。維生素D可以增加神經(jīng)營養(yǎng)因子，如神經(jīng)營養(yǎng)蛋白、神經(jīng)生長因子等的分泌，起到神經(jīng)保護的作用。由此可知，維生素D在預(yù)防和減少新生兒缺氧缺血性腦病引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷方面具有巨大潛力。

1.3 維生素D與孤獨癥譜系障礙

孤獨癥譜系障礙（ASD）是一種嚴重的發(fā)育障礙性疾病，定義為溝通、社會和行為領(lǐng)域的嚴重缺陷。隨著對維生素D與神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究的深入，已有大量研究證明維生素D缺乏與ASD的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。馮曉薇[5]等的研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒25(OH)D水平低于同齡健康兒童，ASD患兒25(OH)D正常組與異常組在睡眠障礙、偏食、腹瀉方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義。已有多項研究表明25(OH)D水平與ASD患兒病情程度呈負相關(guān)，血清25(OH)D水平越低，ASD患兒臨床癥狀嚴重程度越高[6]。維生素D可以對神經(jīng)遞質(zhì)進行調(diào)控，如7-氨基丁酸和谷氨酸受體，從而維持腦興奮/抑制狀態(tài)的平衡。腦內(nèi)血清素水平會影響情緒、認知、睡眠、食欲等，ASD兒童常伴有上述功能障礙，而維生素D可以調(diào)節(jié)合成血清素所需酶的表達。維生素D可以干擾促炎因子相關(guān)基因的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄，減少炎性因子釋放，增加β-淀粉樣蛋白的清除，提升抗炎因子水平[7]。維生素D還能調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，對神經(jīng)元的分化及成熟起著促進作用。綜上所述，維生素D水平低下促使ASD發(fā)病率增加、病情進展的原因，可能與其誘導(dǎo)神經(jīng)元分化及成熟能力減弱，腦興奮/抑制狀態(tài)失衡，影響神經(jīng)電沖動的傳遞，同時使神經(jīng)元細胞抗氧化和抗炎能力減弱等綜合因素有關(guān)。

2 免疫系統(tǒng)疾病

維生素D受體在多種免疫細胞中均有表達，多項研究表明維生素D能夠調(diào)控適應(yīng)性免疫及固有免疫。例如，維生素D能增強巨噬細胞的趨化、吞噬及殺傷力，增加抗菌肽基因的轉(zhuǎn)錄及抗菌肽活性；調(diào)控樹突狀細胞的轉(zhuǎn)化、成熟及相應(yīng)細胞因子分泌等。調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)可以調(diào)節(jié)T細胞的活性及細胞因子的分泌，Hany Aly[8]等的研究發(fā)現(xiàn)維生素D增加早產(chǎn)兒Treg細胞數(shù)量的能力，在健康成人和動物模型中，維生素D對Treg也有類似的作用。維生素D可減少Th1型細胞增生，抑制其分泌相關(guān)炎性因子如（IFN-γ、IL-2），同時調(diào)控TH1/ TH2的平衡，促進Th1型細胞向Th2細胞轉(zhuǎn)化，并增加Th2細胞的活性。Th17細胞在自身免疫性疾病及某些炎癥反應(yīng)中有著重要作用，維生素D能減少CD4+T細胞分化為Th17細胞群，并抑制Th17細胞分泌IL-17。維生素D對B淋巴細胞的增殖也有抑制作用。隨訪研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)許多兒童相關(guān)的免疫性疾病均與維生素D缺乏有關(guān)。

2.1 糖尿病

1型糖尿病多發(fā)于兒童和青少年，最主要的發(fā)病機制為自身免疫異常導(dǎo)致胰島β細胞的損害，使之不能正常分泌胰島素，造成胰島素絕對不足。胰島β細胞及免疫細胞中均存在VDR。已有多項研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者體內(nèi)維生素D水平明顯低于正常對照組[9]。研究表明I型糖尿病的發(fā)病可能與Th1/Th2比例失調(diào)以及免疫耐受的破壞有關(guān)。維生素D參與T細胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，補充維生素D可使Th1/Th2比例正?；?，修復(fù)受損的T細胞增殖活性[10]，降低炎性細胞因子相關(guān)基因表達及分泌水平（如IL-15、IL-6等），抑制細胞凋亡，從而保護胰島β細胞。研究顯示，維生素D水平低下的糖尿病患者，其胰島素分泌減少，而補充維生素D可以改善2型糖尿病患者的胰島素分泌功能，且可以增加胰島素敏感性，并通過直接激活PPAR-δ，抑制腎素-血管緊張素Ⅱ系統(tǒng)，從而改善胰島素抵抗。補充維生素D有益于控制血糖，并能減少某些糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率如糖尿病腎病。

2.2 炎癥性腸病

炎癥性腸病是一組非特異性的慢性腸道炎性疾病，主要包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。近年已有多項研究表明炎癥性腸病患者的25（OH）D水平顯著低于健康對照組，補充維生素D可以降低炎癥性腸病的活動度及復(fù)發(fā)率[11]。維生素D在炎癥性腸病發(fā)生發(fā)展中所起的作用尚不明確。目前研究認為，炎癥性腸病是一定環(huán)境因素作用于遺傳易感者，使腸道黏膜的免疫系統(tǒng)對抗原物質(zhì)產(chǎn)生異常的免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致腸道損傷。而維生素D能夠調(diào)控免疫應(yīng)答，減少炎癥因子分泌，誘導(dǎo)Treg 細胞的產(chǎn)生，對炎癥發(fā)生起到抑制作用；同時維生素D可以增加抗菌肽基因的轉(zhuǎn)錄，減少細菌感染，能夠幫助腸道黏膜上皮保持完整性，抑制細菌移位，從而起到減輕炎癥性腸病患者的炎癥程度。

2.3 過敏性紫癜

過敏性紫癜是兒童最常見的系統(tǒng)性血管炎之一，已有多項研究表明過敏性紫癜患兒體內(nèi)的維生素D 水平顯著低于正常對照組。范麗[12]等的研究發(fā)現(xiàn)25(OH)D≤15ng/mL的過敏性紫癜患兒住院時間較25(OH)D＞15ng/mL的患兒延長，故認為維生素D缺乏可以使過敏性紫癜患者病情更遷延。過敏性紫癜的發(fā)病機制目前認為可能為：各種刺激因子（包括感染原和過敏原），作用于遺傳易感者，T淋巴細胞活性增強、激發(fā)B細胞多克隆擴增，導(dǎo)致IgA介導(dǎo)的系統(tǒng)性血管炎。而維生素D能直接作用于T淋巴細胞，調(diào)控Th1/Th2細胞免疫偏移，并能調(diào)節(jié)抗原提呈細胞的轉(zhuǎn)化及成熟，抑制B淋巴細胞增殖，調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)的生成和釋放，對免疫調(diào)節(jié)、免疫耐受等起著重要作用。故推測維生素D缺乏時加重免疫功能紊亂，導(dǎo)致免疫失衡，對炎性因子表達的抑制作用減弱，引起血管壁炎癥性病變，從而可能對過敏性紫癜的發(fā)病起著輔助作用。

2.4 牛奶蛋白過敏

Silva[13]等人的研究表明維生素D不足是嬰幼兒牛奶蛋白過敏發(fā)生的危險因素。周剛[14]等的研究也發(fā)現(xiàn)牛奶蛋白過敏的患兒維生素D水平較健康對照組兒童顯著降低，且病情越嚴重，其水平越低。猜測原因可能與維生素D對Th1/Th2細胞平衡的調(diào)控及抑制炎性因子釋放等有關(guān)。

3 呼吸系統(tǒng)疾病

3.1 呼吸道感染

維生素D可維持細胞連接和縫隙連接，來增強物理屏障，并能通過增加抗菌肽活性、增強單核巨噬細胞系統(tǒng)能力等以增強固有免疫，同時調(diào)控適應(yīng)性免疫，這對人體抵御各種病原體的侵襲尤為重要。在臨床研究中，低水平的血清維生素D與包括流行性流感在內(nèi)的急性呼吸道感染有關(guān)。最近一項結(jié)合了8項觀察性研究數(shù)據(jù)的薈萃分析報告稱，血清維生素D濃度＜50nmol/l(即＜20 ng/ml)的受試者患社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險增加64%[15]。曲輝等研究顯示反復(fù)呼吸道感染兒童25（OH）D水平明顯低于與健康兒童，而補充維生素D治療組與對照組相比呼吸道感染的次數(shù)明顯減少。冬季是呼吸道感染的高發(fā)季節(jié)，此季節(jié)紫外線弱，內(nèi)源性維生素D明顯減少，呼吸道感染在冬季高發(fā)可能與之有關(guān)。

3.2 支氣管哮喘

支氣管哮喘是兒童常見的喘息性疾病之一，近年來支氣管哮喘發(fā)病率日益上升。越來越多的研究表明，哮喘的發(fā)生發(fā)展與維生素D缺乏相關(guān)。李曉婭等[16]關(guān)于維生素D與兒童哮喘相關(guān)性的META分析顯示哮喘兒童組維生素D水平明顯低于正常兒童組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同時多項研究亦表明維生素D的低水平可能加重氣道炎癥反應(yīng)、造成肺功能下降、使哮喘病情進一步惡化等[17]。維生素D參與哮喘發(fā)生發(fā)展的機制尚未明確。目前認為T淋巴細胞分化異常，尤其是Th1/Th2 細胞失衡，及其相關(guān)炎性細胞因子分泌物異常是特應(yīng)性反應(yīng)的主要發(fā)生機制，而維生素D在調(diào)控Th1/Th2平衡上有著重要作用，同時抑制相關(guān)炎性物質(zhì)釋放，從而發(fā)揮抗炎作用。研究表明維生素D能夠?qū)εc氣道重塑有關(guān)的基因進行調(diào)控，影響其翻譯、轉(zhuǎn)錄等[18]，能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的活化、影響氣道平滑肌細胞的生成周期，減少血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的氣道平滑肌細胞增殖，從而改善氣道重塑。糖皮質(zhì)激素能有效地控制哮喘發(fā)作，但仍有部分患者使用激素后癥狀改善不明顯，即激素抵抗型哮喘。Th17細胞在自身免疫性疾病及某些炎癥反應(yīng)中起著重要作用，研究表明激素抵抗型哮喘的發(fā)生與該細胞密切相關(guān)。而維生素D能夠減少Th17細胞的生成，并抑制Th17分泌相應(yīng)的炎性細胞因子。同時維生素D還可以下調(diào)淋巴細胞中NF-κB的水平[19]，從而增強糖皮質(zhì)激素與激素受體間的親和性。維生素D還有著上調(diào)促分裂原活化的蛋白激酶磷酸酶1，該酶可介導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)。因此維生素D可以改善激素抵抗，使用激素的同時補充維生素D可以對哮喘的治療起協(xié)同作用。

3.3 新生兒呼吸窘迫綜合征

新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）主要由于缺乏肺泡表面活性物質(zhì)（PS）所致，近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與NRDS的發(fā)生存在相關(guān)性。Mohamed Hegazy等人[20]發(fā)現(xiàn)，患有RDS的早產(chǎn)兒的血清25(OH)D濃度明顯低于未患RDS的早產(chǎn)兒，且25(OH)D低濃度組住院時間明顯長于無RDS組。Gatera等在對超早產(chǎn)兒的研究中發(fā)現(xiàn)，高維生素D 水平能夠降低患RDS的風(fēng)險約3.34倍。Mohammed Al-Beltagi[21]等的研究也發(fā)現(xiàn)發(fā)生RDS的早產(chǎn)組維生素D水平低于未發(fā)生RDS的早產(chǎn)組(P＜0.001)，此外，與未補充維生素D的亞組相比，補充維生素D亞組的呼吸窘迫評分和PaCO2水平更低，住院時間更短。PS是由Ⅱ型肺泡上皮細胞(ATⅡ)產(chǎn)生，ATⅡ上存在VDR的表達。動物試驗表明維生素D能夠增加肺泡間隔的厚度，促進ATⅡ的增殖；維生素D可以減少 ATⅡ細胞糖原的含量，誘導(dǎo)合成與肺表面活性物質(zhì)相關(guān)的化合物形成，如磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油，增加表面活性物質(zhì)的合成和釋放，促進血管內(nèi)皮細胞增生，從而促進肺泡化的進程[22]；在肺泡化活躍時期，維生素D還能夠通過抑制細胞凋亡來增加肺泡數(shù)量。維生素D缺乏所致RDS發(fā)生發(fā)展可能與上述機制有關(guān)。

3.4 支氣管肺發(fā)育不良

支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是一種高發(fā)于早產(chǎn)、低體重兒的慢性肺部疾病。目前認為BPD發(fā)病機制是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上，產(chǎn)前產(chǎn)后多種因素（如：宮內(nèi)感染、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、缺氧、容量傷等）共同作用于發(fā)育不成熟的肺，導(dǎo)致急慢性肺損傷以及肺組織損傷后的異常修復(fù)，最終導(dǎo)致肺泡及肺血管發(fā)育異常。維生素D在肺的發(fā)育成熟及抗炎、抗氧化中均有著重要作用，其缺乏與BPD的關(guān)系也逐漸引起人們重視。

etinkaya 等的研究發(fā)現(xiàn) BPD組患兒血清維生素D水平明顯低于非BPD組，且均＜10 ng/ml（嚴重的維生素D缺乏）；同時BPD組孕母的維生素D水平亦顯著低于正常組。Yang[23]等的研究亦發(fā)現(xiàn)BPD組血清維生素D水平明顯低于非BPD組，且維生素D濃度越低，需氧支持持續(xù)時間越長。肺發(fā)育不成熟、肺損傷和損傷后異常修復(fù)是BPD發(fā)病機制中最重要的3個環(huán)節(jié)。動物實驗發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏孕鼠所產(chǎn)幼崽的氣管內(nèi)徑及氣管軟骨厚度、面積均變小，導(dǎo)致氣道阻力增加，肺順應(yīng)性降低；而生后補充維生素D對肺功能有改善作用，但對已發(fā)生的氣道狹窄無明顯改善[24]。在肺發(fā)育時期，維生素D還能通過抑制細胞凋亡從而增加肺泡數(shù)量。在使用維生素D治療高氧暴露的研究中發(fā)現(xiàn)，維生素D可通過下調(diào)Tol樣受體4的活化，減少促炎因子釋放及細胞外基質(zhì)沉積，緩解高氧所致的炎癥反應(yīng)及肺上皮細胞凋亡。維生素D還能通過抑制肺成纖維細胞的增殖分化，減少膠原蛋白合成，從而減輕氣道異常重構(gòu)。而慢性維生素D缺乏可能通過激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，加劇細胞外基質(zhì)沉積及肺纖維化。綜上所述，維生素D缺乏可能通過影響肺發(fā)育、增加肺部炎性反應(yīng)、加劇肺異常修復(fù)等導(dǎo)致BPD的發(fā)生發(fā)展。

4 維生素D與肥胖

已有多項研究表明兒童維生素D缺乏是高血糖、脂代謝紊亂、肥胖、高血壓等的獨立危險因素。其中肥胖與多種代謝失調(diào)密切相關(guān)，越來越多的研究表明肥胖與維生素D水平有關(guān)。Pacifico L等[25]研究顯示，校正Tanner分期、性別、年齡后，肥胖兒童血25（OH）D偏低的可能性更高。汪笛等針對6～14歲兒童的研究中發(fā)現(xiàn)超重/肥胖患兒與正常體重兒童相比血25（OH）D3水平明顯降低（P＜0.05），矯正性別年齡BMI SDS后，25（OH）D3水平和時間-血糖曲線下面積（AUC）值保持明顯負相關(guān)，表明維生素D水平偏低是糖代謝紊亂的獨立危險因素。對于維生素D與肥胖的因果關(guān)系，目前還存在爭議。有學(xué)者認為肥胖是導(dǎo)致維生素D缺乏的原因，因為肥胖兒童戶外運動時間少，使得紫外線照射時間減少，內(nèi)源性維生素D生成減少；同時維生素D為親脂性分子，易存儲在脂肪組織中，而肥胖兒童脂肪含量高，使得血循環(huán)中維生素D減少。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在除外紫外線的影響后，肥胖組血清維生素D水平較對照組仍明顯下降，從而猜測也可能與維生素D的生物合成率下降有關(guān)。國外研究發(fā)現(xiàn)維生素D可以通過抑制與前脂肪細胞分化成熟有關(guān)的如CAAT增強子結(jié)合蛋白β、過氧化物酶增生物活化受體γ等有著抑制作用，從而減少成熟脂肪細胞的生成[26]。同時也有研究表明高劑量1，25（OH）2D3可以激活鈣離子依賴鈣蛋白酶及半胱天冬酶，從而誘導(dǎo)脂肪細胞凋亡，使體重減輕。

5 小結(jié)

隨著維生素D相關(guān)研究的深入，其更多的作用逐漸被人們發(fā)現(xiàn)并重視，鑒于維生素D對人體的重要作用，防治維生素D缺乏顯得尤為重要，相信維生素D及類似物將為相關(guān)疾病的治療提供新的思路。