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    淺談血液透析濃縮物產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)和數(shù)據(jù)分析

    2021-11-26 13:00:09張蒙
    魅力中國 2021年24期
    關(guān)鍵詞:臨床試驗(yàn)研究者受試者

    張蒙

    (中國人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院,北京 100022)

    在血液透析時,血液和透析液在透析器內(nèi)借助半透膜雙側(cè)濃度梯度進(jìn)行物質(zhì)交換,通過超濾清除水分,以達(dá)到凈化血液調(diào)節(jié)血漿電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡之目的,在這個過程中,透析液的作用極為關(guān)鍵。血液透析濃縮物是制備血液透析液的專用原料,提供狀態(tài)可以是液體或干粉,通常由A劑/粉和B 劑/粉組成。其工作原理是與透析治療用水配制成透析液,通過透析器清除體內(nèi)代謝廢物,維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡等[2]。按照當(dāng)前相關(guān)法律法規(guī),其作為第三類醫(yī)療器械管理,具有較高風(fēng)險(xiǎn),尚未列入免臨床目錄,如果企業(yè)選擇開展臨床試驗(yàn)用于支持產(chǎn)品注冊申請,可參考《血液透析濃縮物產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》(以下簡稱“指導(dǎo)原則”)及臨床試驗(yàn)的相關(guān)法規(guī)進(jìn)行。

    臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮要點(diǎn)

    一、試驗(yàn)對象

    臨床研究時,試驗(yàn)對象的選擇應(yīng)與產(chǎn)品擬申請的適用范圍相符,根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期使用的目標(biāo)人群和相對禁忌癥,綜合考慮患者年齡、病情穩(wěn)定性和產(chǎn)品安全性等因素,制定合理的受試者入選和排除標(biāo)準(zhǔn),以期實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)的外部真實(shí)性。參考指導(dǎo)原則[3],該類產(chǎn)品試驗(yàn)對象可選擇慢性腎功能衰竭患者,采用血液透析治療維持,病情穩(wěn)定,配合度高的成年患者。排除對象除了產(chǎn)品相對禁忌癥外,還應(yīng)剔除嚴(yán)重心功能不全、感染、腫瘤等其他不適合臨床試驗(yàn)的情況。

    二、試驗(yàn)方法

    對于血液透析濃縮物產(chǎn)品,一般優(yōu)先考慮開展多中心隨機(jī)分組的平行對照臨床試驗(yàn),以對其安全性和有效性進(jìn)行評價(jià)。在可能的情況下,臨床試驗(yàn)應(yīng)盡量使用盲法。

    (一)多中心

    該類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)應(yīng)采用多中心的方式開展,在兩家以上(含兩家)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行,以避免醫(yī)療機(jī)構(gòu)間由于操作的不同而導(dǎo)致療效的差異。先將中心作為一個分層因素進(jìn)行考慮,再對同一中心內(nèi)的受試者進(jìn)行區(qū)組隨機(jī)化分組,也就是臨床試驗(yàn)中應(yīng)用較多的分層區(qū)組隨機(jī)化方法,既可以保證組內(nèi)各層之間的均衡性,又可以保證組間的可比性。

    (二)隨機(jī)化

    隨機(jī)化是臨床試驗(yàn)需要遵循的基本原則之一,指臨床試驗(yàn)中每位受試者均有同等機(jī)會被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M,不受研究者和/或受試者主觀意愿的影響。隨機(jī)化分組可使兩組具有可比性,有效地防止或控制臨床試驗(yàn)過程中的選擇偏倚、評價(jià)偏倚和混雜偏倚等。

    (三)對照選擇

    血液透析濃縮物產(chǎn)品為治療類產(chǎn)品,避免影響患者病情,不可選擇空白對照和安慰劑對照,臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇標(biāo)準(zhǔn)對照,又名“陽性對照”。選擇陽性對照時,優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類產(chǎn)品,試驗(yàn)品和對照品應(yīng)具有相同的適用范圍,兩者使用方法和工作原理相同,離子濃度相同或近似,比較兩個產(chǎn)品的有效性和安全性結(jié)果,一般多使用等效檢驗(yàn)或非劣效檢驗(yàn)進(jìn)行研究。

    (四)盲法

    在評估結(jié)果是由主觀判定時,盲法的采用尤其重要。若可能,盡量使用盲法,例如較常用的雙盲,研究者和受試對象都不知道試驗(yàn)分組情況,由研究設(shè)計(jì)者來安排和控制全部試驗(yàn)。試驗(yàn)觀察期限的設(shè)置不宜過長,以能出結(jié)果的最短時間為限,只有這樣才能保持科學(xué)可信度,并避免出現(xiàn)由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的改變造成統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果的不真實(shí)。依據(jù)每家醫(yī)院所需應(yīng)用試驗(yàn)產(chǎn)品的門診量來保證試驗(yàn)具備充足的病源,以及患者隨訪時間的安排和各家醫(yī)院的流程制度等,預(yù)計(jì)試驗(yàn)大致總體持續(xù)時間。

    三、評價(jià)指標(biāo)

    臨床上進(jìn)行透析治療時需要根據(jù)患者的具體病情調(diào)整透析液中的離子濃度與成分,因此要求透析液應(yīng)該有不同的離子濃度而滿足臨床需求。根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品預(yù)期用途,在試驗(yàn)方案中設(shè)定臨床研究的主要評價(jià)指標(biāo)和次要評價(jià)指標(biāo)。參考指導(dǎo)原則[3],血液透析濃縮物產(chǎn)品的試驗(yàn)設(shè)計(jì)各項(xiàng)指標(biāo)應(yīng)能夠正確反映透析過程中的主要治療作用:電解質(zhì)和酸堿平衡。該類產(chǎn)品的評價(jià)指標(biāo)通??芍贫椋?/p>

    (一)有效性評價(jià)指標(biāo):主要評價(jià)指標(biāo)和次要評價(jià)指標(biāo)

    主要評價(jià)指標(biāo):透析有效率,定義為試驗(yàn)組和對照組透析后電解質(zhì)濃度均達(dá)到預(yù)先設(shè)定的臨床指標(biāo)數(shù)值。透析有效率(%)=試驗(yàn)對象達(dá)標(biāo)人數(shù)/試驗(yàn)對象總?cè)藬?shù)×100%。次要評價(jià)指標(biāo):肌酐(Cr)下降率和尿素氮(BUN)下降率。肌酐(Cr)下降率(%)=[(透析前肌酐濃度-透析后肌酐濃度)/透析前肌酐濃度]×100%。尿素氮(BUN)下降率(%)=[(透析前尿素氮濃度-透析后尿素氮濃度)/透析前尿素氮濃度]×100%

    (二)安全性評價(jià)指標(biāo)

    可通過比較評價(jià)試驗(yàn)組和對照組在試驗(yàn)期間炎癥狀態(tài)指標(biāo)變化、血液透析治療后不良事件的發(fā)生率、實(shí)驗(yàn)室安全指標(biāo)、臨床癥狀、生命體征、其他異?,F(xiàn)象等是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

    四、樣本量

    企業(yè)在計(jì)算樣本量時,可直接參考指導(dǎo)原則建議的方式估算樣本量。一般應(yīng)由臨床專家和統(tǒng)計(jì)專家確定療效有臨床意義的界值(目標(biāo)值/非劣效界值),基于界值來估算和確定具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的樣本量。若有必要,可進(jìn)行期中分析,提早預(yù)估試驗(yàn)產(chǎn)品的有效性,檢測臨床試驗(yàn)的安全性,重新評估樣本量,計(jì)算條件概率或預(yù)測概率,確保試驗(yàn)有足夠的把握度。

    五、其他考量

    (一)配套設(shè)備和耗材的影響因素

    血液透析過程的完成需要通過一個血液透析系統(tǒng),包括血液透析機(jī)、水處理系統(tǒng)、透析器和透析液,每個配套設(shè)備和耗材協(xié)同作用,共同達(dá)到治療效果。因此,血液透析濃縮物產(chǎn)品在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時要考慮配套設(shè)備和耗材的影響因素,試驗(yàn)組和對照組盡可能使用相同的配套設(shè)備和耗材,排除對試驗(yàn)結(jié)果的潛在干擾。

    (二)操作人員/研究者的影響因素

    在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時,需考慮操作人員/研究者使用器械所必需的技能[4]。血液透析時人體血液實(shí)際上是處于體外循環(huán)狀態(tài),患者和設(shè)備隨時都有可能發(fā)生意外。整個臨床試驗(yàn)過程中,應(yīng)要求操作人員/研究者嚴(yán)格按照《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》,排除人為因素干擾,取得更真實(shí)可靠的試驗(yàn)結(jié)果。操作人員/研究者還應(yīng)定期檢查并記錄各種監(jiān)視裝置顯示參數(shù),透析過程中密切觀察患者情況,以便發(fā)生報(bào)警或異常時,采取相應(yīng)的緊急處理措施,確?;颊叩娜松戆踩?。

    六、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析

    (一)數(shù)據(jù)分析集

    臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性,所有簽署了知情同意書并使用了受試產(chǎn)品的試驗(yàn)對象必須納入分析[3]。研究者可結(jié)合臨床試驗(yàn)方案及受試者在試驗(yàn)過程中的臨床表現(xiàn),具體定義和解釋主要療效指標(biāo)的達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)分析集通常包括:1.全分析集(FAS):指所有參與治療、且具有基線療效評價(jià)的受試者所構(gòu)成的數(shù)據(jù)集。2.符合方案集(PPS):指符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不符合排除標(biāo)準(zhǔn)、完成治療方案的病例集合。3.安全性分析集(SS):所有被隨機(jī)分組、使用了試驗(yàn)產(chǎn)品、并且至少有一次基線安全性評價(jià)的受試者集。

    (二)數(shù)據(jù)處理原則

    1.缺失值的處理:對于主要療效指標(biāo)缺失的受試者,采用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn),其他數(shù)據(jù)缺失不進(jìn)行填補(bǔ)。2.不合理數(shù)據(jù)的處理:數(shù)據(jù)管理過程中,對分析集中數(shù)據(jù)進(jìn)行邏輯性核查,發(fā)現(xiàn)不合理數(shù)據(jù)采用質(zhì)疑表形式向研究者發(fā)出疑問,并根據(jù)研究者書面答復(fù)對不合理數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整,直至所有不合理數(shù)據(jù)獲得解決,方可鎖定數(shù)據(jù)庫。3.錯誤數(shù)據(jù)的處理:數(shù)據(jù)管理過程中,將對數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量管理,發(fā)現(xiàn)錯誤數(shù)據(jù)采用質(zhì)疑表形式向研究者發(fā)出疑問,并根據(jù)研究者的書面答復(fù)對錯誤數(shù)據(jù)進(jìn)行更正,直至所有錯誤數(shù)據(jù)獲得更正,方可鎖定數(shù)據(jù)庫。

    (三)數(shù)據(jù)分析方法

    1.統(tǒng)計(jì)描述:定量指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述包括均值、方差,標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值,下四分位數(shù),上四分位數(shù),等級指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述包括各等級的例數(shù)及百分?jǐn)?shù)。2.統(tǒng)計(jì)方法:根據(jù)數(shù)據(jù)分布情況,對于一般情況的組間比較,定量指標(biāo)可以采用t 檢驗(yàn)或Wilcoxon 檢驗(yàn),分類指標(biāo)可以采用卡方檢驗(yàn)或精確概率法,等級資料可以采用Wilcoxon 檢驗(yàn)或CMH 檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)一般采用雙側(cè)檢驗(yàn),P 值小于預(yù)先指明的界值(雙側(cè))將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。受試者分布、人口學(xué)特征、合并用藥、實(shí)驗(yàn)室、生命體征檢查情況等采用列表形式詳細(xì)描述。療效性分析評價(jià)基于全數(shù)據(jù)集(FAS)和符合方案集(PPS),數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)描述與推斷將根據(jù)數(shù)據(jù)的特征,選擇適用的描述指標(biāo)和假設(shè)檢驗(yàn)方法。安全性分析評價(jià)基于安全性分析集(SS),不良事件可使用MedDRA23.0(及以上)術(shù)語進(jìn)行編碼,根據(jù)SOC/PT 進(jìn)行分類分析。

    小結(jié):血液透析濃縮物產(chǎn)品在臨床上已廣泛應(yīng)用,生產(chǎn)工藝相當(dāng)成熟,企業(yè)在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時,應(yīng)全面考慮產(chǎn)品特點(diǎn)以及預(yù)期研究目的,同研究者充分溝通,全面評估可能影響試驗(yàn)結(jié)果的因素,盡量避免和防控臨床試驗(yàn)的選擇偏倚、測量偏倚和混雜偏倚等。指導(dǎo)原則對臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析要求提供了整體思路和關(guān)注要點(diǎn)可供參考。臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中,應(yīng)嚴(yán)格遵守中國臨床試驗(yàn)GCP 要求,確保臨床試驗(yàn)的合法合規(guī)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)有效。

    思考:隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展,中國醫(yī)療器械法律法規(guī)體系也在不斷地更新和完善,修訂后的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(國務(wù)院令第739號)已于2021 年03 月19 日正式發(fā)布,新版條例厘清了臨床評價(jià)與臨床試驗(yàn)關(guān)系,進(jìn)一步改革和完善臨床評價(jià)和臨床試驗(yàn)管理制度。臨床試驗(yàn)是臨床評價(jià)一種方式,根據(jù)產(chǎn)品的成熟度、風(fēng)險(xiǎn)以及非臨床研究結(jié)果,企業(yè)還可以通過其他的評價(jià)路徑來證明醫(yī)療器械的安全性和有效性,減少不必要的臨床試驗(yàn)負(fù)擔(dān)。為了更好指導(dǎo)企業(yè)制定臨床策略,藥監(jiān)局也有計(jì)劃制定/修訂相關(guān)的臨床法規(guī),例如決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)原則、現(xiàn)有GCP、臨床評價(jià)指導(dǎo)原則等。該類產(chǎn)品在新法規(guī)體系下如何選擇合適的臨床評價(jià)路徑、臨床試驗(yàn)今后如何開展、現(xiàn)有GCP 如何更新、臨床試驗(yàn)過程如何核查和監(jiān)管等,還有待相關(guān)配套法規(guī)發(fā)布實(shí)施后進(jìn)一步解讀細(xì)則。

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