急性白血病患者異基因造血干細(xì)胞移植后的長(zhǎng)期生活質(zhì)量及其影響因素

潘昭芳 張璇 范靜

惡性血液病是一組起源于造血系統(tǒng)組織范疇內(nèi)的惡性克隆性疾病，主要包括白血病和骨髓增生異常綜合征等，該病惡性程度高、治療難度大、發(fā)病原因復(fù)雜。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2009年全國(guó)腫瘤登記地區(qū)白血病發(fā)病率為5.68/10萬(wàn)［1］。2013年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，35歲以下人群因白血病死亡的人數(shù)占因癌癥死亡總數(shù)的比例高于10%［2］。造血干細(xì)胞移植是白血病主要的治療手段，是在大劑量化療、放療清髓處理后，將不同來(lái)源的功能正常造血干細(xì)胞以靜脈輸注方式輸入患者體內(nèi)，以代替原有的惡變?cè)煅杉?xì)胞，重建正常造血和免疫功能。其中造血干細(xì)胞根據(jù)來(lái)自自身或他人，分別稱為自體造血干細(xì)胞移植和異體（又稱異基因）造血干細(xì)胞移植。隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)、供者來(lái)源體系的不斷完善及支持治療的不斷改進(jìn)，造血干細(xì)胞移植后患者的長(zhǎng)期生存率得以不斷提高，但也常伴隨慢性或晚期并發(fā)癥包括嚴(yán)重的慢性移植物抗宿主病（graft versus?host disease，GVHD）、骨質(zhì)疏松、器官毒性、不孕等，對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。為了更好地評(píng)估生活質(zhì)量，指導(dǎo)臨床采取更合理的治療方案，國(guó)內(nèi)外學(xué)者陸續(xù)對(duì)造血干細(xì)胞移植患者術(shù)后生活質(zhì)量進(jìn)行了探索，并發(fā)現(xiàn)移植后患者可獲得較好的生活質(zhì)量［3?11］。然而大多數(shù)研究隨訪時(shí)間較短（＜2年），且較少關(guān)注移植后的長(zhǎng)期生活質(zhì)量。此外，還有研究報(bào)道相對(duì)于惡性血液病或其他接受異基因造血干細(xì)胞移植的患者，白血病患者移植后的生存質(zhì)量更低［10?11］。但是目前尚未見異基因造血干細(xì)胞移植對(duì)急性白血病患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量影響的相關(guān)報(bào)道。基于此，本研究對(duì)接受異基因造血干細(xì)胞移植的急性白血病患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量及其影響因素進(jìn)行分析，并與健康人群進(jìn)行對(duì)比，以期為該類患者提供個(gè)性化干預(yù)措施，促進(jìn)患者生活質(zhì)量恢復(fù)到健康人群水平提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

前瞻性招募2011年1月至2015年12月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行異基因造血干細(xì)胞移植的急性白血病患者為研究對(duì)象，隨訪截至2020年6月。采用中文版SF?36量表調(diào)查患者移植前、移植1年后及移植5年后的生活質(zhì)量。所有問卷均在指定時(shí)間點(diǎn)的合理范圍內(nèi)填寫，如移植前填寫時(shí)間點(diǎn)為移植前1周，移植1年后的填寫時(shí)間點(diǎn)為11～13個(gè)月，移植5年后的填寫時(shí)間點(diǎn)為58～61個(gè)月?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合急性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵首次接受異基因造血干細(xì)胞移植；⑶年齡大于等于14周歲；⑷具備閱讀理解能力；⑸患者了解自己的病情。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴伴有精神疾病或認(rèn)知障礙的患者；⑵依從性及配合度差的患者；⑶合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥的患者。為評(píng)估移植5年后的生活質(zhì)量是否到達(dá)健康人群水平，于患者隨訪結(jié)束時(shí)采用病例對(duì)照研究，根據(jù)1∶1比例于2020年6月至2020年7月按照年齡（±2歲）、性別、婚姻狀況匹配104名健康者為對(duì)照組，采用相同的量表調(diào)查其生活質(zhì)量水平。本研究遵循赫爾辛基宣言規(guī)范，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，研究對(duì)象知情同意并簽署知情同意書。

1.2 資料收集

收集患者的一般資料，包括年齡、性別、婚姻狀態(tài)、移植時(shí)間、是否恢復(fù)工作學(xué)習(xí)、是否使用抗排斥藥、服用的藥物以及移植相關(guān)并發(fā)癥（皮疹、口腔潰瘍、肝功能異常、呼吸困難、胃腸道反應(yīng)等）等。對(duì)照組收集年齡、性別以及婚姻狀態(tài)等資料。

本研究開始前由專業(yè)人員對(duì)課題負(fù)責(zé)調(diào)查人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，解釋量表的研究目的、條目意義，并指導(dǎo)量表發(fā)放、填寫、回收及檢查等工作。量表發(fā)放前，調(diào)查者向患者介紹本次研究的目的及意義，在征得患者同意并簽署知情同意書后發(fā)放量表并由患者自行填寫，若患者無(wú)法獨(dú)立完成，則由調(diào)查者以中立、無(wú)暗示的方式逐項(xiàng)念出，患者理解后自行回答，由調(diào)查者協(xié)助填寫。

1.3 研究結(jié)局

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為5年生活質(zhì)量，次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為1年生活質(zhì)量。采用中文版SF?36量表評(píng)估患者的生活質(zhì)量，該量表從8個(gè)方面全面概括了被調(diào)查者的生活質(zhì)量，包括生理機(jī)能、一般健康狀況、生理職能、社會(huì)功能、軀體疼痛、情感職能、精神健康及精力等。計(jì)算各模塊得分并進(jìn)行得分換算，換算方法：換算得分=［（實(shí)際得分-該方面的可能的最低得分）/該方面的可能的最高得分與最低得分之差］×100%。對(duì)于缺失值，即受訪者未回答的問題條目，如少于該方面健康狀況所包含的多個(gè)條目的一半，則仍然計(jì)算該健康狀況得分，缺失值用該方面條目的平均分代替。分?jǐn)?shù)越高表示該維度的健康狀況越好。

1.4 質(zhì)量控制

中文版SF?36量表自1991年由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院翻譯以來(lái)，已廣泛使用20余年，其信度、效度均獲得認(rèn)可。本研究所有問卷均為當(dāng)場(chǎng)回收，同時(shí)由研究人員及時(shí)逐份檢查核對(duì)，對(duì)缺項(xiàng)、漏項(xiàng)及時(shí)糾正，保證資料的完整性和準(zhǔn)確性。數(shù)據(jù)收集后采用雙錄入的方法，由兩名專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員輸入數(shù)據(jù)，并經(jīng)雙份檢查核對(duì)，如有可疑數(shù)據(jù)及時(shí)核實(shí)糾正。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。各項(xiàng)目評(píng)分采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，分類變量采用例數(shù)（百分比）描述。生活質(zhì)量各方面評(píng)分在兩組之間的比較用兩樣本獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，移植前、移植1年和移植5年生活質(zhì)量的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多重比較采用Bonferroni檢驗(yàn)。分類資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以患者5年生活質(zhì)量總體得分為因變量，根據(jù)專業(yè)判斷和既往研究考慮性別、年齡、婚姻狀況、人類白細(xì)胞抗原（hu?man leukocyte antigen，HLA）、移植物類型、移植類型、供受者血型是否相合、粒系植入時(shí)間、GVHD、移植并發(fā)癥為自變量，采用多重線性回歸分析影響患者生活質(zhì)量的因素。以雙側(cè)P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2011年—2015年共145例在我院行異基因造血干細(xì)胞移植的急性白血病患者，5年后26例死亡，15例失訪，其余104例患者作為調(diào)查對(duì)象，量表有效回收104份，回收率為100%。納入的104例患者中，男性69例，女性35例；平均年齡（31.9±12.1）歲（范圍：14～55歲）；已婚83例；外周血干細(xì)胞移植32例，外周干細(xì)胞+骨髓干細(xì)胞移植72例；單倍體移植34例，同胞移植40例，非親緣移植30例；HLA全相合70例，半相合34例；供受者血型相合70例，血型不合34例。平均粒系植入時(shí)間14 d（范圍：8～36 d）。2020年6月至2020年7月，共匹配了104名健康者為對(duì)照組，其中男性69名，女性35名；平均年齡（32.8±11.8）歲（范圍：14～56歲）；已婚83名。

2.2 接受干細(xì)胞移植前后急性白血病患者的生活質(zhì)量

如圖1顯示，急性白血病患者移植前生活質(zhì)量總分及各維度（生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會(huì)功能、情感職能、精神健康）得分均較低，在移植1年后進(jìn)一步降低，在移植5年后逐漸恢復(fù)（均P＜0.05）。急性白血病患者在行異基因干細(xì)胞移植5年后的生活質(zhì)量總分及各維度得分均高于移植1年后以及移植前（均P＜0.05）。

表1 急性白血病患者接受干細(xì)胞移植前后的生活質(zhì)量Fig.1 Quality of life of acute leukemia patients before and after transplantation

2.3 急性白血病患者接受干細(xì)胞移植5年后生活質(zhì)量的影響因素

多重線性回歸分析顯示，年齡、GVHD和移植并發(fā)癥是急性白血病患者移植后5年生活質(zhì)量的影響因素（均P＜0.05），即移植年齡≥32歲（β=-2.52，95%CI：-3.61 to-1.21，P=0.041）、GVHD（β=-3.25，95%CI：-6.34 to-0.21，P=0.022）和 移 植 并 發(fā) 癥（β=-5.93，95%CI：-9.71 to-1.24，P=0.037）與較差的生活質(zhì)量相關(guān)。見表1。

表1 急性白血病患者接受干細(xì)胞移植5年后生活質(zhì)量的影響因素Tab.1 Influencing factors of life quality of acute leukemia patients 5 years after transplantation

2.4 接受干細(xì)胞移植5年后急性白血病患者與健康人群的生活質(zhì)量比較

接受干細(xì)胞移植5年后急性白血病患者的生活質(zhì)量總分及各維度得分均低于健康對(duì)照人群（均P＜0.05），但差距不是很大。值得注意的是，一般健康狀況明顯較健康人群差。見表2。

表2 接受干細(xì)胞移植5年后急性白血病患者與健康人群生活質(zhì)量的比較Tab.2 Comparison of the quality of life between acute leukemia patients after 5 years of transplantation and healthy people

3 討論

目前大量研究報(bào)道并肯定血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受干細(xì)胞移植后的生活質(zhì)量，如有研究報(bào)道，在接受干細(xì)胞移植的55例血液系統(tǒng)腫瘤患者（65%為白血病患者）中，其生活質(zhì)量在全血細(xì)胞減少時(shí)期下降至最低，之后逐漸上升并高于移植前［12］。有學(xué)者對(duì)惡性血液病患者（包括急性淋巴細(xì)胞白血?。┰煅杉?xì)胞移植后7 d、30 d、90 d和180 d進(jìn)行了生活質(zhì)量調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在移植30 d后，患者生活質(zhì)量隨著時(shí)間延長(zhǎng)而提高［4］。還有研究報(bào)道，接受造血干細(xì)胞移植2年以上的惡性血液病患者的生存質(zhì)量明顯優(yōu)于移植不滿2年患者［3］。本研究在104例行異基因造血干細(xì)胞移植的急性白血病患者中進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，同樣發(fā)現(xiàn)接受干細(xì)胞移植5年后患者生活質(zhì)量的各個(gè)維度得分均高于移植前和移植1年后，與上述研究的短期隨訪結(jié)果一致，說明在接受造血干細(xì)胞移植后患者的生存質(zhì)量隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而逐步改善。

本研究還發(fā)現(xiàn)GVHD和移植相關(guān)并發(fā)癥是患者5年生活質(zhì)量的影響因素，而供者類型、血型等并未影響患者生活質(zhì)量，這與其他學(xué)者探索的結(jié)果相符。一項(xiàng)多中心回顧性研究報(bào)告了異基因造血干細(xì)胞移植后的生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)伴有慢性GVHD的患者生存質(zhì)量更差，但是供者類型（親緣vs無(wú)關(guān)）、疾病類型、預(yù)處理方案（骨髓抑制vs減毒方案）與生活質(zhì)量無(wú)關(guān)［13］。一項(xiàng)基于SF?36量表評(píng)價(jià)白血病患者移植后的生活質(zhì)量及其影響因素的隊(duì)列研究也顯示，沒有并發(fā)癥和伴有GVHD的白血病患者生活質(zhì)量評(píng)分更高［14］。但值得注意的是，雖然移植相關(guān)并發(fā)癥是影響生活質(zhì)量的因素，但是隨著供者干細(xì)胞植入，化療藥物副作用消失以及治療護(hù)理的持續(xù)進(jìn)行，患者造血系統(tǒng)得以重建，移植期間的各種并發(fā)癥如惡心、嘔吐、口腔潰瘍、疲乏和精力缺乏等會(huì)逐漸改善，患者的生活質(zhì)量最終會(huì)得以提高。同時(shí)，為了更好地評(píng)估患者的長(zhǎng)期生活質(zhì)量，本研究進(jìn)一步納入相匹配的健康人群進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然接受干細(xì)胞移植5年后急性白血病患者的生活質(zhì)量各個(gè)維度，包括生理職能、情感職能、生理機(jī)能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會(huì)功能和精神健康等得分仍低于健康人群，但是生理機(jī)能、生理職能、精力、社會(huì)功能和情感職能等得分較高，且與健康人群差異不大，與多項(xiàng)研［6?7，15?17］究結(jié)果一致。提示應(yīng)持續(xù)關(guān)注患者的生理、情感和社會(huì)功能等。

綜上所述，急性白血病患者異基因造血干細(xì)胞移植后生活質(zhì)量可逐步改善，積極采取措施預(yù)防和治療移植后相關(guān)并發(fā)癥有助于患者生活質(zhì)量恢復(fù)到健康人群水平。同時(shí)仍需持續(xù)關(guān)注患者移植后的生理及心理狀況，以提供個(gè)性化的干預(yù)措施，促進(jìn)患者生活質(zhì)量恢復(fù)到健康人群水平。