睡眠呼吸暫停過(guò)程中產(chǎn)生的胸膜腔內(nèi)負(fù)壓大幅度波動(dòng)對(duì)人體的危害

何權(quán)瀛

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)是指由于上氣道梗阻，患者在睡眠過(guò)程中出現(xiàn)打鼾，且鼾聲不規(guī)律。呼吸時(shí)雖然存在胸腹運(yùn)動(dòng)，但沒(méi)有氣流，從而反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停、低通氣?；颊咦杂X(jué)憋氣甚至反復(fù)被憋醒，夜尿增多，晨起頭痛、頭暈、口咽干燥。由于夜間反復(fù)出現(xiàn)覺(jué)醒和微覺(jué)醒，正常睡眠結(jié)構(gòu)被破壞，形成睡眠片段，睡眠效率明顯降低，白天出現(xiàn)嗜睡，記憶力下降，嚴(yán)重者還會(huì)發(fā)生認(rèn)知功能下降。

正常人在吸氣時(shí)由于吸氣肌收縮，胸膜腔內(nèi)壓可降為-10cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)，對(duì)人體無(wú)害，而OSA患者在發(fā)生睡眠呼吸暫停時(shí)必然要重新恢復(fù)呼吸，這時(shí)胸部、頸部吸氣相關(guān)肌肉必須大力收縮方能克服呼吸暫停時(shí)已經(jīng)關(guān)閉的上氣道的抵抗重復(fù)恢復(fù)呼吸。據(jù)測(cè)量，這時(shí)胸膜腔內(nèi)負(fù)壓可達(dá)到-60cmH2O至-80cmH2O[1]。胸膜腔內(nèi)負(fù)壓降到如此水平，而且常常反復(fù)發(fā)生胸膜腔內(nèi)負(fù)壓的大幅度波動(dòng)，必然會(huì)引起一系列改變，從而對(duì)人體產(chǎn)生很大危害:(1)胸膜腔內(nèi)壓的大幅度降低勢(shì)必使上、下腔靜脈回心血量明顯增多，而回心血量的增加必然會(huì)增加右心室舒張期充盈量，增加右心前負(fù)荷，繼而增加肺循環(huán)血量、左心室前負(fù)荷、左心排出量和收縮壓。(2)胸膜腔內(nèi)壓大幅度波動(dòng)會(huì)增加心臟各房室和大血管剪切力損傷，造成心血管損害。(3)胸膜腔內(nèi)壓大幅度波動(dòng)會(huì)增加心臟各房室二、三尖瓣以及胸膜腔內(nèi)大血管的向外牽張力，心房室向外擴(kuò)張，瓣膜關(guān)閉不全，據(jù)報(bào)告與主動(dòng)脈夾層的形成有關(guān)[2]。(4)胸膜腔內(nèi)壓的大幅度波動(dòng)會(huì)引發(fā)胃食管反流，胃內(nèi)容物反流到口咽部不僅會(huì)引起和加重咳嗽，還會(huì)引起咽喉部化學(xué)性炎癥，使咽喉部水腫加重，上氣道口徑縮小，加重OSA，形成惡性循環(huán)。據(jù)悉OSA患者中發(fā)生GRED的概率可高達(dá)70%～80%，其對(duì)呼吸系統(tǒng)可產(chǎn)生廣泛影響，涉及支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特發(fā)性間質(zhì)纖維化甚至肺癌。(5)胸膜腔內(nèi)壓力的反復(fù)波動(dòng)還會(huì)繼發(fā)覺(jué)醒和微覺(jué)醒，從而引發(fā)睡眠片段，使睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，效率降低。

臨床上直接測(cè)量胸膜腔內(nèi)壓及其變化需要胸膜腔內(nèi)插管，所以很難廣泛開(kāi)展。目前比較常用的方法是通過(guò)食道間接測(cè)量胸內(nèi)壓[3]。然而這也屬于有創(chuàng)檢查，患者難以接受，因此對(duì)其危害缺乏足夠的認(rèn)識(shí)。

一、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

為了進(jìn)一步評(píng)估心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)的發(fā)生機(jī)制，Iwasaki等[4]以肥胖和瘦弱大鼠(Zuker obese rats and lean rats)為研究對(duì)象,通過(guò)氣管插管人為關(guān)閉氣道停止通氣40s，然后再恢復(fù)通氣模擬睡眠呼吸暫停，采用食管測(cè)壓法測(cè)量動(dòng)物胸膜腔內(nèi)壓，肥胖大鼠基線胸膜腔內(nèi)壓為-18.2±1.0mmHg(1mmHg=0.133kPa)，呼吸暫停后胸膜腔內(nèi)壓為-39.6±2.5mmHg(P=0.000)。而消瘦大鼠基線胸膜腔內(nèi)壓為-18.2±0.7mmHg，呼吸暫停后胸膜腔內(nèi)壓降至-44.1±3.4mmHg(P=0.000)。提示無(wú)論是肥胖大鼠還是消瘦大鼠呼吸暫停發(fā)生后的胸膜腔內(nèi)壓均顯著降低。阻塞性呼吸暫停期間28只ORS大鼠中有24只成功誘發(fā)出AF(85.7%)，而LRS組中18只動(dòng)物只有5只誘發(fā)出AF(27.8%，P=0.000)。超聲心動(dòng)圖檢測(cè)顯示，肥胖大鼠中由于舒張期功能障礙出現(xiàn)左心室肥厚。ORS組中OSA可以引起左心房擴(kuò)張，左心房?jī)?nèi)徑顯著高于LRS。研究結(jié)果顯示，肥胖和急性呼吸暫停對(duì)于促進(jìn)AF具有協(xié)同作用。用力吸氣引起的左心房擴(kuò)張和舒張期動(dòng)能障礙對(duì)于肥胖的OSA患者的心律失常發(fā)作是一種重要的促進(jìn)因素[4]。

OSA事件常常合并發(fā)生重復(fù)努力吸氣以對(duì)抗上氣道關(guān)閉，從而引起胸膜腔內(nèi)壓大幅度波動(dòng)(-60mmHg至-80mmHg)。這種胸膜腔內(nèi)負(fù)壓力大幅度變化會(huì)增加心臟跨壁壓力梯度，對(duì)心臟直接產(chǎn)生擴(kuò)張力[5]。同時(shí)還會(huì)引起自主神經(jīng)失衡，干擾心室復(fù)極，引發(fā)心律失常。為了進(jìn)一步確定OSA患者發(fā)生睡眠呼吸暫停期間產(chǎn)生的低氧和胸膜腔內(nèi)負(fù)壓變化對(duì)于心室復(fù)極的影響，Linz等[6]應(yīng)用豬為研究對(duì)象，通過(guò)氣管插管短時(shí)關(guān)閉(2min)氣道模擬呼吸暫停，短時(shí)低氧10s模擬OSA時(shí)的低氧。結(jié)果顯示氣道關(guān)閉后2min即可產(chǎn)生胸膜腔內(nèi)負(fù)壓，并可引起RT和Tp-Te間歇延長(zhǎng)，提示心肌復(fù)極延長(zhǎng)，而這種變化可被事先注射氨心安(atenolol)、腎臟去交感神經(jīng)術(shù)(RDN)抑制，但是不能被交單神經(jīng)阻斷劑(阿托品)抑制，相反單純低氧不會(huì)影響心室復(fù)極，阻塞性呼吸暫停期間發(fā)生的胸膜腔內(nèi)壓波動(dòng)可影響心室復(fù)極的變化，但是中樞性呼吸暫停時(shí)則觀察不到這種變化。因?yàn)檫@些變化主要是由于交感神經(jīng)興奮性升高引起的。這可能代表了OSA患者猝死機(jī)會(huì)增加機(jī)制。OSA不僅會(huì)表現(xiàn)為低氧和高碳酸血癥，還會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的胸膜腔內(nèi)負(fù)壓降低和波動(dòng)，而在中樞性睡眠呼吸暫停時(shí)則觀察不到胸內(nèi)壓的波動(dòng)。本研究應(yīng)用10s低氧加上胸膜腔內(nèi)負(fù)壓(NTP)模擬OSA，發(fā)現(xiàn)可以引起RT和Tp-Te延長(zhǎng)，這與OSA患者中發(fā)生的變化十分相似，相反同樣時(shí)間的單純低氧而沒(méi)有NTP則不會(huì)引起RT或Tp-Te延長(zhǎng)。這些結(jié)果提示胸膜腔內(nèi)壓的變化，即使沒(méi)有低氧也會(huì)引起心室復(fù)極的變化，引起的心室復(fù)極變化的主要機(jī)制是NTP，與單純低氧關(guān)系不大[6]。

二、人體研究

既往研究證實(shí)，Muller動(dòng)作可以逼真地模擬OSA患者睡眠過(guò)程中發(fā)生胸膜腔內(nèi)負(fù)壓變化的情況以及交感神經(jīng)活性的增加[7，8]。研究顯示,MM動(dòng)作時(shí)胸膜腔壓力下降可使右心室容積迅速增加，同時(shí)還會(huì)引起右心室充盈跨壁壓增加，右心室射血分?jǐn)?shù)下降，同時(shí)胸膜腔內(nèi)負(fù)壓的變化也會(huì)影響到左心室后負(fù)荷，心臟每搏輸出量和心排出量下降，在一定程度上左心室順應(yīng)性降低，左心室舒張期壓力升高[9,10]。

Orban等[11]研究表明,在進(jìn)行MM動(dòng)作時(shí)右心室射血分?jǐn)?shù)顯著降低。Koshino等[12]進(jìn)一步研究表明，在MM動(dòng)作過(guò)程總由于S和SR的改變，左、右心室進(jìn)一步變化，肺動(dòng)脈跨壁壓力增加，右心室后負(fù)荷增加，胸膜腔內(nèi)負(fù)壓的變化損害了右心室的機(jī)械性能。胸膜腔內(nèi)負(fù)壓的變化對(duì)于年輕而且無(wú)合并癥的人來(lái)說(shuō)，對(duì)其左/右心的機(jī)械性能也具有明顯的不良影響。這些發(fā)現(xiàn)有助于更好地理解作為OSA患者特有的病理生理變化——胸膜腔內(nèi)負(fù)壓下降和波動(dòng)對(duì)于心功能的損害作用。作出最后的結(jié)論是即使健康成人進(jìn)行MM動(dòng)作，左、右的S和SR都會(huì)顯著降低，這些結(jié)果提示胸膜腔內(nèi)壓的變化可以迅速損害心室的機(jī)械性能，這對(duì)于今后進(jìn)一步研究OSA患者心功能損害機(jī)制提供有益的啟示。本研究的局限性在于MM只能模擬、復(fù)制OSA患者的病理生理改變，包括胸膜腔內(nèi)壓下降、心臟動(dòng)力學(xué)改變以及兒茶酚胺的釋放水平，但不可能完整地復(fù)制出OSA患者身上發(fā)生的睡眠呼吸暫停全過(guò)程(包括睡眠片段、低氧等)，同時(shí)測(cè)量技術(shù)也存在一定的難度和局限性[12]。

OSA的特點(diǎn)是胸膜腔內(nèi)負(fù)壓明顯下降，會(huì)引起左心室后負(fù)荷增加。如果這種胸膜腔內(nèi)負(fù)壓的變化發(fā)生于原有功能性二尖瓣反流患者身上從而使其反流量增加。為了證實(shí)這種假設(shè)，Pressman等[13]采用MM動(dòng)作作為OSA的模擬器，應(yīng)用Doppler超聲心動(dòng)圖對(duì)15例EF≤35%，研究之前即存在功能性二尖瓣反流(MR)患者進(jìn)行研究，分別在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前(基線),MM動(dòng)作期間和動(dòng)作后檢測(cè)二尖瓣反流情況，結(jié)果顯示，在MM過(guò)程中MR顯著增加，由于右心房排空減慢，左心室排空也會(huì)減慢，同時(shí)胸膜腔內(nèi)負(fù)壓發(fā)生巨大的變化。本研究發(fā)現(xiàn)，MM動(dòng)作期間MR可以很快減少，但其后可以很快恢復(fù)，這就可能為OSA加重心力衰竭和繼發(fā)心房顫動(dòng)問(wèn)題提供可能的治療機(jī)制。其實(shí)OSA患者睡眠過(guò)程中可能發(fā)生數(shù)百次類似MM動(dòng)作引發(fā)的變化，這些變化不斷地積累，就會(huì)使心臟發(fā)生持久性結(jié)構(gòu)和功能改變。上述研究結(jié)果提示，OSA引發(fā)MR變化的機(jī)制，可能使人體更容易發(fā)生心房顫動(dòng)以及其他心律失常，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。

大量研究表明，靜息狀態(tài)下吸氣時(shí)產(chǎn)生的nITP可以降低右心房壓力，增加靜脈回流，增加心臟前負(fù)荷，增加左、右心每搏輸出量和心排出量[14,15]。非常重要的是,成人常見(jiàn)的阻塞性睡眠呼吸暫停時(shí)nITP可以降到-20cmH2O，甚至-40cmH2O，當(dāng)胸內(nèi)負(fù)壓從-20cmH2O降到-40cmH2O時(shí)可使左心室每搏輸出量減少，這主要是通過(guò)心室跨壁壓力的變化實(shí)現(xiàn)的，通過(guò)后負(fù)荷增加而發(fā)生的。

最近研發(fā)的一些無(wú)創(chuàng)性非侵入技術(shù)可以適時(shí)評(píng)估胸膜腔內(nèi)負(fù)壓(nITP)的作用，這些技術(shù)包括全身血壓測(cè)量、顱內(nèi)壓(ICP)和腦血流(CBF)測(cè)量。Winklewski等[16]研究顯示，當(dāng)胸內(nèi)負(fù)壓從0到-20cmH2O和從-20cmH2O到-40cmH2O時(shí)心臟每搏輸出量、心排出量、心率、血壓、顱內(nèi)壓(ICP)、腦脊液流動(dòng)壓力和腦血流的變化，可見(jiàn)即使非常高的吸氣阻力仍可增加腦血流(通過(guò)降低顱內(nèi)壓)，而胸膜腔內(nèi)壓≤-20cmH2O最常見(jiàn)于成人OSA(表1)。

表1 胸膜腔內(nèi)壓的變化對(duì)于心腦血管動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響

OSA患者中發(fā)生的慢性間歇性低氧、睡眠覺(jué)醒、交感神經(jīng)長(zhǎng)期過(guò)度興奮和血管收縮加上睡眠呼吸暫停期間發(fā)生的胸膜腔內(nèi)負(fù)壓波動(dòng)均可使心臟每搏容積(SV)和心排出量下降，并影響組織灌注。阻塞性呼吸暫停事件過(guò)程中發(fā)生的SV、CO下降的原因包括胸膜腔內(nèi)負(fù)壓下降可使靜脈向右心回流(RV)增加，心臟負(fù)荷增加，低氧引起肺血管收縮，進(jìn)而增加右心后負(fù)荷。Kasai等[17]通過(guò)臨床研究證明，應(yīng)用CAPA治療OSA可以迅速消除呼吸暫停和間歇低氧，降低交感神經(jīng)活性，降低胸膜腔內(nèi)負(fù)壓過(guò)度降低及波動(dòng)，降低左心室跨壁壓，綜合改變是通過(guò)降低右心室的前、后負(fù)荷及左心室后負(fù)荷從而減輕心肌負(fù)荷，預(yù)防心力衰竭，但本研究的局限性在于沒(méi)有直接測(cè)量睡眠期間患者的胸膜腔內(nèi)壓力。

其余的文獻(xiàn)往往只是在文章的前言或討論中提到NTP時(shí)機(jī)體可產(chǎn)生的不良影響[18～21]。包括ITP引起覺(jué)醒、睡眠片段、自主神經(jīng)動(dòng)能失調(diào)、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和心臟重構(gòu)、間歇低氧同時(shí)引起交感神經(jīng)興奮性升高共同引起心律失常、用力吸氣引起的胸膜腔內(nèi)負(fù)壓的變化造成心臟跨壁壓的改變和大血管擴(kuò)張，可能是動(dòng)脈夾層的危險(xiǎn)因素[22～27]。OSA可引起胸膜腔內(nèi)壓大幅度增加，從而增加左心室后負(fù)荷[28]。

此外，筆者發(fā)現(xiàn)，在不同文獻(xiàn)中報(bào)告的胸膜腔內(nèi)負(fù)壓測(cè)定結(jié)果時(shí)所用的單位不同。有文獻(xiàn)報(bào)告吸氣相胸膜腔內(nèi)負(fù)壓最大可達(dá)-80cmH2O[2,16]。但是也有文獻(xiàn)報(bào)道用力吸氣時(shí)胸膜腔內(nèi)負(fù)壓為-39.6mmHg或-80mmHg[4,6]。還有文獻(xiàn)報(bào)道胸膜腔內(nèi)負(fù)壓為-80mbar[6]。關(guān)于此類矛盾筆者認(rèn)為，在正常生理狀態(tài)下，平穩(wěn)的吸氣時(shí)胸膜腔內(nèi)壓力可達(dá)-10cmH2O，據(jù)此判斷OSA患者用力吸氣時(shí)胸膜腔內(nèi)負(fù)壓最大值可達(dá)-80cmH2O是可能的，但是達(dá)到-80mmHg幾乎是不可能的。因?yàn)榘凑展綋Q算-80mmHg應(yīng)為-110cmH2O。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中偶然也出現(xiàn)上述錯(cuò)誤，以后應(yīng)注意避免出現(xiàn)這種錯(cuò)誤。

三、展 望

綜上所述，睡眠呼吸暫停過(guò)程中胸膜腔壓力的反復(fù)大幅度波動(dòng)對(duì)心臟、心腦血管以及覺(jué)醒、睡眠結(jié)構(gòu)、自主神經(jīng)功能均可以產(chǎn)生明顯的損害，而且這種損害是持續(xù)不斷的發(fā)生。然而目前醫(yī)生和患者對(duì)于發(fā)生在夜間的這種看不見(jiàn)的損害幾乎處于不認(rèn)識(shí)的狀態(tài)，加之直接測(cè)量胸膜腔內(nèi)壓力還有許多困難，所以這個(gè)問(wèn)題幾乎成為一個(gè)盲區(qū)，需要引起大家的認(rèn)識(shí)和重視，特別是急需開(kāi)發(fā)出無(wú)創(chuàng)的技術(shù)用以連續(xù)準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)夜間OSA患者睡眠過(guò)程中胸膜腔壓力波動(dòng)全過(guò)程?？梢栽O(shè)想，如果我們能對(duì)OSA患者夜間睡眠期間胸膜腔壓力的波動(dòng)有更全面和仔細(xì)的監(jiān)測(cè)，同時(shí)對(duì)這種壓力波動(dòng)對(duì)于心腦血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能、自主神經(jīng)功能、睡眠覺(jué)醒和睡眠結(jié)構(gòu)的影響有更深刻的認(rèn)識(shí)，那么必將進(jìn)一步促進(jìn)我們對(duì)于OSA和人體健康及疾病的關(guān)系有更深刻的認(rèn)知。