重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后抑郁的研究進(jìn)展

劉 芳，任瑞芳(綜述)，張朝輝，宋景貴(審校)

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,河南 衛(wèi)輝 453100；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,河南 新鄉(xiāng) 453002)

近年來，腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，最新研究表明全球范圍內(nèi)PSD的發(fā)病率為27.5%～62.5%，甚至發(fā)生在輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作后[1]。盡管藥物和電休克治療可以用于PSD，但臨床藥物治療周期通常較長，并存在頭暈、惡心和性功能障礙等諸多不良反應(yīng)[2]，電休克會損傷患者記憶力，大概50%的患者在一年的治療以后無法獲得緩解。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)有著精確控制刺激頻率和位置的優(yōu)點(diǎn)，這種優(yōu)勢為臨床探索和治療神經(jīng)精神疾病提供了新的可能，目前對rTMS治療PSD研究相對較少，了解rTMS治療PSD的作用機(jī)制對于提高治療效果和改進(jìn)治療方案至關(guān)重要，筆者旨在對rTMS治療PSD的臨床療效、神經(jīng)生物及神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制作一綜述。

1 rTMS在PSD患者中的應(yīng)用

應(yīng)用單純的rTMS治療可以有效緩解PSD患者抑郁情緒。rTMS根據(jù)刺激頻率大小可分為抑制皮質(zhì)產(chǎn)生興奮的低頻rTMS(Low-rTMS)和促進(jìn)皮質(zhì)產(chǎn)生興奮的高頻rTMS(High-rTMS)，背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)是治療抑郁情緒的常規(guī)刺激靶點(diǎn)，臨床常用的干預(yù)方案是針對左側(cè)DLPFC(Left-DLPFC,L-DLPFC)的高頻rTMS和針對右側(cè)DLPFC(Right-DLPFC,R-DLPFC)的低頻rTMS，以及將兩種模式相聯(lián)合。盡管上述rTMS方案對改善PSD的轉(zhuǎn)歸具有一定的效果，但關(guān)于何種干預(yù)方式治療PSD療效更好仍存在廣泛爭議[3]。出現(xiàn)研究結(jié)果不同的原因可能與rTMS各項(xiàng)刺激參數(shù)的設(shè)置情況有關(guān)，因此探索不同的治療方案將是未來研究方向。

rTMS聯(lián)合藥物或康復(fù)療法為治療PSD提供更多選擇。張朝輝等[4]研究顯示rTMS聯(lián)用氟西汀治療PSD患者存在協(xié)同效應(yīng)可以促進(jìn)腦功能的修復(fù)，其療效明顯優(yōu)于單用抗抑郁藥物治療，結(jié)局改善的原因可能是rTMS調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性、增加其局部血流量，在此基礎(chǔ)上使抗抑郁藥物藥效發(fā)揮更大的作用，形成良性循環(huán)。段好陽等[5]研究顯示rTMS和康復(fù)治療技術(shù)聯(lián)合可能對神經(jīng)機(jī)制產(chǎn)生協(xié)同影響從而更有效的改善抑郁情緒。有氧訓(xùn)練、認(rèn)知行為療法、音樂療法對PSD的治療亦有積極影響，未來的研究中可考慮將這些方法與rTMS結(jié)合，觀察是否有更好的療效。

近年來，由rTMS發(fā)展出的新型刺激模式在治療抑郁情緒領(lǐng)域也備受關(guān)注。θ節(jié)律刺激(theta burst stimulation,TBS)與傳統(tǒng)rTMS相比具有刺激頻率高、刺激強(qiáng)度低、刺激時(shí)間短、改變皮層興奮性持續(xù)時(shí)間長、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[6]。TBS刺激模式主要有兩種：間歇性θ節(jié)律刺激(intermittent TBS,iTBS)和持續(xù)性θ節(jié)律刺激(cntinuous TBS,cTBS)。iTBS刺激大腦皮層對于抑郁患者情緒改善的作用與H-rTMS一樣有效，且iTBS可減少患者等待時(shí)間并降低緩解抑郁所需的成本[7]。研究顯示R-DLPFC給予cTBS刺激聯(lián)合L-DLPFC給予iTBS刺激與單一L-DLPFC給予iTBS刺激都具有良好的抗抑郁效果，且前者作用強(qiáng)于后者[8]。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了TBS能夠在更高的頻率范圍內(nèi)調(diào)節(jié)皮層的興奮性從而達(dá)到緩解抑郁情緒的目的，值得未來進(jìn)一步深入研究。

2 rTMS治療PSD的可能機(jī)制

2.1rTMS對神經(jīng)生化、內(nèi)分泌及免疫的影響 rTMS可以產(chǎn)生復(fù)雜的神經(jīng)化學(xué)效應(yīng)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、改變相關(guān)受體的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中相關(guān)神經(jīng)營養(yǎng)素水平產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，還可以減少神經(jīng)免疫系統(tǒng)氧化應(yīng)激并抑制炎癥因子的產(chǎn)生以緩解抑郁癥狀。

2.1.1腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophicfactor,BDNF) rTMS可能通過調(diào)節(jié)BDNF水平治療PSD。BDNF是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子，對與情緒和認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)元的生存、生長和維持至關(guān)重要，在神經(jīng)環(huán)路的形成和可塑性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Ifergane等[9]采用大腦中動(dòng)脈閉塞的方法建立PSD模型大鼠，分析顯示這些大鼠海馬亞區(qū)、額葉皮質(zhì)和下丘腦等腦區(qū)中BDNF水平顯著降低。PSD患者血清BNDF水平顯著低于無抑郁者，抗抑郁藥物、有氧運(yùn)動(dòng)或rTMS可以增強(qiáng)腦內(nèi)BDNF的表達(dá)從而減輕抑郁癥狀，這種治療作用在BDNF基因缺失的動(dòng)物中可以被消除[10]。H-rTMS可通過激活Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ-環(huán)磷酸腺苷-反應(yīng)元件結(jié)合蛋白途徑增強(qiáng)了BDNF的表達(dá)，促進(jìn)海馬細(xì)胞增殖和神經(jīng)元分化，從而改善PSD抑郁癥狀，可能是rTMS改善PSD的機(jī)制之一[11]。

2.1.2單胺類神經(jīng)遞質(zhì) rTMS對多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控是其發(fā)揮抗抑郁效果的可能機(jī)制。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺，其神經(jīng)元胞體多位于腦干，軸突通過丘腦和基底節(jié)至額葉皮質(zhì)，在維持神經(jīng)系統(tǒng)興奮性中起重要作用。卒中引起傳導(dǎo)通路被破壞可影響神經(jīng)元突觸單胺神經(jīng)遞質(zhì)的濃度、轉(zhuǎn)運(yùn)和更新，導(dǎo)致其數(shù)量或功能改變，進(jìn)而改變谷氨酸和γ-氨基丁酸信號的傳導(dǎo)引發(fā)抑郁癥狀[12]。rTMS可以增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、激活γ-氨基丁酸系統(tǒng)并作用于室管膜下區(qū)誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞增殖[13]。rTMS還可以促進(jìn)PSD患者紋狀體及海馬釋放更多的多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)含量的同時(shí)降低每個(gè)單位大腦皮質(zhì)去甲腎上腺素能受體的數(shù)量，使下丘腦突觸后膜5-羥色胺受體敏感性削弱，從而緩解抑郁情緒[14]。

2.1.3炎性細(xì)胞因子 rTMS可以調(diào)節(jié)特定炎性細(xì)胞因子水平從而改善PSD患者情緒障礙。卒中部位缺血缺氧可誘導(dǎo)炎癥機(jī)制，引發(fā)中心粒細(xì)胞、單核細(xì)胞遷徙和聚集，同時(shí)釋放白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α和C反應(yīng)蛋白等多種炎性細(xì)胞因子，引起神經(jīng)元變性、凋亡和再生能力下降，抑制ω-3脂肪酸和色氨酸合成代謝等多種應(yīng)激途徑導(dǎo)致抑郁[15]。炎性細(xì)胞因子還影響B(tài)DNF和其受體磷酸化表達(dá)，干擾單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌，從而間接促進(jìn)PSD的發(fā)生。Tian等[16]對抑郁模型大鼠進(jìn)行rTMS治療7 d，結(jié)果顯示大鼠海馬腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素6水平降低，抑郁樣行為評估改善。Tateishi等[17]對11例難治性抑郁癥患者給予H-rTMS治療，治療后患者的抑郁情緒和認(rèn)知功能都較治療前好轉(zhuǎn)，且血清炎性細(xì)胞因子濃度較治療前降低。

2.2rTMS對局部腦血流量、葡萄糖代謝的影響 rTMS可以促進(jìn)缺血腦組織的血流動(dòng)力學(xué)和增加側(cè)支循環(huán)、改善糖代謝減低狀態(tài)，為受傷組織提供一個(gè)有益的環(huán)境，進(jìn)而緩解患者的抑郁癥狀。

2.2.1局部腦血流量 大腦的高代謝活動(dòng)維持依賴于血流循環(huán)中持續(xù)的氧氣和葡萄糖供應(yīng)，腦血管狹窄導(dǎo)致局部血液動(dòng)力學(xué)障礙引起大腦皮層對情緒信息的處理能力下降可能是PSD產(chǎn)生的機(jī)制。Amen等[18]通過腦灌注單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者雙側(cè)額葉、右側(cè)海馬體、左側(cè)楔前葉和小腦蚓部局部腦血流量下降。Shang等[19]采用20Hz的H-rTMS以L-DLPFC為靶點(diǎn)刺激健康受試者，結(jié)果顯示真刺激組與自省有關(guān)的特定腦區(qū)局部腦血流量發(fā)生再分布，表現(xiàn)為左內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)與海馬局部腦血流量升高，楔前葉和小腦局部腦血流量降低，而偽刺激組患者沒有產(chǎn)生任何局部腦血流量變化。Sallustio等[20]研究顯示rTMS可在一定程度上增加腦血流速度、促進(jìn)血管反應(yīng)性，增加腦組織能量和氧供并緩解卒中損傷區(qū)域的功能缺損。以上結(jié)果表明，H-rTMS的有益效果可能是通過局部腦血流量重新分配實(shí)現(xiàn)，這可能是rTMS改善PSD的作用機(jī)制之一。

2.2.2局部葡萄糖代謝 rTMS可以調(diào)節(jié)局部葡萄糖代謝水平從而促進(jìn)PSD患者的情感障礙恢復(fù)。Wei等[21]采用18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描發(fā)現(xiàn)PSD患者扣帶回、額上回、眶回、直回的葡萄糖代謝水平與抑郁程度呈負(fù)相關(guān)。Gao等[22]對卒中模型大鼠給予H-rTMS，7 d后發(fā)現(xiàn)干預(yù)大鼠大腦皮層和紋狀體葡萄糖代謝高于未刺激組和偽刺激組，神經(jīng)評分和梗死體積的改善均高于另外兩組，且免疫組化染色法測定結(jié)果顯示rTMS可抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)再生。Baeken等[23]使用H-rTMS刺激L-DLPFC，結(jié)果顯示患者膝下前扣帶回葡萄糖代謝增加，同時(shí)抑郁程度較前減輕，提示rTMS可調(diào)節(jié)腦內(nèi)葡萄糖代謝引發(fā)皮質(zhì)調(diào)制改善長程神經(jīng)元連接及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)廣泛的功能改變從而緩解抑郁癥狀。

2.3rTMS對結(jié)構(gòu)和功能神經(jīng)影像學(xué)影響 近年來對于神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展較快，研究人員也開始關(guān)注rTMS治療對PSD患者神經(jīng)影像學(xué)改變的影響，涉及rTMS治療PSD患者的任務(wù)態(tài)功能磁共振成像(functional MRI,fMRI)研究較少，現(xiàn)主要從靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state fMRI,rs-fMRI)和結(jié)構(gòu)磁共振兩方面進(jìn)行簡要綜述。

2.3.1靜息態(tài)功能磁共振成像 rs-fMR中血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號數(shù)據(jù)后處理方式主要分為兩部分：研究單個(gè)BOLD信號、單個(gè)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)變化特點(diǎn)的功能分化指標(biāo)，多采用低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)、比率低頻波幅(fractional-ALFF，fALFF)、局部一致性(regional homogeneity,ReHo)；研究不同腦區(qū)之間的功能連接、網(wǎng)絡(luò)間相互作用的功能整合指標(biāo)，多應(yīng)用功能連接分析(functional connectivity，F(xiàn)C)或圖論分析。

邊緣葉-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦(Limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic,LCSPT)神經(jīng)環(huán)路與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)，LCSPT神經(jīng)環(huán)路包括皮層、基底核、丘腦、海馬等多個(gè)部位，易受梗死累及，腦卒中可累及神經(jīng)環(huán)路導(dǎo)致PSD。Yao等[24]顯示抑郁患者右側(cè)額中回和左側(cè)中央前回的ReHo低于對照組，提示LCSPT神經(jīng)解剖環(huán)路內(nèi)reho值異常與抑郁情緒有關(guān)。朱祖福等[25]研究顯示，與健康對照相比PSD患者雙側(cè)額葉、扣帶回、基底節(jié)和海馬ReHo值降低。楊蓉蓉等[26]研究表明，PSD患者較卒中后非抑郁患者右側(cè)楔前葉、右側(cè)后扣帶回、右側(cè)距狀裂周圍皮層的ALFF值明顯降低，提示情緒障礙可能與相關(guān)腦區(qū)功能活性下降有關(guān)。近年來對PSD病理生理學(xué)的理解已經(jīng)轉(zhuǎn)移至基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)失調(diào)的模型上，而不是局限于區(qū)域的神經(jīng)解剖位置。Lassalle-Lagadec等[27]利用獨(dú)立成分分析分方法研究顯示，PSD嚴(yán)重程度與左內(nèi)側(cè)顳葉和楔前葉的FC呈正相關(guān)。雖然利用rs-fMR研究PSD很受青睞，但報(bào)道結(jié)果多種多樣，尚無一致結(jié)論。

rTMS利用脈沖磁場作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不僅調(diào)節(jié)刺激部位下的大腦皮層活動(dòng)，還可以向刺激部位遠(yuǎn)處傳播間接影響腦深部結(jié)構(gòu)，從而改善情緒和認(rèn)知功能。目前基于rs-fMR研究rTMS治療效應(yīng)的文章主要集中在非器質(zhì)性抑郁患者，Zheng等[28]對抑郁患者進(jìn)行rTMS治療后DLPFC、額上回、右側(cè)背側(cè)前扣帶皮層、顳上回的ALFF值均較治療前增加，右側(cè)背側(cè)前扣帶皮質(zhì)、顳上回的FC密度升高，雙側(cè)舌回的FC密度降低，抑郁情緒較前改善。Liston等[29]研究顯示，抑郁癥患者在治療前默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)內(nèi)的FC異常升高，rTMS治療后DMN異常升高的FC回歸正常水平，提示rTMS可能通過減少異常升高的FC來發(fā)揮作用。Eshel等[30]研究顯示，rTMS可以增加DLPFC與全腦體素的功能連接，且基線時(shí)DLPFC較低的全腦功能連接在治療后可能有更大程度的改善。得出不同結(jié)論的原因可能與研究對象的選擇以及研究抑郁的不同時(shí)期選取等有關(guān)。rs-fMR為探索大腦的奧秘提供了更廣闊的思路，未來可以在單純抑郁患者的基礎(chǔ)上開展更多PSD的研究。

2.3.2腦結(jié)構(gòu)磁共振成像 PSD患者腦白質(zhì)束的微結(jié)構(gòu)損傷和灰質(zhì)體積的下降與情緒障礙的發(fā)生有關(guān)，rTMS可以通過影響特定腦區(qū)白質(zhì)纖維的完整性和灰質(zhì)的體積改善腦功能。彌散張量成像是無創(chuàng)評估腦白質(zhì)有效的方法，各向異性分?jǐn)?shù)值(fractional anisotropy，F(xiàn)A)可以敏感地反映腦白質(zhì)纖維的完整性。PSD患者額葉、顳葉、內(nèi)囊前肢FA較健康對照組顯著降低，白質(zhì)束的微結(jié)構(gòu)損傷可能導(dǎo)致前額葉-皮層下邊緣系統(tǒng)神經(jīng)解剖通路異常從而引發(fā)PSD患者抑郁癥狀的產(chǎn)生[31]。Peng等[32]選擇左側(cè)額中回為感興趣區(qū)基于體素水平對H-rTMS治療抑郁患者前后的FA進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療效果與左額中回白質(zhì)FA增加相關(guān)。

基于體素的形態(tài)學(xué)測量能定量計(jì)算局部灰、白質(zhì)密度和體積的改變，從而精確地顯示腦組織形態(tài)學(xué)變化。PSD患者前扣帶回和雙側(cè)海馬體積較卒中后無抑郁患者顯著下降，可能與卒中后應(yīng)激引起的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)及BDNF下降等代謝改變有關(guān)[33]。研究證明抑郁患者經(jīng)rTMS治療后左側(cè)海馬體積增加[34]，rTMS可能通過誘導(dǎo)突觸和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞再生而引起灰質(zhì)體積的增加。Lan等[35]研究顯示經(jīng)過rTMS治療后抑郁患者左前扣帶回、左側(cè)島葉、左側(cè)顳中回等灰質(zhì)體積增加，且前扣帶回灰質(zhì)體積的水平程度與抑郁情緒程度改善相關(guān)。隨著磁共振儀器的磁場強(qiáng)度提高、掃描技術(shù)的不斷革新，以及數(shù)據(jù)處理技術(shù)的不斷完善，對rTMS治療PSD的結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究將更加深入。

3 結(jié) 語

綜上所述，rTMS的安全性和有效性不可否認(rèn)，不同參數(shù)變量的組合可能直接或間接影響最終的療效。rTMS治療PSD的機(jī)制非常復(fù)雜，其他治療方法相結(jié)合是未來趨勢，通過神經(jīng)生化、神經(jīng)電生理、神經(jīng)影像等技術(shù)將揭示更多深層機(jī)制，對治療機(jī)制的探討有益于精確干預(yù)措施的制定，從而更好地促進(jìn)腦內(nèi)代謝、神經(jīng)重塑和再生。由于受限于成本和技術(shù)，部分研究存在樣本量小、參數(shù)差異等問題，未來期待更多多中心、大樣本、雙盲的隨機(jī)對照研究，促進(jìn)個(gè)體化治療，幫助PSD患者獲得更理想的預(yù)后。