兒童Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥：一項(xiàng)回顧性研究

郭 芳，康 磊，白新鳳，武曉圓，李文輝*

(1.河北省兒童醫(yī)院感染科，河北 石家莊 050031；2.河北省兒童醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)科，河北 石家莊 050031)

Stevens-Johnson綜合征 (Stevens-Johnson syndrome，SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)是免疫介導(dǎo)的嚴(yán)重的皮膚黏膜不良反應(yīng)，常由藥物和感染引起。SJS/TEN被認(rèn)為是同一疾病的不同階段，SJS、SJS/TEN重疊和TEN之間的差異由皮膚脫落程度界定[1]：SJS定義為皮膚剝脫面積占體表面積(body surface area，BSA)比例<10%，TEN定義為BSA比例>30%，SJS/TEN重疊定義為BSA比例10%～30%。SJS/TEN雖然罕見，但病死率高，患兒表現(xiàn)為發(fā)熱(前驅(qū)癥狀)和廣泛的表皮壞死、脫落。目前關(guān)于SJS和TEN的研究主要集中在成年人，兒童相關(guān)數(shù)據(jù)較少，本研究旨在分析河北省兒童群體中SJS、TEN和SJS/TEN重疊的致敏藥物、治療、并發(fā)癥以及預(yù)后等特點(diǎn)，為早期識(shí)別、有效治療及改善預(yù)后提供幫助。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 納入2010年1月—2020年1月河北省兒童醫(yī)院收治的SJS患兒32例、SJS/TEN重疊患兒28例和TEN患兒25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①典型皮疹，靶樣紅斑，擴(kuò)散融合成片，迅速進(jìn)展為松弛的水皰，表皮剝脫；②累及2處及以上黏膜組織；③尼氏征陽(yáng)性；④皮疹不典型者行皮膚活組織檢查提示表皮全層壞死。排除標(biāo)準(zhǔn)：①自身免疫性大皰性疾??；②葡萄球菌燙傷皮膚綜合征；③其他類型的嚴(yán)重藥疹患兒。

1.2方法 回顧性分析所有患兒的住院病歷，從醫(yī)療記錄中收集性別、入院時(shí)年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、受累皮膚面積(包括水皰、部分或完全剝離的皮膚和尼氏征陽(yáng)性的皮膚，不包括未剝離區(qū)域)、可疑藥物過(guò)敏史、感染病原、入院時(shí)合并癥、住院后并發(fā)癥、入院第1～3天的中毒性表皮壞死松解癥嚴(yán)重程度評(píng)分(severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis，SCORTEN)及治療情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 2010年1月—2020年1月我院確診的共85例，其中32例符合SJS標(biāo)準(zhǔn)，28例符合SJS/TEN重疊標(biāo)準(zhǔn)，25例符合TEN標(biāo)準(zhǔn)。男性56例(65.9%)，女性29例(34.1%)，發(fā)病年齡2～168個(gè)月，平均(59±43)個(gè)月，1～12個(gè)月齡9例；13～36個(gè)月齡 24例；37～72個(gè)月齡 25例；73～168個(gè)月齡27例；入院時(shí)有發(fā)熱42例(49.4%)，黏膜受累和尼氏征陽(yáng)性者85例(100%)，其中以口腔黏膜(89.6%)和眼黏膜(87.1%)最常見，外生殖器及肛周黏膜受累者少見。發(fā)病至入院時(shí)間為0～8 d，平均(3.0±1.9)d，住院時(shí)間2～73 d，平均(15.0±10.6)d，皮膚壞死面積越大，住院時(shí)間越長(zhǎng)。見表1。

表1 SJS、SJS/TEN和TEN的一般資料Table 1 General information of SJS, SJS/TEN and TEN

2.2致敏藥物 為了確認(rèn)藥物和皮疹的因果關(guān)系，采用了Alden評(píng)分[2]。48例存在明確或可疑的致敏藥物，以抗生素(27/85，31.7%)，中成藥(26/85，30.6%)，抗驚厥藥(12/85，14.1%)，非甾體抗炎藥(15/85，17.6%)多見，其中29例在發(fā)生SJS、TEN前使用2種或2種以上藥物。在皮損出現(xiàn)前可疑致敏藥物平均使用了13 d(1～45 d)，皮損出現(xiàn)到停用可疑藥物時(shí)間間隔平均為1 d。當(dāng)致敏藥物為抗驚厥藥時(shí)，患兒在用藥平均33 d后出現(xiàn)皮損，而抗生素和非甾體抗炎藥引起皮損的平均時(shí)間分別為4 d和2 d?？股匾鸬?7例中，頭孢類藥物引起的有15例(17.6%)。12例抗驚厥藥中，丙戊酸鈉最常見(5例，5.9%)。見表2。

表2 SJS、SJS/TEN和TEN的致敏藥物Table 2 Allergenic drugs for SJS, SJS/TEN and TEN (例數(shù))

2.3感染病原 33例排除藥物因素，但存在明確的感染，以肺炎支原體(21例，24.7%)為主，皰疹病毒(9例，10.6%)為第二常見病原。

2.4合并疾病 36例(42.4%)患兒入院時(shí)至少合并一種疾病。最常見的疾病是肺炎(28例，32.9%)、水痘(6例，7.1%)、癲癇(12例，14.1%)，預(yù)后差的患兒多合并血液系統(tǒng)疾病，如白血病(2例，2.4%)，淋巴瘤(1例，1.2%)。

2.5病死率分析 SCORTEN預(yù)測(cè)的預(yù)期病死率使用以下公式計(jì)算：p(death)=elogit/(1+elogit)，with logit=-4.448+1.237(SCORTEN)[3]。將實(shí)際病死率與標(biāo)準(zhǔn)化病死率分析的預(yù)測(cè)率進(jìn)行比較。入院第1天和第3天計(jì)算SCORTEN評(píng)分以判斷預(yù)后。入院第1天SCORTEN評(píng)分為(1.9±1.2)分，總預(yù)測(cè)病死率為10.9%，實(shí)際病死率(8例，9.4%)；1例患兒因病情危重，入院后48 h內(nèi)死亡，對(duì)84例患兒計(jì)算第3天的SCORTEN評(píng)分為(1.6±1.0)分，總預(yù)測(cè)病死率為7.8%。

2.6并發(fā)癥 32例患兒(37.6%)在入院期間至少有一項(xiàng)并發(fā)癥。最常見的并發(fā)癥是感染(26例，30.6%)，其中皮膚感染(12例，14.1%)和下呼吸道感染(8例，9.4%)和最常見，合并膿毒癥或感染性休克(4例，4.7%)，尿路感染(2例，2.4%)。其他并發(fā)癥包括肝損傷(11例，12.9%)、腎損傷(4例，4.7 %)和電解質(zhì)紊亂(15例，17.6%)。見表3。

表3 SJS、SJS/TEN和TEN并發(fā)癥Table 3 Comparison of complications among SJS, SJS/TEN and TEN (例數(shù))

2.7治療 除了支持性治療外，主要的全身治療包括皮質(zhì)類固醇(corticosteroids，Cs)或靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)。其中5例水痘患兒存在Cs禁忌，且因?yàn)橘M(fèi)用問(wèn)題未使用IVIG。在入院后72例患兒接受甲潑尼松龍琥珀酸鈉靜脈注射(Cs)，療程的中位數(shù)為7 d，總量的中位數(shù)為11 mg/kg，其中單純給予Cs者35例。IVIG 45例，靜脈注射丙種球蛋白總劑量1～4 g/kg，持續(xù)滴注2～5 d，其中單純給予IVIG治療者8例。接受Cs+IVIG聯(lián)合治療37例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Cs+IVIG組病死率低于單純Cs組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。開始治療后，大部分患兒(83.3%)在1～10 d內(nèi)發(fā)生皮損停止進(jìn)展。

表4 單純Cs組、單純IVIG組和Cs+IVIG組預(yù)后比較Table 4 Comparison of prognosis among simple Cs group，IVIG group and Cs+IVIG group (例數(shù))

2.8預(yù)后 共有77例患兒康復(fù)出院，死亡8例(SJS/TEN重疊2例，TEN 6例)，病死率為9.4%。死亡者入院第1天SCORTEN評(píng)分高于存活者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 死亡者和存活者SCORTEN評(píng)分比較Table 5 Comparison of SCORTEN score of survival group and death group 分)

3 討 論

SJS和TEN是罕見但嚴(yán)重的皮膚黏膜不良反應(yīng)，代表了同一疾病的不同階段。據(jù)報(bào)道，在英國(guó)18歲以下兒童發(fā)病率為5～6/百萬(wàn)，病死率為5%～10%，幸存者中復(fù)發(fā)率高達(dá)18%[4]。但目前缺乏描述中國(guó)兒童SJS、TEN和SJS/TEN重疊患兒臨床特征的研究。本研究結(jié)果顯示，SJS、TEN和SJS/TEN重疊患兒的發(fā)病年齡分布廣泛，嬰兒期患病率最低，幼兒期、學(xué)齡前期和青春期兒童患病率差別不大；兒童群體中SJS(32/85)比TEN(25/85)更常見，與成人報(bào)道一致[5-6]。

本研究結(jié)果顯示，藥物是引起兒童SJS和TEN的常見原因。常見藥物有抗生素、抗驚厥藥物及非甾體抗炎藥，這同大型成人國(guó)內(nèi)外病例對(duì)照研究結(jié)果相同[7-8]。雖然導(dǎo)致皮膚損傷的確切機(jī)制還不完全清楚，但目前多數(shù)研究認(rèn)為，當(dāng)暴露于某些類型的藥物或藥物代謝物時(shí)，易患人群對(duì)藥物組織復(fù)合物或感染病原形成的抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)：細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞被激活，分泌顆粒溶素，誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞表面Fas配體和Fas凋亡受體相互作用，造成角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡，隨后刺激周圍組織產(chǎn)生炎癥，激活其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生促炎分子，并下調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，促炎因子及抗炎因子分泌失衡，若炎癥反應(yīng)不斷擴(kuò)大，則引起危及生命的全身效應(yīng)，導(dǎo)致高病死率。本研究中3例患兒服用卡馬/奧卡西平后發(fā)生SJS和TEN，與特定人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)等位基因相關(guān)的遺傳易感性[9]以及免疫受損狀態(tài)[10]密切相關(guān)，與先前文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]。需要警惕的是，由于亞洲人群HLA分型與卡馬西平引起皮膚壞死的關(guān)系已經(jīng)明確，新型抗癲癇藥及別嘌呤醇將取代卡馬西平成為引發(fā)的SJS和TEN的常見藥物[12]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，中藥注射制劑已成為兒童發(fā)生SJS和TEN的第二大致敏因素。目前的體外細(xì)胞和動(dòng)物模型已經(jīng)證實(shí)中藥注射劑主要通過(guò)直接或間接刺激肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活等致敏[13]。此外中藥制劑存在成分復(fù)雜、藥物制備過(guò)程及工藝欠科學(xué)、藥品內(nèi)大分子物質(zhì)超標(biāo)等本身客觀因素，且藥物管理不規(guī)范，醫(yī)師使用時(shí)不按中醫(yī)證候辨證施治原則施藥、配伍不當(dāng)、超適應(yīng)證和超劑量給藥[14]，以及兒童免疫系統(tǒng)紊亂，代謝器官功能不完善等都是兒童使用中藥注射制劑不良反應(yīng)增加的原因。

為了能夠預(yù)測(cè)表皮壞死松解性疾病的預(yù)后，2000年Bastuji-Garin等[3]制定了SCORTEN評(píng)分。但是SCORTEN評(píng)分是為成年人設(shè)計(jì)的，包括不適用于兒童的標(biāo)準(zhǔn)，為此Sorrell等[15]設(shè)計(jì)了兒童SCORTEN評(píng)分，界定了不同年齡段兒童異常生命體征范圍及化驗(yàn)指標(biāo)的數(shù)值，并以干細(xì)胞移植病史替代了年齡這一變量，本研究參照了這一標(biāo)準(zhǔn)。在住院期間，計(jì)算患兒第1～3天的SCORTEN評(píng)分以評(píng)估預(yù)后，并幫助決定是否轉(zhuǎn)診到重癥監(jiān)護(hù)病房。18例(21.2%)患兒進(jìn)入兒童重癥監(jiān)護(hù)室，死亡8例(其中SJS/TEN重疊2例，TEN6例)，該組病例入院第1天SCORTEN評(píng)分均≥3分。這意味著死亡風(fēng)險(xiǎn)為32.4%或更高。SCORTEN評(píng)分越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。死亡者SCORTEN評(píng)分明顯高于存活者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為計(jì)算患兒入院72 h內(nèi)的SCORTEN評(píng)分可以指導(dǎo)臨床醫(yī)師做出及時(shí)有效的治療方案及評(píng)估預(yù)后。

雖然針對(duì)SJS和TEN的幾種系統(tǒng)治療方案已經(jīng)發(fā)表，但我國(guó)目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。目前臨床上應(yīng)用的藥物包括Cs、IVIG和環(huán)孢菌素。我科一直將Cs聯(lián)合IVIG作為SJS和TEN重疊的一線治療方案，已經(jīng)證實(shí)SJS和TEN患兒體內(nèi)促炎細(xì)胞因子釋放增加[16]，而Cs通過(guò)調(diào)節(jié)核因子κB的轉(zhuǎn)錄，抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[17]，此外Cs可以削弱單核/巨噬細(xì)胞的功能，減少循環(huán)中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，因此被認(rèn)為是治療SJS和TEN過(guò)程中必不可少的。IVIG可阻斷角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡，已經(jīng)在SJS和TEN治療中顯示出優(yōu)勢(shì)[18]。本研究中，37例Cs+IVIG組；35例單純Cs組；8例單純IVIG組，Cs+IVIG組標(biāo)準(zhǔn)化病死率比例最低。此外，單純Cs組病死率高于Cs+IVIG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與Cs引起的免疫抑制增加后續(xù)感染，以及延緩表皮再生有關(guān)，故目前Cs的使用仍然存在爭(zhēng)議；而單純IVIG組的存活率與Cs+IVIG組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；表明IVIG的使用與提高存活率有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，12例發(fā)生皮膚感染(切口感染率為14.1%)，其中SJS 1例，SJS/TEN重疊 3例，TEN 8例，剝脫區(qū)皮膚含有壞死皮膚固有成份，對(duì)于許多潛在的致病微生物來(lái)說(shuō)，是一個(gè)很好的生長(zhǎng)介質(zhì)，帶來(lái)了切口污染/定植的風(fēng)險(xiǎn)，甚至有可能在脫落區(qū)域發(fā)展為感染，感染多種病原體，甚至包括耐藥的醫(yī)院菌株，進(jìn)一步發(fā)展為膿毒癥甚至膿毒性休克危及生命。

本研究受到2個(gè)限制，一是回顧性性質(zhì)的限制，這阻礙了患兒對(duì)進(jìn)一步并發(fā)癥的隨訪。二是本研究?jī)H來(lái)自第三級(jí)中心，雖然SJS和TEN患病率低，但小樣本量限制了分析的廣度。

總之，SJS和TEN是罕見且可能致命的皮疹，最常見的原因是藥物不良反應(yīng)，在使用卡馬西平或奧卡西平前應(yīng)常規(guī)進(jìn)行HLA分型檢查，盡量避免使用中藥注射制劑。及時(shí)計(jì)算入院72 h內(nèi)SCORTEN評(píng)分對(duì)指導(dǎo)治療和評(píng)估預(yù)后有重要意義，SCORTEN評(píng)分≥3分提示死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，建議立即轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室或者兒童燒傷專科病房，及時(shí)給予Cs聯(lián)合IVIG治療可降低病死率，加強(qiáng)支持性護(hù)理，減少剝脫區(qū)皮膚感染等可以有效降低并發(fā)癥發(fā)生率，改善預(yù)后。