眼弓形蟲病11例臨床分析△

蔣婷婷 王克巖 鄔海翔 常青

（復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031）

眼弓形蟲病被認為是感染性后葡萄膜炎最常見的原因之一，拉丁美洲和非洲國家發(fā)病率高，北美、北歐及東南亞發(fā)病率較低。在我國，該病在正常人群的感染率低于10%[1]。我國首例眼弓形蟲病于1964年被報道[2]。眼弓形蟲病易與其他類型葡萄膜炎混淆，臨床上常被漏診、誤診，可引起部分患者嚴重、不可逆性視功能損害。因此，加強和重視對該病的認識非常重要。我們回顧分析了一組眼弓形蟲病患者的臨床特征及治療預后，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 2013～2019年本院眼科確診的眼弓形蟲病患者11例（12眼）納入研究。根據眼弓形蟲病的臨床診斷標準[3]，診斷依據為局灶性白色視網膜脈絡膜病灶，可伴不同程度的玻璃體炎癥及眼前節(jié)炎癥，伴或不伴視網膜脈絡膜瘢痕灶。結合血清學及房水抗弓形蟲抗體檢測，計算Witmer Desmonts系數（WDC）以確診。

1.2 方法 患者行最佳矯正視力（best corrected vision acuity，BCVA）、眼壓、眼前節(jié)、眼底照相，光學相干層析成像（optical coherence tomography,OCT，海德堡，德國）、熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA，海德堡，德國）等眼科檢查，常規(guī)行血清抗弓形蟲抗體及眼內液病原學檢測，同時行血常規(guī)、紅細胞沉降率、C反應蛋白、梅毒、結核、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗體等葡萄膜炎常規(guī)血清免疫學檢查，以排除其他病因。本研究中治療方案包括口服復方磺胺甲惡唑（甲氧芐啶160 mg+磺胺甲惡唑800 mg）2次/d，磺胺過敏者口服阿奇霉素 250 mg/d，治療時間6～8周。6例患者聯合口服潑尼松治療，起始劑量為每天0.5 mg/kg,根據病情逐漸減量、停藥。治療過程中，密切隨訪血常規(guī)、肝腎功能等以監(jiān)測藥物全身副作用。具備手術指征者行手術治療。觀察患者的臨床表現、治療以及視力預后情況。

1.3 統計學處理 患者治療前后視力的比較采用秩和檢驗，最終視力預后相關因素、抗體滴度與病程的關系采用線性回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 11例患者中，男性4例（36.4%）、女性7例（63.6%），雙眼發(fā)病1例（9%）。年齡為13～68歲，平均（47.73±17.80）歲?；颊咧谐?例高血壓病，1例HIV抗體陽性外，其他患者無其他全身疾病。隨訪時間為10個月～6年，平均（30±18.82）個月?；颊叱霈F癥狀到確診的時間為3 d～3年，平均5.3個月（表1）。

表1 患者基本情況及眼部表現

2.2 眼部表現 2眼（16.7%）表現為神經視網膜炎，伴Kyrieleis 動脈炎；1眼（8.3%）表現為視乳頭血管炎；余9眼（75%）表現為視網膜脈絡膜炎，其中7眼為活動性病灶（2眼與陳舊性病灶共存），2眼僅表現為陳舊性病灶（表1）。活動性病灶均表現為單一、白色、邊界欠清的視網膜脈絡膜病灶，除1例HIV陽性患者病灶范圍廣，累及后極部及顳下大片范圍外，余病灶大小為1.5～3.0 PD。后極部（血管弓內）病灶4例，周邊部（血管弓外）病灶4例，2眼伴血管白線狀改變（圖1）。活動性病變患者均存在玻璃體細胞，活動性視網膜脈絡膜病灶者玻璃體表現為中量炎性混濁，余患者表現為病灶前局限玻璃體輕度炎性混濁。5眼同時伴眼前節(jié)炎癥。初始BCVA（logMAR）為0.30～1.85，平均0.84±0.52。

2.3 輔助檢查 眼弓形蟲病的OCT表現：活動期玻璃體后皮質增厚，玻璃體視網膜粘連，玻璃體視網膜交界面有高反射沉積物，隨病程進展可發(fā)生玻璃體后脫離?；顒有砸暰W膜脈絡膜炎病灶OCT特征為全層視網膜高反射，結構紊亂，伴外層結構破壞，可有脈絡膜局灶增厚，隨病程演變?yōu)橐暰W膜脈絡膜萎縮灶（圖1）。神經視網膜炎患者OCT可發(fā)現視網膜內滲出。同時，OCT還可發(fā)現黃斑裂孔、黃斑前膜等并發(fā)癥。活動期病變的FFA主要表現為視網膜脈絡膜病灶呈早期弱熒光，晚期邊界不清的強熒光，視網膜血管滲漏，晚期視乳頭著染（圖1），可伴毛細血管無灌注區(qū)。

圖1 眼部表現 A、B.患者8眼底照：右眼玻璃體細胞，顳上方血管弓處見白色視網膜脈絡膜病灶，伴血管白線狀改變；C.治療后眼底照：視網膜脈絡膜病灶呈現萎縮狀，血管白線狀改變消失；D.病灶處OCT表現：玻璃體后皮質增厚，玻璃體視網膜粘連，病灶處全層視網膜高反射，結構紊亂，伴外層破壞；E.治療后OCT呈視網膜脈絡膜萎縮狀；F、G.FFA檢查：視網膜脈絡膜病灶早期弱熒光，晚期呈邊界不清的強熒光，視網膜血管壁著染，滲漏，晚期視乳頭著染。

2.4 血清學及眼內液檢查 11例患者血弓形蟲IgG抗體滴度升高（100%），伴IgM抗體同時升高者2例（18.2%）。結合房水及血清學抗體檢測，所有患者計算WDC，均為陽性（＞1）。線性回歸分析顯示抗體的滴度與病程長短無顯著相關性。

2.5 治療 活動期患者口服復方磺胺甲惡唑（甲氧芐啶160 mg+磺胺甲惡唑800 mg）2 次/d，磺胺過敏者 口服阿奇霉素250 mg/d，治療時間6～8 周。6例患者聯合口服潑尼松治療，起始劑量每天0.5 mg/kg,根據病情逐漸減量、停藥。經6～8周的驅蟲治療，活動性病灶均消退，逐漸變?yōu)橐暰W膜脈絡膜萎縮灶。治療過程中，所有患者無嚴重藥物不良反應。1眼（8.3%）復發(fā)，表現為停藥2個月后玻璃體炎癥再現，但并未出現視網膜新發(fā)病灶，再次口服復方磺胺甲惡唑后炎癥消退。7眼（58.3%）出現眼部并發(fā)癥，5眼眼壓升高（41.7%），給予局部降眼壓藥后控制尚可。1眼繼發(fā)黃斑裂孔伴視網膜脫離；1眼繼發(fā)黃斑前膜，伴局灶牽引性視網膜脫離。該2例患者均進行了玻璃體切除手術治療。

2.6 視力預后 患者最終BCVA為0～1.5，平均0.43±0.57（表2），平均BCVA較治療前（0.84±0.52）明顯提高，但差異無統計學意義（P=0.08）。10眼BCVA得到提高（83.3%），2眼視力不變。線性回歸分析顯示，最終視力與初始視力（P＜0.001）、黃斑中心凹受累情況（P＜0.001）顯著相關，與病程長短、病灶的大小及活動性無顯著相關。

表2 患者治療前后視力改變

3 討論

本研究探討了近年來于我院就診的眼弓形蟲病患者的臨床特征，治療與復發(fā)情況及視力預后。典型的眼弓形蟲病表現為黃白色視網膜脈絡膜病灶伴或不伴陳舊性瘢痕灶，常伴較重的玻璃體炎，故稱之為“霧中的頭燈”[4]。但也存在部分非典型病例，可表現為神經視網膜炎、點狀外層視網膜病變、阻塞性視網膜血管炎、視網膜或視網膜下新生血管、各種類型的視神經病變等[5]。眼弓形蟲病的診斷通常以典型的臨床表現為依據，本研究中，多數患眼（75%）表現為典型的視網膜脈絡膜炎。我們觀察到，部分患者同時伴有視網膜血管白線狀改變，動、靜脈均可受累。但經治療后，血管白線消失，推測這種血管白線狀改變并非真正的管腔閉塞，可能與血管壁的急性炎癥水腫反應有關。本組有1例HIV陽性患者，表現為中度的玻璃體炎癥，后極部及顳下方見大片白色視網膜壞死灶。在獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome,AIDS）患者中，弓形蟲的感染率可達1%～3%，是除巨細胞病毒以外最常引起視網膜炎的病因，也可以是AIDS的首發(fā)表現。免疫缺陷患者往往病情更嚴重，可表現為多灶性、彌漫性病灶，較少伴有陳舊性視網膜脈絡膜瘢痕灶，且病情進展快，易復 發(fā)[6]。也有報道AIDS患者同一只眼內存在巨細胞病毒和弓形蟲雙重感染[7]。

本組患者血清學檢查結果，弓形蟲IgG抗體滴度升高者11例（100%），伴IgM抗體滴度同時升高2例（18.2%）。IgG抗體通常在發(fā)病后1～2周內出現，持續(xù)貫穿始終，相比而言，IgM抗體比IgG抗體出現更早、下降更快[8]。血清抗弓形蟲抗體陽性對眼弓形蟲病的診斷價值有限，即陽性不確診，只在陰性時起到排除診斷的作用[9]。Goldmann-Witmer系數（GWC）、WDC及眼內液DNA檢測是診斷眼弓形蟲病的可靠依據。利用聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測眼內液弓形蟲 DNA，特異性可達100%；但在疾病的中、晚期，由于病原體 DNA載量降低可出現陰性結果。據報道，對于免疫正常者，PCR檢測的敏感性約27%～67%[9,10-12],但對于免疫缺陷者，敏感性可提高至75%[9]。計算GWC及WDC可以確認眼內的抗體是否是原位產生，GWC ＞ 4或WDC≥1為陽性[9,13-14]，可認定抗弓形蟲抗體為眼局部產生，即可診斷眼弓形蟲病，敏感性可達39%～81%[12,15-16],常用來作為確診依據。聯合診斷的敏感性和特異性較高，可以確診超過80%的病 例[17]。免疫缺陷者的血清學檢查可能為陰性，需進行眼內液抗體或PCR檢測以確診。我們的研究中，對所有患者進行了WDC的計算，均＞ 1，可以證實眼弓形蟲病的診斷。線性回歸分析顯示，抗體的滴度與病程長短無顯著相關性。

眼弓形蟲病與病毒性視網膜炎易混淆，本研究中2例患者曾誤診為急性視網膜壞死，進行抗病毒治療，1例HIV陽性患者曾懷疑巨細胞病毒性視網膜炎。除血清學及眼內液相關檢測外，二者在眼部體征方面也存在不同之處。首先，病灶質地及伴發(fā)癥狀不同。眼弓形蟲病大多表現為視網膜單一病灶，病灶往往較厚，較致密，可累及脈絡膜，伴陳舊性視網膜脈絡膜瘢痕灶，較少伴視網膜出血；急性視網膜壞死則表現為視網膜周邊白色壞死灶；巨細胞病毒視網膜炎玻璃體炎癥往往較輕，多表現為后極部視網膜壞死灶伴出血。其次，病灶進展的方式不同。眼弓形蟲病新的病灶多出現在既往視網膜脈絡膜瘢痕灶的邊緣，而急性視網膜壞死則表現為周邊壞死灶的環(huán)形融合，逐漸向后極部發(fā)展，巨細胞病毒性視網膜炎多沿血管進展。第三，愈合的方式不同。眼弓形蟲病為自限性疾病，其愈合方式一般從病灶周圍開始，出現色素沉著，活動性病灶逐步演變?yōu)橐暰W膜脈絡膜萎縮灶，而病毒性視網膜炎非自限性。本組患者平均年齡47.73歲，50歲以上患者占54.5%，相對其他報道[18-20]年紀偏大。既往研 究[21-22]顯示，年長患者的眼弓形蟲病炎癥反應常較重，視網膜脈絡膜壞死灶面積也相對較大，考慮與免疫功能減退有關，易誤診。因此，年長者出現視網膜脈絡膜壞死灶時，眼弓形蟲病也應被列為鑒別診斷之一。

在免疫功能正常者中，弓形蟲性視網膜脈絡膜炎為自限性，4～8周可以自行消退[23]。但以下情況推薦治療：①病灶位于血管弓內；②鄰近視盤的病變；③直徑＞2 PD的病灶[24]。免疫抑制者及高齡者也推薦治療。經典的治療方法為乙胺嘧啶+磺胺嘧啶+糖皮質激素（簡稱激素），但耐受性較差。其他治療方案包括克林霉素、阿奇霉素、阿托伐喹、螺旋霉素和復方磺胺甲惡唑。目前的藥物治療基于多種機制，包括干擾寄生蟲線粒體的電子傳遞系統，阻斷滋養(yǎng)體核苷酸代謝，抗包囊活性等[25]。有研究[26]顯示，克林霉素、阿奇霉素、復方磺胺甲惡唑對眼弓形蟲病的效果與經典療法相當。除了治療活動性感染，復方磺胺甲惡唑也可預防疾病復發(fā)[27]，但因可引起骨髓抑制，故包括全血計數、肝酶和血清肌酐水平等血檢的隨訪監(jiān)測非常重要。玻璃體腔注射克林霉素+地塞米松同樣有效[28]。本研究中活動性病變患者的治療方案包括口服復方磺胺甲惡唑（甲氧芐啶160 mg+磺胺甲惡唑800 mg）2次/d，磺胺過敏者口服阿奇霉素250 mg/d，治療持續(xù)6～8周。6例患者同時聯合口服激素治療（潑尼松每天0.5mg/kg），根據眼部炎癥情況逐漸減量。在抗生素治療的基礎上，激素經常被聯合使用以控制炎癥反應。使用激素的指征包括嚴重的玻璃體炎癥、視力顯著下降、病灶接近黃斑中心凹或視盤以及活動性大面積病 變[24]。但目前沒有隨機對照試驗明確是否聯合激素治療比單用抗寄生蟲藥更有效，何時用激素、激素的用量和持續(xù)時間也無一致性結論。建議應根據患者炎癥嚴重程度及免疫狀態(tài)個體化確定。應避免單獨系統性激素治療，因其有較高的復發(fā)風險[29]。免疫缺陷患者，激素應禁忌使用。同時在此類患者中，抗原蟲藥物會顯示出更大的毒副作用，因此應密切關注藥物的全身不良反應。目前的治療只能抑制寄生蟲的繁殖，控制炎癥，無法徹底消除視網膜中潛伏的包囊，因此病變可出現復發(fā)。本研究中，1眼復發(fā)（8.3%），表現為停藥2個月后玻璃體炎癥再現，但并未出現新病灶。眼弓形蟲病的復發(fā)率各報道差別很大，為4%～80%，這可能與所感染的弓形蟲種屬和人種不同有關，甚至可能為再次感 染[29-32]。與復發(fā)有關的因素包括包囊內寄生蟲或者抗原的釋放、外傷、體內激素的波動、體液及細胞免疫情況等[33]。對頻繁復發(fā)的患者，長期維持治療可顯著降低復發(fā)率[34-35]。免疫缺陷患者有較高的復發(fā)率（40%～80%），可考慮長期維持治療。

眼弓形蟲病可出現黃斑前膜、黃斑水腫、視網膜脫離、視網膜裂孔、視網膜血管阻塞、玻璃體積血、黃斑裂孔、視神經萎縮、視網膜下纖維化、白內障、青光眼及脈絡膜新生血管等眼部并發(fā)癥[36]。本研究中眼壓升高的比例占41.7%，也有報道，獲得性病例中眼壓升高的比例達35%[20]，提示眼壓高也是眼弓形蟲病的特征之一。1眼繼發(fā)黃斑前膜行白內障聯合玻璃體切除手術治療，術后矯正視力顯著提高，眼內炎癥無復發(fā)，與既往報道[37-38]結論相似?；颊叩淖罱K視力與初始視力、黃斑中心凹受累情況顯著相關，與病程長短、病灶的大小及活動性無顯著相關。既往報道，視力嚴重損失的比例為16%～24%[19-20]，預后差也與單用激素治療、疾病復發(fā)及出現并發(fā)癥相關[38]，與高齡及抗寄生蟲藥物的種類無關。

本研究結果表明，眼弓形蟲病主要表現為玻璃體炎癥伴視網膜脈絡膜炎，易漏診、誤診。對于具有玻璃體炎癥，視網膜出現黃白色壞死病灶的患者，眼弓形蟲病應作為鑒別診斷之一，需行相關血清學及眼內液檢測。及時診斷、正規(guī)治療，可使病灶消退。患者的視力預后與初始視力、黃斑中心凹受累情況相關。由于國內眼弓形蟲病發(fā)病率低，因此本研究納入病例數較少，今后仍需繼續(xù)收集相關病例進行深入總結、探討。