罕見病藥物保障制度研究

羅 瑩 羊海燕

（西南醫(yī)科大學法學院，四川 瀘州 646000）

一、罕見病及其藥物概述

近年來，“漸凍癥”“瓷娃娃”“蝴蝶寶寶”這些美麗名稱不斷出現(xiàn)在公眾視野中，在這些疾病的背后都有一個共同的特點：罕見。罕見?。╮are disease）并非特指某種疾病，而是對一大類散落在各個疾病系統(tǒng)之中指發(fā)病率很低、很少見的疾病。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將患病率在0.65‰-1‰之間的疾病定義為罕見病，但不同的國家、地區(qū)與組織由于其醫(yī)藥衛(wèi)生領域的發(fā)展狀況不同，對罕見病的定義存在差異。罕見病作為一類疾病類型，患病率可能低于千分之一，但在世界范圍內(nèi)已有超過2.5億名罕見病患者，當前國際上確認的罕見病已逾7000多種，約占人類疾病的10%，且還在以每年約30種的速度不斷被發(fā)現(xiàn)，［1］給全球帶來了嚴重的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。我國目前還未有針對罕見病的權威定義，僅有中華醫(yī)學會遺傳學分會在2010年5月依據(jù)發(fā)病率提出的醫(yī)學定義：罕見病為發(fā)病率低于1/500000或新生兒發(fā)病率低于萬分之一的疾病。

罕見病藥物，又稱罕用藥，是指用于治療、診斷、預防罕見疾病的藥品，包含藥物、疫苗、診斷試劑等。相比普通的藥物，罕見病藥物不僅研發(fā)難度大、成本高，同時還面臨著受眾群體狹小、藥物專利保護不足及相關法律制度處于真空狀態(tài)等困境。藥物研發(fā)機構缺乏研發(fā)動力，使得罕用藥物成為被“遺棄的孤兒”，又稱“孤兒藥”。目前，中國有2000多萬罕見病患者，面臨著高誤診、高漏診、用藥難、用藥貴等諸多艱難處境，罕見病患者的生命健康權與醫(yī)療權等合法權益難以得到保障。如何為罕見病患者提供更好的、更具有持續(xù)性治療的法制保障是我們亟需探究的課題。

二、罕見病用藥現(xiàn)狀與相關問題分析

據(jù)美國國家罕見病組織（National Organization for Rare Disorders，NORD）統(tǒng)計，在目前已發(fā)現(xiàn)的約7000多種罕見病中，僅有10%的罕見病有相應的治療方法，且只有1%的罕見病有針對病因的有效治療藥物。罕見病患者不得不承受來自生理上病痛的折磨與精神上藥物匱乏的雙重壓力。

（一）罕用藥的研發(fā)困境

就目前而言，幾乎所有的罕見病都是通過藥物進行有效治療，罕用藥的研發(fā)對患者的治療來說至關重要。罕用藥物在研發(fā)過程中比普通藥物的研發(fā)成本更加高昂、投資回報率更低且風險更高。首先，罕用藥物的研發(fā)投入大。長期以來，我國新藥研發(fā)基礎較為薄弱，藥品創(chuàng)新能力與創(chuàng)新激勵有待提升，巨額的研發(fā)經(jīng)費對于研發(fā)機構而言，若沒有相應的罕見病藥物研發(fā)的激勵機制與政策支持，其巨大的沉沒成本（sunk cost）①沉沒成本是一個經(jīng)濟學概念，具體是指已經(jīng)付出但不可收回的成本，對當前決策而言是不可控成本，會很大程度上影響人們的行為方式與決策。因此，在做決策時應排除沉沒成本的干擾。令其望而卻步。其次，缺乏足夠數(shù)量的臨床試驗對象。由于罕見病患者人數(shù)稀少，缺乏足夠數(shù)量的臨床試驗對象，難以滿足臨床試驗規(guī)范開展的需求；并且，罕見病確診難度大。大部分的罕見病都是嚴重疾病，因城鄉(xiāng)醫(yī)療機構診療技術的局限，罕見病的流行病學、發(fā)病機制的信息登記及數(shù)據(jù)非常碎片化，加大了研發(fā)的難度，使得研發(fā)進度緩慢、研發(fā)周期更長。最后，藥物研發(fā)存在著多重風險。據(jù)調(diào)查，全球約80%的罕見疾病為遺傳病，且近50%的罕見病適應癥患者為兒童，［2］臨床試驗不僅面臨著醫(yī)學技術上的風險，更是面臨著極大的倫理審查和法律風險。

（二）罕用藥的可及性機制解析

藥物的可及性②藥物可及性是指人能夠以可以承擔的價格，安全地、實際地獲得適當、高質(zhì)量以及文化上可接受的藥品，并方便地獲得合理使用藥物的相關信息。包含很多因素。其中，藥物的可負擔性，則是從經(jīng)濟學角度評估患者用藥的可負擔性程度，［3］患者治療該疾病需要支出的藥物費用與居民收入之間的比率、藥品進入醫(yī)保目錄情況及藥品的報銷比例等都是具體的評估指標。據(jù)《藥渡》統(tǒng)計，2019年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration）FDA批準的48個新藥里有21個是罕用藥，全球制藥巨頭對罕用藥的研發(fā)興趣與動力高漲，相繼推出了一些藥物上市，但昂貴的價格卻讓罕見病患者可望而不可及。

胡善聯(lián)教授表示，就罕見病藥物來說，企業(yè)一般均有市場自主定價權，由于罕見病藥物市場需求相對較小且分散，唯有較高的定價才能取得足夠的投資回報。［4］在某種程度上，藥品市場是一個“不完全競爭的市場”③不完全競爭市場是經(jīng)濟學概念，其是相對于完全競爭市場而言的，除完全競爭市場以外的所有的或多或少帶有一定壟斷因素的市場都被稱為不完全競爭市場。，根據(jù)經(jīng)濟學理論，由于信息不對稱（information asymmetry）、外部性（externality）等情況出現(xiàn)時會導致市場失靈（market failure），如果僅僅依靠市場機制繼續(xù)調(diào)節(jié)，必將出現(xiàn)罕見藥的供需失衡，患者無法支付高昂的藥價，藥企的藥品無法順利銷售，這將直接影響罕見病患者用藥的可及性，藥企也難以達到預期收益，使得雙方都處于尷尬的錯位狀態(tài)，進而影響藥企的生產(chǎn)研發(fā)積極性，也使得罕見病患者的用藥治療成為水中月鏡中花。

藥品可獲得性是指各種疾病的患者都能夠方便地通過各種渠道獲得相應的治療藥物。［5］罕見疾病在醫(yī)學上還未被廣泛認知，在我國，比起罕見病病人而言，罕見病診治專家更罕見。由于診治水平的局限，大部分罕見病患者都曾被誤診過，需輾轉(zhuǎn)多次才能被確診，而被確診為已有針對性治療上市藥物的罕見病患者實屬“不幸之中的萬幸”。但我國幅員遼闊，罕見病患者分散于各個地區(qū)，為數(shù)不多的罕用藥生產(chǎn)企業(yè)分布于不同地區(qū)，且大多數(shù)藥物需要在特殊條件下貯藏和運輸，因缺乏完善的物流供應運輸渠道，患者仍然難以獲得“救命藥”，導致明明有藥卻用不上，藥品的可獲得性無法保障。與此同時，藥企也陷入了“有藥賣不出去”的難題中，生產(chǎn)與銷售環(huán)節(jié)的不暢通，使得藥企資金鏈斷裂，甚至面臨停產(chǎn)或斷供危機，罕見病藥物的生產(chǎn)流通及采購供應模式成為罕用藥供給又一障礙。

（三）罕用藥專利激勵與上市審批規(guī)制的矛盾分析

藥品專利保護與健康權之間存在的天然矛盾，也是公平與效率之間的博弈。專利制度是創(chuàng)新者知識產(chǎn)權的有力保護，也是研發(fā)機構享有市場獨占期獲得收益的法律基礎。不容忽視的是，我國發(fā)明專利的保護期限為二十年，自申請之日起計算；并且自申請日起三年內(nèi)，需向?qū)＠姓块T申請進行實質(zhì)審查，在經(jīng)過漫長的行政審查和公開后才能被授予專利授權，這使得罕用藥的專利保護期限在實際上大大短于二十年，使得藥企的預期收益大打折扣，嚴重影響藥企的研發(fā)積極性。不言而喻，罕見病患者的健康權也會因此遭受損失，再次陷入“無藥可治”的困境。

2019年以來，《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》相繼修訂，允許醫(yī)療機構可以從海外市場購買少量急需的罕用藥，賦予了患者一定程度的藥品獲得權，為患者的健康提供了一定的保障。罕用藥物的批準可以基于國外臨床試驗的證據(jù)，并通過綠色通道機制進行優(yōu)先審查并加速審批。據(jù)統(tǒng)計，2019年共有253件新藥注冊申請納入優(yōu)先審評程序，其中罕見病藥物僅為28件。①國家藥品監(jiān)督管理局.2019年度藥品審評報告［EB/OL］.（2020-07-30）［2021-04-22］.https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypjgdt/20200731114330106.html。究其原因，主要緣于優(yōu)先審批受理范圍太過寬泛、審批時限未做明確分類規(guī)定，尤其對罕用藥品，并未作出優(yōu)先審評程序之規(guī)定，導致為數(shù)不多的罕用藥與普通藥品共同排隊等待審批，罕用藥的程序優(yōu)先性缺乏法律應然的制度安排。

（四）罕用藥費用支付保障

罕見病患者通常需要較為特殊且長期的針對性治療，給患者及其家庭甚至社會都帶來了沉重的負擔。2018年5月，《第一批罕見病目錄》公布了其收錄的121種罕見病。這是首次以疾病目錄的形式定義罕見病，為我國罕見病診斷和治療提供了制度依據(jù)。在收錄的121種罕見病中，有31種罕見病在我國有明確注冊適應癥的藥品55種，其中29種藥品已被納入國家醫(yī)保目錄，涉及18種罕見病，且9種藥品享受國家醫(yī)保目錄甲類報銷，用于治療11種罕見病適應證，患者可以進行報銷。但余下的26種藥品，涉及21種罕見病，尚未被納入國家醫(yī)保目錄之中。

在該目錄中，有13種罕見病，涉及的所有治療藥品，均未被納入我國醫(yī)保目錄。這意味著這13種罕見病背后近23萬的患者必須自費承擔全部的藥品治療費用，其中，“非典型溶血性尿毒癥”的治療藥品“依庫珠單抗”費用更是高達500萬元。因此，多數(shù)罕用藥因定價昂貴、市場需求量不大，受眾群體小等原因，未被納入在醫(yī)療保險體系和報銷目錄之內(nèi)，在沒有醫(yī)保支付的情況下，患者個人及家庭難以支付巨額的治療費用，［6］更遑論該類患者的健康權保護了。

實際上，即使少量的罕用藥被納入了醫(yī)保目錄中，但罕用藥的高昂費用與醫(yī)保準入之間仍然存在矛盾，如何平衡藥品可及性與醫(yī)?；鸬目刭M問題，仍然是公共衛(wèi)生治理領域的一大困境，也是“健康中國”戰(zhàn)略推進的一大難題。

（五）商業(yè)健康醫(yī)療保險仍未起到補充保險作用

探索罕見病用藥保障機制是我國深化醫(yī)療保障制度改革的重要意見，鼓勵探索商業(yè)健康保險發(fā)揮罕見病保障補充作用。盡管在商業(yè)保險產(chǎn)品中已包含少量的罕見病，但因大部分商業(yè)醫(yī)療保險公司的盈利目標追求，往往對罕見病設置的投保標準比較高，或者大多通過設立免責條款的方式，致使患者無法通過商業(yè)保險從根本上減輕經(jīng)濟壓力，罕用藥的支付保障仍然缺乏法制保障。

三、罕用藥物保障制度建構探索

（一）罕用藥物的激勵措施

對罕用藥進行身份界定關乎罕用藥的研發(fā)、生產(chǎn)、上市等問題，也是相關法律制度構建的基礎和邏輯起點。令人尷尬的是，目前為止，對于罕見病及罕見病藥物仍無明確的官方界定，自然難以形成相互融合的法律政策體系，其相關的法律制度多為一些分布較為零散政策倡導性文件，尤其對罕見病藥物的生產(chǎn)研發(fā)、生產(chǎn)激勵性制度更是處于空白。針對罕見病藥品價格高昂，患者難以承擔的問題，法律制度應當建立一種激勵機制，誘導當事人事前采取最優(yōu)的行動。美國的《孤兒藥法案》（1983），作為針對罕見病藥物管理制度的首次立法嘗試，使得罕用藥品的上市數(shù)量迅速增加，法案提出的研發(fā)稅費減免、快速審批等政策，為藥企的研發(fā)提供了充足的制度動力。隨后，日本、歐盟等相繼作出法律規(guī)定，對罕用藥的研發(fā)、認定程序、財稅政策、審評審批制度等都作出了相應的規(guī)范。政府激勵政策的介入，促使許多制藥巨頭逐漸進入罕用藥的研發(fā)領域，從商業(yè)的角度來說，罕用藥市場前景十分可觀。據(jù)Evaluate Pharma發(fā)布的報告顯示，2018年全球罕用藥市場規(guī)模約為 1310 億美元。［7］

對于罕見病藥品的激勵性制度設計，我們可以借鑒2019年新冠疫情藥物“瑞德西韋”申請罕用藥資質(zhì)研發(fā)獲得的激勵措施：一是減免新藥申請費用；二是專項研發(fā)基金資助；三是研究方案特別協(xié)助；四是快速審評政策；五是稅費優(yōu)惠政策；六是市場獨占權；七是較寬松的藥物臨床試驗設計要求。此外，也可結合國外較為成熟的罕用藥創(chuàng)新激勵制度，對罕用藥生產(chǎn)藥企進行資質(zhì)認定，為其研發(fā)提供財政資助，補貼藥企的成本投入，創(chuàng)新藥事法規(guī)實行藥企增值稅稅負減免政策。與此同時，還可借鑒FDA優(yōu)先審評券（PRV）制度，②優(yōu)先審評券，持有優(yōu)先評審券的藥企可使其開發(fā)的其他藥物同樣獲得優(yōu)先審評資格，審評周期從標準的10個月縮短為6個月。激勵藥企可持續(xù)的研發(fā)其他罕用藥［8］；設立市場獨占權及其再審查機制，罕用藥因其具有的特殊性，擁有市場獨占權的年限理應比普通新藥更長，以原研藥與仿制藥進行分類設置，通過再審查機制來促進罕用藥的研發(fā)創(chuàng)新，確保有更好的療效、藥物安全性與可及性。

（二）構建多方共同支付保障制度

提高罕見病醫(yī)療及社會保障水平，推進罕用藥納入醫(yī)保報銷范圍是很多罕見病患者的夙愿，不僅是推進基本醫(yī)療均等化制度變遷的內(nèi)生性需求，也是罕見病患者這一少數(shù)群體的生命健康權、醫(yī)療權等基本權益保護的法制保障。在制度設計方面，我們可以搭建“1+N”模式，“1”是醫(yī)保，“N”是其他途徑，即通過政府進行主導、醫(yī)保廣覆蓋、商保作補充、專項基金發(fā)揮兜底作用的保障體系。［9］

由于大多數(shù)罕見病藥品沒有進入醫(yī)保目錄，患者及其家庭需承擔近八成的費用，這對大多數(shù)患者家庭來說都是無法承載的重壓。因此，政府應以醫(yī)保為基礎保障，通過藥品價格談判讓更多的罕用藥納入醫(yī)保目錄為患者減輕經(jīng)濟負擔。積極推動商業(yè)保險發(fā)揮補充作用，可借鑒美國的相關法律制度，如規(guī)定商業(yè)保險公司不得將罕見病患者拒之門外，罕見病患者投保時只需多支付一些保費，其診療所需的藥品費用即可報銷。［9］

2020年，普惠險以低保費、帶病參保等優(yōu)勢在多個城市推廣，為罕見病藥物保障提供了一個可資借鑒的“破冰”之舉。在繼續(xù)推進罕見病及其藥物的流行病數(shù)據(jù)研究基礎之上，為該病的治療路徑與費用支出提供測算依據(jù)，推動商業(yè)保險公司納入罕見病藥物的積極性，緩解醫(yī)保支付的壓力。此外，設立罕見病藥物保障專項基金，可通過社保繳納、稅收收入、社會福利彩票及公益捐贈等途徑籌集基金，明確專項基金的保障主體與保障范圍、分配管理職責、定期公布基金使用情況等，建立長效機制，發(fā)揮更為長久的實質(zhì)作用。

（三）提升罕用藥物可及性體制機制設計

設立專門的罕用藥審評機構能提高罕用藥可及性，國外罕用藥的審評通常設立專門機構負責。例如，早在《罕用藥法案》頒布之前，美國FDA就設立了罕見病藥品研發(fā)辦公室（OOPD）負責審評罕見病藥品的資格認定，公開已獲得資格認定和上市的罕用藥信息。同樣，日本MHLW下設的藥事與食品衛(wèi)生委員會（PAFSC）為罕用藥的資格認定提供意見。歐盟藥品管理局EMA下設罕用藥委員會（COMP）負責審評罕用藥的認定申請。我國藥品監(jiān)督管理局應當設立罕用藥審評機構、盡快設立專門針對罕用藥的資格認定、研發(fā)上市、藥品審批的機構，充分利用國際研究資源，推進我國罕用藥的研發(fā)和上市，從實質(zhì)上解決罕見病患者健康權保護難題。

具體實施層面，在《第一批罕見病目錄》中，有22種罕見病涉及20種藥品雖沒有注冊相應罕見病適應證，但卻已在我國藥品市場上市，應優(yōu)先解決這部分藥物的可及性問題，加快引進在國外上市但在國內(nèi)無注冊適應癥的藥品，緩解“超適應證使用”“老藥新用”以及“試驗性療法”對患者、醫(yī)生和醫(yī)院帶來的風險，保障用藥安全。同時，政府相關部門應繼續(xù)更新罕見病目錄并進行細分，如中國香港在2019年3月公布了罕見病藥物目錄，在目錄中將藥物分類為：通用藥物、專用藥物、自費藥物、個別患者用藥。建立更詳細的目錄，有助于罕見病患者的診斷以及確診后按照規(guī)范進行診療，也為研發(fā)罕用藥的藥企提供方向。