中藥干預(yù)與乳腺癌生存獲益相關(guān)性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李璇，劉宇飛，樊英怡，裴曉華

1 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 北京 100029

2 北京中醫(yī)藥大學(xué)房山醫(yī)院 北京 102400

乳腺癌是一種女性高發(fā)的惡性腫瘤，2018年全球數(shù)據(jù)表明，乳腺癌是導(dǎo)致患者死亡的第二大類(lèi)癌癥，其比例占癌癥總死亡人數(shù)的11.6%[1]。我國(guó)數(shù)據(jù)顯示，2015年有429.2萬(wàn)例乳腺癌新發(fā)病例，居女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，約占全年腫瘤新發(fā)病例的15%[2]?，F(xiàn)階段西醫(yī)對(duì)乳腺癌的輔助治療手段豐富，包括內(nèi)分泌治療、化療、靶向治療等，但由于乳腺腫瘤具有異質(zhì)性等特點(diǎn)，許多患者的治療效果不佳。因此，如何延長(zhǎng)患者生存期仍是臨床醫(yī)生所面臨的問(wèn)題。近年報(bào)道中藥輔助乳腺癌治療具有良好效果，本文歸納公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)中藥干預(yù)治療乳腺癌的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床應(yīng)用提供參考。

資料與方法

1 文獻(xiàn)檢索

檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、Wanfang Data以及VIP，搜集有關(guān)針灸治療CIPN的期刊文獻(xiàn)、學(xué)位論文及會(huì)議論文，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2019年9月20日，檢索語(yǔ)言限定為中文和英文。中文檢索以“乳腺癌”“中醫(yī)”“中藥”為主題詞，以“生存率”“臨床”“隨機(jī)對(duì)照”等為自由詞檢索；英文檢索以“Breast Neoplasms”[Mesh]or “Medicine，Chinese Traditional”[Mesh]為主題詞，以“decoction”“survival rate”為自由詞檢索，檢索限定條件：“Randomized Controlled Trial”“humans”“clinical trial”。

2 文獻(xiàn)選擇

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）；②研究對(duì)象：經(jīng)病理學(xué)或影像學(xué)證實(shí)的乳腺癌患者，臨床分期不限；③干預(yù)措施：對(duì)照組干預(yù)措施為西醫(yī)常規(guī)治療（包括手術(shù)治療，放療，化療，內(nèi)分泌治療，靶向治療等），試驗(yàn)組干預(yù)措施為西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合中藥治療；④結(jié)局指標(biāo)：3、5年總生存率及無(wú)病生存率。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

3 數(shù)據(jù)提取

由2名研究人員用同一自制的表格分別獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，并最終核對(duì)、統(tǒng)一提取結(jié)果。意見(jiàn)不一致處，則通過(guò)研究小組討論加以判定。提取內(nèi)容包括：研究的一般特征（第一作者、發(fā)表年份等）、研究對(duì)象信息（年齡、納入例數(shù)等）、干預(yù)措施（具體治療的藥物、給藥途徑、劑量、頻次、療程等）、結(jié)局指標(biāo)。

4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

根據(jù)Cochrane手冊(cè)5.1.0針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。二分類(lèi)數(shù)據(jù)采用比數(shù)比（OR）與95%置信區(qū)間（CI）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.10，I2≤50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.10，I2>50%）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用漏斗圖評(píng)估和檢測(cè)是否存在發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)篩選情況

根據(jù)檢索策略獲得相關(guān)文獻(xiàn)共774篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余598篇，通過(guò)閱讀題目及摘要初篩后剩余87篇，經(jīng)過(guò)閱讀全文復(fù)篩后，最終納入16篇文獻(xiàn)。

2 納入文獻(xiàn)基本情況

納入的文獻(xiàn)中共包括2379例，其中試驗(yàn)組1309例，對(duì)照組1070例。納入文獻(xiàn)的基本特征，見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

納入的 16 項(xiàng)研究中，6 項(xiàng)研究[4，9，11，16-18]說(shuō)明了隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法；所有研究均未描述隨機(jī)化隱藏方法；所有研究均未描述雙盲法；2項(xiàng)研究[5，17]報(bào)告了失訪或退出病例；所有研究均無(wú)報(bào)告偏倚。

4 療效分析

4.1 5 年總生存率 5 項(xiàng)研究[9-11，13，15]報(bào)告了 5 年總生存率，Meta分析顯示，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.14，I2=42%，采用固定效應(yīng)模型。合并OR=2.81，95%CI（1.96，4.04），對(duì) 總 體 效 應(yīng) 進(jìn) 行 假 設(shè) 檢 驗(yàn)Z=5.60，P<0.00001，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖1。

圖1 中藥干預(yù)對(duì)患者5年總生存率的meta分析

4.2 3 年總生存率 10 項(xiàng)研究[3，4，6，9，11-16]報(bào) 告 了 3年總生存率，Meta分析顯示，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.34，I2=11%，采用固定效應(yīng)模型。合并OR=2.92，95%CI（2.12，4.01），對(duì) 總 體 效 應(yīng) 進(jìn) 行 假 設(shè) 檢 驗(yàn) Z=6.61，P<0.00001，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖2。

圖2 中藥干預(yù)對(duì)患者3年總生存率的meta分析

4.3 5 年無(wú)病生存率 5 項(xiàng)研究[8，10，11，13，18]報(bào)告了 5年無(wú)病生存率，Meta分析顯示，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.94，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。合并OR=1.97，95%CI（1.41，2.77），對(duì) 總 體 效 應(yīng) 進(jìn) 行 假 設(shè) 檢 驗(yàn) Z=3.93，P<0.0001，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖3。

圖3 中藥干預(yù)對(duì)患者5年無(wú)病生存率的meta分析

4.4 3 年 無(wú) 病 生 存 率 7 項(xiàng) 研 究[3-6，11，13，17]報(bào) 告了3年無(wú)病生存率，Meta分析顯示，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.38，I2=6%，采用固定效應(yīng)模型。合并OR=3.35，95%CI（2.41，4.67），對(duì) 總 體 效 應(yīng) 進(jìn) 行 假 設(shè) 檢 驗(yàn)Z=7.17，P<0.00001，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖4。

圖4 中藥干預(yù)對(duì)患者3年無(wú)病生存率的meta分析

5 發(fā)表偏倚評(píng)估

各結(jié)局指標(biāo)中，報(bào)道3年總生存率的研究個(gè)數(shù)多于10項(xiàng)，進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，可見(jiàn)分布的對(duì)稱(chēng)程度均較高，提示發(fā)表偏倚較小。見(jiàn)圖5。

圖5 納入研究漏斗圖

討 論

隨著我國(guó)居民生活行為方式、飲食習(xí)慣等改變，環(huán)境污染等危險(xiǎn)因素的增加，我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)[19]，同時(shí)生存率也不容樂(lè)觀，數(shù)據(jù)顯示我國(guó)女性乳腺癌5年相對(duì)生存率為73.0%[20]，西醫(yī)干預(yù)手段也逐漸顯現(xiàn)了在乳腺癌治療上的局限性。中藥已被證實(shí)有著廣泛的抗腫瘤作用，機(jī)制包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖[21]、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬[22，23]、激活抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)[24]、抑制腫瘤血管生成[25]等。在西醫(yī)現(xiàn)有治療手段的基礎(chǔ)上配合中藥治療，一定程度上可達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、延長(zhǎng)生存期等目的。

本研究共納入16篇文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果表明，與單純西醫(yī)治療相比，中藥聯(lián)合西醫(yī)治療能較好提高乳腺癌患者3年、5年無(wú)病生存率及總生存率，證實(shí)了中藥在控制癌癥進(jìn)程中的重要作用。文獻(xiàn)中試驗(yàn)組選用的中藥劑型包括湯劑（圣和散、黃芪解毒湯等），注射液（消癌平、參附注射液），中成藥（西黃丸、健脾益腎顆粒）等，但以湯劑居多，因其便于對(duì)藥味及劑量加減應(yīng)用，體現(xiàn)了中醫(yī)“辨證論治”治療理念指導(dǎo)下的靈活運(yùn)用。本文研究結(jié)果的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小，一定程度增加了文章結(jié)論的真實(shí)性。

本研究仍存在一定局限性：①文獻(xiàn)中納入患者的臨床分期跨度較大；②納入研究所用中藥的治療周期差異明顯；③受西醫(yī)治療的影響，中藥在綜合治療中所起的療效仍難以量化。因此本研究Meta分析所得出的結(jié)論，仍需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證和關(guān)注。