中醫(yī)辨證選穴治療用于抽動(dòng)障礙的療效及安全性分析

張穎穎，李亞平，郭寧，李征，王琛

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津 300000

抽動(dòng)障礙[1]（Tic Disorder，以下簡(jiǎn)稱TD）是一種兒童期起病，以慢性多發(fā)性運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)伴發(fā)聲性抽動(dòng)為特征的神經(jīng)精神疾病，發(fā)病率為0.3%～1.0%[2]，近年來(lái)抽動(dòng)障礙患兒的發(fā)病率有明顯增高趨勢(shì)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)TD的治療分為藥物療法和非藥物療法。藥物治療以鹽酸硫必利、氟哌啶醇、阿立哌唑、可樂定貼片等為主，具有全身性、椎體外系、心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等不良反應(yīng)，家長(zhǎng)在用藥過(guò)程中存在擔(dān)憂；非藥物療法以心理疏導(dǎo)、家長(zhǎng)培訓(xùn)為主，目前我國(guó)家長(zhǎng)培訓(xùn)處在發(fā)展階段，尚未建立系統(tǒng)的家長(zhǎng)培訓(xùn)模式。中醫(yī)的藥物治療包括中藥或中成藥，如加味逍遙丸、九味熄風(fēng)顆粒等，然不同證型患兒用藥存在局限性；非藥物治療包括針灸治療、小兒推拿、拔罐法等，臨床以針刺辨證選穴治療效果顯著，包括了毫針法、頭針法、耳針法（含耳穴毫針法、耳穴電針法、耳穴埋針法&撳針法、耳穴壓丸法、耳穴刺血法、耳穴穴位注射法）、電針法，因其無(wú)化學(xué)藥物的毒副作用，受到家長(zhǎng)認(rèn)可。

參考總結(jié)中醫(yī)兒科臨床診療指南[3]與《中醫(yī)兒科學(xué)》[4]的證治分類，將TD分為肝亢風(fēng)動(dòng)證、外風(fēng)引動(dòng)證、痰火擾神證、氣郁化火證、脾虛痰聚證、陰虛風(fēng)動(dòng)證六型，為辨證選穴治療提供證型歸納依據(jù)，遵循辨證選穴原則，據(jù)TD病因病機(jī)而辨證選取穴位，在辨證選穴指導(dǎo)下行經(jīng)脈配穴、部位配穴。經(jīng)計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，收集近15年中醫(yī)辨證選穴臨床治TD相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，納入符合條件文獻(xiàn)，并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取與Meta分析，為中醫(yī)辨證配穴臨床治療TD的臨床療效對(duì)比西藥治療是否具有優(yōu)勢(shì)和安全性情況提供依據(jù)。

資料與方法

1 資料來(lái)源與文獻(xiàn)檢索策略

設(shè)置時(shí)間2006年1月1日—2020年10月1日，以關(guān)鍵詞、主題詞：“抽動(dòng)障礙/抽動(dòng)癥”“辨證選穴”“針法/針刺”，使用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang data）；MeSH 詞：“Tic Disorders/Tourette syndrome”“Adjunct Points”“Acupuncture Manipulation/Acupuncture”等自由詞檢索PubMed、Embase外文數(shù)據(jù)庫(kù)。

2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)臨床研究，文中明確提出對(duì)照方式“隨機(jī)”，包括“隨機(jī)數(shù)字表法、按就診時(shí)間隨機(jī)抽簽法、軟件隨機(jī)號(hào)法”。②研究對(duì)象類型：年齡3～18歲[4]，無(wú)性別限制，病程1年以上的慢性TD/TS患兒，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（DSM-Ⅳ或DSM-Ⅴ）、《國(guó)際疾病分類》（ICD-10）或《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（CCMD-3）。③干預(yù)措施：研究組為中醫(yī)辨證選穴、配穴治療，包括，毫針法、頭針法、耳針法（含耳穴毫針法、耳穴電針法、耳穴埋針法&撳針法、耳穴壓丸法、耳穴刺血法），不限制某一證候及選穴、配穴方式；對(duì)照組為西藥鹽酸硫必利、氟哌啶醇，不限制給藥劑量，治療周期4周及以上。④結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)：包括有效性指標(biāo)及安全性指標(biāo)，有效性指標(biāo)含有效率、YGTSS（Yale Global Tic Severity Scale）、減分率、臨床療效、其他療效指標(biāo)；安全性指標(biāo)含不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率（復(fù)發(fā)情況）。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非臨床研究（包括但不限于）：綜述、醫(yī)案報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、病因病機(jī)探究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等文獻(xiàn)；②同一研究不同作者重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；③資料來(lái)源對(duì)象非臨床確診TD患兒，患者年齡不在3～18歲年齡段；④設(shè)計(jì)方法不符合隨機(jī)對(duì)照原則、未涉立對(duì)照組；⑤對(duì)照組非西藥治療，數(shù)據(jù)不全或明顯錯(cuò)誤者。

3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨(dú)立閱讀篩選文獻(xiàn)后進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，如有分歧，由第3人協(xié)助討論。文獻(xiàn)篩選：將檢索的目標(biāo)文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress文獻(xiàn)管理器中，進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)自動(dòng)查重，刪除重復(fù)文獻(xiàn)并閱讀題目、摘要，剔除中英文重復(fù)文獻(xiàn)，剔除題目明顯不相關(guān)者。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、標(biāo)題、病例納入時(shí)間、地區(qū)、研究組與對(duì)照組樣本量、研究組與對(duì)照組干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

4 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法采用Review Manager5.3軟件的Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具（RoB）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager5.3進(jìn)行Meta分析，文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q統(tǒng)計(jì)量（P值）及I2檢驗(yàn)進(jìn)行判斷，若I2>50%或P<0.05，則文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，反之則采用固定效應(yīng)模型。采用漏斗圖分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否具有發(fā)表偏倚，根據(jù)漏斗圖是否對(duì)稱，判斷異質(zhì)性大小。

6 敏感性分析

敏感性分析為對(duì)納入Meta分析的中醫(yī)針法治療組和西藥對(duì)照組研究重新納入，逐一單項(xiàng)去除，再次進(jìn)行Meta分析，查看效應(yīng)量變化。若總有效性Meta分析的各項(xiàng)研究分別逐一去除后，重新合并后OR效應(yīng)值變化不明顯，效應(yīng)值P<0.05，則提示有效率Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)檢索與篩選

共檢索到國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)783篇，經(jīng)過(guò)層層篩選，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)剔除，最終納入20篇文獻(xiàn)，共例1596例TD患兒，篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 納入研究篩選流程及結(jié)果

2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入20個(gè)研究的基本特征，內(nèi)容包括第一作者及發(fā)表年份、病例采集時(shí)間、地域、納入病例年齡、隨機(jī)法、樣研究組及對(duì)照組本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

3 Meta分析內(nèi)容

3.1 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果 對(duì)納入的20個(gè)研究采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具（RoB）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括選擇偏倚（含A隨機(jī)序列產(chǎn)生，B分配隱藏）、實(shí)施偏倚（含C盲法）、D測(cè)量偏倚、E隨訪偏倚、F報(bào)告偏倚、G其他偏倚。A：其中9篇采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇軟件隨機(jī)號(hào)法，2篇按就診時(shí)間隨機(jī)抽簽，其余8篇未提及具體隨機(jī)方式；B：20個(gè)研究均未提及分配隱藏；C：20個(gè)研究由于中醫(yī)辨證選穴治療的特殊性，難以實(shí)施雙盲，2個(gè)研究為研究人員方面單盲，其余未提及盲法；D：20個(gè)研究結(jié)果均不太可能受盲法影響；E：20個(gè)研究均無(wú)數(shù)據(jù)缺失情況；F選擇報(bào)告偏倚信息不足，無(wú)法判斷；G：其他偏倚信息不足，無(wú)法判斷，見圖2、圖 3。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估總體結(jié)果

圖3 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估各研究結(jié)果

3.2 有效率分析結(jié)果 納入的20個(gè)研究共計(jì)1596例TD患兒，均含有效率報(bào)道，經(jīng)Meta分析各研究間具有較高異質(zhì)性（χ2＝ 45.09，I2=58%，P=0.0007），采 用 隨 機(jī) 效 應(yīng) 模 型（OR=3.12，95%CI：[1.95，4.98]，Z=4.76，P<0.00001），森林圖顯示合并效應(yīng)量在無(wú)效線右側(cè)，互不相交，提示中醫(yī)辨證配穴療法研究組患者有效率明顯高于西藥對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

圖4 納入研究有效率分析結(jié)果

3.3 針刺治療亞組結(jié)果 對(duì)納入的12個(gè)單純運(yùn)用毫針法辨證選穴治療有效率研究，共計(jì)943例TD患兒進(jìn)行亞組分析，各研究間具有較高異質(zhì)性（χ2＝ 25.11，I2=56%，P=0.009），采用隨機(jī)效應(yīng)模型（OR=3.81，95%CI：[2.17，6.68]，Z=4.67，P<0.00001），森林圖顯示合并效應(yīng)量在無(wú)效線右側(cè)，互不相交，提示毫針法辨證選穴治療有效率明顯高于西藥對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與辨證選穴治療有效率Meta分析結(jié)果基本一致。見圖5。

圖5 針刺治療亞組有效率分析結(jié)果

3.4 耳穴治療亞組結(jié)果 對(duì)納入的5個(gè)耳穴（耳穴埋針法&撳針法、耳穴壓丸法）辨證選穴治療有效率研究進(jìn)行亞組分析，各研究間具有中度異質(zhì)性（χ2＝7.21，I2=44%，P=0.13），采用固定效應(yīng)模型（OR=1.74，95%CI：[0.95，3.19]，Z=1.79，P=0.07），森林圖顯示合并效應(yīng)量在無(wú)效線右側(cè)并與無(wú)效線相交，不能說(shuō)明耳穴治療辨證選穴有效率高于西藥對(duì)照組，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與辨證選穴治療有效率Meta分析結(jié)果不一致，可能因?yàn)槎ㄖ委焷喗M納入研究樣本量較小、耳穴治療效果不明顯等因素導(dǎo)致，見圖6。因納入研究較少，發(fā)表偏倚漏斗圖參考價(jià)值較小，未添加。

圖6 耳穴治療亞組有效率分析結(jié)果

3.5 安全性分析結(jié)果 所納入的20個(gè)研究中，9個(gè)研究報(bào)道了不良反應(yīng)，從發(fā)生不良反應(yīng)報(bào)告較少方面對(duì)比說(shuō)明研究組與對(duì)照組治療方法的安全性何種更高。9個(gè)含不良反應(yīng)發(fā)生率報(bào)告的研究共計(jì)745例TD患兒，經(jīng)Meta分析各研究間具有輕度異質(zhì)性（χ2＝8.26，I2=3%，P=0.41），采用固定效應(yīng)模型（OR=0.06，95%CI：[0.03，0.13]，Z=7.80，P<0.00001），森林圖顯示合并效應(yīng)量在無(wú)效線左側(cè)，互不相交，提示中醫(yī)辨證配穴療法研究組患者不良反應(yīng)明顯低于西藥對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為中醫(yī)辨證選穴療法研究組的安全性優(yōu)于西藥對(duì)照組，見圖7。

圖7 不良反應(yīng)發(fā)生率分析結(jié)果

3.6 有效率發(fā)表偏倚分析 20個(gè)研究均報(bào)道了有效率，由有效率繪制的倒漏斗圖形分布呈現(xiàn)倒漏斗狀，多分布于中上部，左右大致對(duì)稱；其中17個(gè)研究分布落在可信區(qū)間內(nèi)，3個(gè)研究分布落在可信區(qū)間外，可能由各研究間存在異質(zhì)性引起，提示研究間可能存在異質(zhì)性，也可能由于所采納的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)發(fā)表偏倚和研究質(zhì)量偏低所致，見圖8。

圖8 納入研究有效率分析結(jié)果漏斗

3.7 針刺治療亞組發(fā)表偏倚分析 由12個(gè)單純運(yùn)用毫針法辨證選穴治療有效率研究繪制的漏斗圖形分布不呈現(xiàn)倒漏斗狀，研究多分布于中下段，分布較均勻，左右基本對(duì)稱；其中10個(gè)研究分布落在可信區(qū)間內(nèi)，2個(gè)研究分布落在可信區(qū)間外，可能由各研究間存在異質(zhì)性引起，見圖9。

圖9 針刺治療亞組有效率分析結(jié)果漏斗

3.8 不良反應(yīng)發(fā)生率發(fā)表偏倚 由9個(gè)含不良反應(yīng)發(fā)生率研究繪制的漏斗圖形分布不呈現(xiàn)倒漏斗狀，研究多分布于下部且左右不對(duì)稱；其中9個(gè)研究全部分布落在可信區(qū)間內(nèi)，但由于其樣本量均較小，8個(gè)研究分布在下部，僅1個(gè)研究分布于上部，小樣本準(zhǔn)確性較差，故距離真值分布較遠(yuǎn)，這可能由于所采納的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)發(fā)表偏倚和研究質(zhì)量偏低、樣本量較小所致，見圖10。

圖10 不良反應(yīng)發(fā)生率分析結(jié)果漏斗

3.9 敏感性分析 對(duì)納入20個(gè)研究的有效率Meta分析的中醫(yī)辨證選穴治療研究組和對(duì)照組研究逐一單項(xiàng)去除，重新進(jìn)行Meta分析，查看效應(yīng)量變化?？傆行訫eta分析的各項(xiàng)研究分別逐一刪除后，重新合并后的OR效應(yīng)值變化不大，其中納入的序號(hào)13[18]研究去除后變化最明顯，提示可能存在異質(zhì)性，但效應(yīng)值P<0.05，故認(rèn)為納入研究的有效率Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

對(duì)納入10個(gè)研究的不良反應(yīng)Meta分析各研究中醫(yī)辨證選穴治療研究組和對(duì)照組研究逐一單項(xiàng)去除，重新合并后的OR效應(yīng)值變化均不明顯，且效應(yīng)值P<0.00001，提示納入研究的不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好。

討 論

研究局限性，多個(gè)局限性均會(huì)影響最終的Meta分析結(jié)果，可使評(píng)價(jià)結(jié)果存在偏倚：①納入的研究均未提及分配隱藏，且關(guān)于選擇報(bào)告偏倚和其他偏倚無(wú)充足信息判斷。②納入研究的隨機(jī)方式有些未具體提及，僅提及“隨機(jī)分類”4字，可能存在隨機(jī)分配偏倚。③由于辨證選穴治療的特殊性，難以對(duì)參與研究的患者及家屬實(shí)行雙盲。④西藥對(duì)照組采用的口服西藥非完全一致，可能是各研究間存在異質(zhì)性的來(lái)源之一。⑤納入的研究普遍樣本量較小，缺乏大樣本、多中心的RCT。

綜合上述研究局限性及納入的20個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)辨證選穴治療TD的有效率和安全性均較西藥相比具有優(yōu)勢(shì)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在臨床治療TD的過(guò)程中，中醫(yī)辨證選穴治療可作為選擇推廣或與西藥聯(lián)合使以增強(qiáng)療效，結(jié)果的可靠性仍需納入更多高質(zhì)量研究作為支持證據(jù)。