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    五味子治療糖尿病及其并發(fā)癥作用機(jī)制的研究進(jìn)展*

    2021-11-24 08:38:26李叢宇徐一方
    中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2021年11期
    關(guān)鍵詞:五味子降糖高血糖

    劉 達(dá),李叢宇,徐一方,康 寧

    (天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301617)

    藥用五味子為木蘭科(Magnoliaceae)植物北五味子Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.或華中五味子Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils.的干燥成熟果實(shí),最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,其味主酸,性溫,具有收斂固澀、益氣生津之功效。糖尿病在古代被稱為“消渴病”,中醫(yī)認(rèn)為其成因多與過食肥甘厚膩相關(guān),正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言:“肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,其氣上溢,乃為消渴?!惫矢纳七@種“甘濁積聚”狀態(tài)成為治療消渴病的重要手段[1-3]。五味子可以補(bǔ)肝運(yùn)脾,破解“甘濁積聚”的狀態(tài),緩解高血糖的毒性作用,達(dá)到治療消渴病的目的[4]。臨床上復(fù)方生脈散、消渴丸、玉泉丸等多種中藥復(fù)方均含有五味子,常用于氣陰兩虛型消渴病的治療。根據(jù)中醫(yī)藥組方治療糖尿病的數(shù)據(jù)挖掘顯示在治療糖尿病的高頻藥對(duì)聯(lián)用中五味子與麥冬組合位列第7位[5]。目前關(guān)于五味子降糖成分的研究由淺及深,涉及五味子提取物、五味子揮發(fā)油、五味子多糖類、五味子木脂素類等。其中,多種化合物顯示出改善胰島素抵抗、抗炎、抗氧化、清除自由基、抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)血管等作用,在糖尿病及其并發(fā)癥的治療中發(fā)揮了顯著優(yōu)勢(shì)?;诖?,筆者擬對(duì)國內(nèi)外近年來五味子有效成分改善糖尿病及其并發(fā)癥的作用及機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行查閱、檢索、歸納總結(jié),旨在提供五味子活性成分通過多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮降糖作用的理論依據(jù),為五味子降糖作用機(jī)制深入研究提供參考。

    1 五味子降糖成分及其作用機(jī)制

    1.1 五味子提取物降糖作用 五味子的提取方法包括乙醇回流提取法、超臨界CO2萃取法、熱水提取法、醚提取法等,根據(jù)研究目的不同提取方法各有其特色,目前應(yīng)用最為廣泛的是在乙醇回流提取法基礎(chǔ)上進(jìn)行純化[6]。五味子提取物在改善高血糖和高脂血癥方面應(yīng)用廣泛[7-8]。其降糖機(jī)制主要體現(xiàn)在調(diào)控胰島素信號(hào)通路、調(diào)節(jié)腸道對(duì)葡萄糖的吸收及調(diào)控糖脂代謝等方面。

    已有研究發(fā)現(xiàn)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是胰島素信號(hào)通路的重要調(diào)節(jié)因子,該酶的抑制劑被認(rèn)為是改善胰島素抵抗的潛在藥物[9]。FANG L L等[10]利用70%乙醇作為提取劑獲得五味子提取物進(jìn)行相關(guān)研究,結(jié)果顯示五味子提取物對(duì)PTP1B有明顯的抑制作用,提示其可能是通過抑制PTP1B活性進(jìn)而調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路,緩解胰島素抵抗。食物中碳水化合物(如麥芽糖和蔗糖)的腸道吸收通常由α-葡萄糖苷酶完成,因此,抑制α-葡萄糖苷酶的活性可以顯著降低飲食后的餐后高血糖,進(jìn)而緩解糖尿病[11]。謝曉燕[12]利用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、水分別對(duì)五味子炮制品各部位進(jìn)行提取后給予大鼠灌胃進(jìn)行α-葡萄糖苷酶抑制研究,結(jié)果顯示蒸制和醋制五味子的乙酸乙酯、正丁醇及水的提取物均對(duì)α-葡萄糖苷酶有明顯的抑制作用。法尼醇X受體(FXR)是核激素受體超家族的成員,在葡萄糖和脂質(zhì)的代謝中起重要調(diào)控作用,是糖尿病治療的潛在靶點(diǎn)[13]。GU M等[14]利用高脂飲食喂養(yǎng)C57BL/6小鼠建立胰島素抵抗模型,給予五味子乙醇提取物后檢測(cè)相關(guān)指標(biāo),結(jié)果提示五味子乙醇提取物可通過激活FXR信號(hào)通路發(fā)揮緩解糖尿病的作用。

    1.2 五味子木脂素降糖作用 木脂素類化合物是五味子中的主要成分之一,占總成分的2%~8%。已有研究表明,截至目前,從五味子中鑒定分離出的木脂素類成分已有約150種[15],其中具有降糖效果的主要有戈米辛A(gomisinA)、戈米辛D(gomisinD)、戈米辛J(gomisin J)、戈米辛N(gomisin N)、五味子甲素(schisandrin A)和五味子素C(schisandrin C)等,其降糖機(jī)制包括調(diào)節(jié)外周組織的葡萄糖吸收、增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的轉(zhuǎn)運(yùn)、抗氧化應(yīng)激及抑制葡萄糖生成相關(guān)酶的活性等。

    骨骼肌是胰島素刺激葡萄糖攝取的最重要的周圍組織,在能量平衡、胰島素刺激的葡萄糖攝取、處理和儲(chǔ)存中起主要作用。ZHANG J等[16]利用人肝癌HepG2細(xì)胞對(duì)分離得到的五味子木脂素類成分進(jìn)行基礎(chǔ)葡萄糖攝取研究,結(jié)果表明戈米辛J、戈米辛N、五味子甲素和五味子素C均能呈劑量依賴性顯著改善HepG2細(xì)胞的基礎(chǔ)葡萄糖攝取,推測(cè)戈米辛J等可能通過促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的吸收而發(fā)揮降糖作用。胰島素敏感型GLUT4通過細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存小泡和質(zhì)膜之間的持續(xù)循環(huán)介導(dǎo)骨骼肌中葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn),其功能障礙會(huì)導(dǎo)致胰島素刺激的葡萄糖攝取受損,最終導(dǎo)致胰島素抵抗,進(jìn)展為2型糖尿病[17]。據(jù)報(bào)道木脂素類成分戈米辛N可通過激活單磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK),增加GLUT4轉(zhuǎn)位以促進(jìn)葡萄糖攝取,進(jìn)而改善高糖高脂飲食引起的小鼠高血糖及糖耐量[18]。高糖介導(dǎo)的氧化應(yīng)激是引起糖尿病的重要因素之一,持續(xù)高血糖導(dǎo)致的活性氧過量產(chǎn)生是胰島素抵抗及各種途徑導(dǎo)致線粒體功能障礙的主要原因[19]。具有抗氧化作用的戈米辛A可通過增強(qiáng)血紅素加氧酶1(HO-1),線粒體生物發(fā)生因子(過氧化物酶體增殖物受體γ共激活因子1α、核呼吸因子-1,以及線粒體轉(zhuǎn)錄因子A)、抗氧化酶(銅鋅超氧化物歧化酶和錳超氧化物歧化酶)等的表達(dá),發(fā)揮抑制氧化應(yīng)激的作用,維持線粒體功能正常進(jìn)而改善糖尿病[20]。α-葡萄糖苷酶主要催化二糖和低聚糖釋放葡萄糖,具有促進(jìn)吸收、升高血糖作用[21]。故而抑制此酶的活性被作為控制血糖水平的重要靶點(diǎn),α-葡萄糖苷酶抑制劑由于可以降低餐后高血糖而受到研究者的青睞[22]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)戈米辛D等五味子木脂素類成分有顯著的α-葡萄糖苷酶抑制作用,能很好地調(diào)節(jié)血糖平衡[23-24]。

    1.3 五味子多糖降糖作用 目前五味子多糖的獲取主要通過水提、醇沉相結(jié)合的方式[25]。五味子多糖中已用于降糖作用研究的有五味子酸性多糖(SCAP)、五味子水溶性多糖(SSPW1)及純化得到的低分子量多糖(SCPP11)等[26-28],其治療糖尿病的機(jī)制主要是通過清除自由基、抗炎及上調(diào)GLUT4的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。

    體內(nèi)的抗氧化酶,如谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)等具有清除自由基活性,從而保護(hù)機(jī)體免受氧化損傷的作用。研究發(fā)現(xiàn)患糖尿病時(shí)此類酶的活性會(huì)顯著降低[29]。NIU J M等[30]通過對(duì)五味子水提物中分離純化出的水溶性多糖SSPW1進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),其能明顯改善糖尿病大鼠的糖耐量,降低空腹血糖水平,提高空腹胰島素水平和胰島素敏感指數(shù)值,同時(shí)發(fā)現(xiàn)SSPW1可提高糖尿病大鼠肝組織中GSH-Px、SOD、CAT的活性,其降糖作用可能與清除自由基作用緊密相關(guān)。胰島素抵抗是2型糖尿病最重要的發(fā)病機(jī)制[31]。炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)可干擾胰島素受體底物1(IRS1)/磷脂肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,是參與炎癥導(dǎo)致胰島素抵抗的主要分子機(jī)制[32]。研究[33-34]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病模型大鼠給予五味子多糖治療后,大鼠血清中IL-6、TNF-α等炎癥因子表達(dá)均顯著降低,提示其可能通過抑制炎癥因子表達(dá),減少IRS1絲/蘇氨酸的磷酸化,從而增強(qiáng)PI3K/AKT信號(hào)通路胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),緩解胰島素抵抗。外周組織中GLUT4表達(dá)的降低,會(huì)損傷胰島素信號(hào)通路,增加患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[35]。有學(xué)者通過體外建立大鼠肝細(xì)胞(BRL)胰島素抵抗模型發(fā)現(xiàn),從五味子粗多糖中純化的低分子量多糖SCPP11可通過上調(diào)GLUT4、IRS1、AKT等蛋白表達(dá),增強(qiáng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來改善葡萄糖消耗,進(jìn)而發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用[26]。

    1.4 五味子油降糖作用 五味子揮發(fā)油以含倍半萜類的化合物為主,通常具有芳香氣味,占五味子成分的5%~6%[36]。五味子油降糖機(jī)制主要體現(xiàn)在抗氧化、抑制凋亡、保護(hù)胰島β細(xì)胞等方面。

    氧化應(yīng)激是誘發(fā)胰島β細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致胰島素抵抗的一個(gè)重要因素,抗氧化應(yīng)激能力的下降導(dǎo)致活性氧增加,加劇了氧化應(yīng)激的發(fā)生[37]。因此,增加胰腺抗氧化能力能夠達(dá)到保護(hù)胰島β細(xì)胞,改善胰島素抵抗,進(jìn)而治療2型糖尿病的作用。AN L P等[38]研究發(fā)現(xiàn)五味子油能激活糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞中IRS1/PI3K-AKT/叉頭框蛋白O1(FoxO1)/胰腺十二指腸同源盒因子-1(PDX-1)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,增強(qiáng)胰腺抗氧化能力,上調(diào)抗凋亡基因表達(dá),延緩胰島β細(xì)胞的凋亡進(jìn)程,改善胰島β細(xì)胞的功能,發(fā)揮治療2型糖尿病的作用。柴可夫等[39]將五味子油給予糖尿病小鼠后發(fā)現(xiàn),其通過抑制脂質(zhì)氧化來保護(hù)胰島β細(xì)胞。安麗萍[40]研究發(fā)現(xiàn)五味子油可通過調(diào)節(jié)凋亡蛋白表達(dá),保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。

    2 五味子降糖成分對(duì)糖尿病并發(fā)癥的作用

    由于高血糖、胰島素抵抗、低度炎癥等復(fù)雜而相互關(guān)聯(lián)的作用,2型糖尿病患者患糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、心腦血管并發(fā)癥等的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[41]。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,是導(dǎo)致患者病情惡化與死亡的關(guān)鍵因素,因此改善糖尿病并發(fā)癥在糖尿病的治療過程中十分重要。五味子活性成分如五味子醇甲、五味子乙素等在糖尿病并發(fā)癥的治療方面發(fā)揮了重要作用。

    2.1 五味子對(duì)糖尿病腎病的作用 糖尿病腎病是糖尿病患者最普遍、危害最高的并發(fā)癥之一,是終末期腎病(ESRD)形成的主要原因[42]。高血糖引起的炎癥因子(IL-6、TNF-α)表達(dá)增加會(huì)導(dǎo)致的一系列炎癥反應(yīng),這在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位[43]。Toll樣受體(TLRs)為Ⅰ型跨膜蛋白,高遷移率族蛋白1(HMGB1)通過結(jié)合Toll樣受體4(TLR4)激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB),活化MAPK或NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增加IL-6、TNF-α表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞炎癥反應(yīng)的發(fā)生[44-46]。熊剛等[47]通過給SD大鼠尾靜脈注射鏈脲佐菌素構(gòu)建糖尿病腎病模型,給予五味子乙素干預(yù)后HMGB1、TLR4、IL-6和TNF-α等蛋白表達(dá)量均顯著降低,提示五味子乙素可能通過抑制腎臟HMGB1和TLR4的表達(dá),抑制炎癥通路的活化,降低細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,保護(hù)腎臟,進(jìn)而發(fā)揮對(duì)糖尿病腎病的治療作用;高血糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)及ROS的增加同樣是糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素[48]。細(xì)胞內(nèi)抗氧化應(yīng)激最常見的通路包括核因子紅細(xì)胞衍生2相關(guān)因子/血紅素加氧酶(Nrf2/HO-1)傳導(dǎo)通路[49-50]。董奧等[51]利用五味子醇提液給予糖尿病腎病小鼠進(jìn)行治療研究,結(jié)果顯示其可上調(diào)Nrf2、HO-1及其下游相關(guān)靶基因表達(dá),提示五味子醇提液對(duì)糖尿病腎病的改善作用可能與其抗氧化應(yīng)激作用相關(guān)。另外,有研究顯示晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有害,它主要是在高血糖時(shí)通過非酶反應(yīng)產(chǎn)生,促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生,從而減弱內(nèi)皮型一氧化氮合酶(ENOS)的表達(dá)和活性,導(dǎo)致NO水平降低和內(nèi)皮功能障礙,這與糖尿病腎病的發(fā)生息息相關(guān)[52]。五味子醇甲通過下調(diào)RhoA/Rho激酶活性,增加ENOS的表達(dá),以緩解高血糖所致的糖尿病腎病[53]。五味子素可以顯著抑制高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性氧的增加及鼠系膜細(xì)胞(MMC)的增殖,抑制蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白質(zhì)的積累,進(jìn)而改善糖尿病腎病的進(jìn)展[54]。

    2.2 五味子對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用 糖尿病視網(wǎng)膜病變是誘發(fā)眼盲的重要原因[55]。HO-1的生物活性包括抗炎、舒張血管等,在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展中具有顯著作用,是預(yù)防視網(wǎng)膜病變的重要保護(hù)性酶[56-57]。王開玲等[58]通過研究五味子乙素對(duì)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變的影響發(fā)現(xiàn),五味子乙素通過上調(diào)HO-1的表達(dá)進(jìn)而抑制新生血管形成、抑制炎癥反應(yīng)及氧化損傷以預(yù)防視網(wǎng)膜病變。研究表明NO由ENOS氧化L-精氨酸產(chǎn)生,NO具有舒張血管、增加局部血流量和降低眼部血液循環(huán)中血管阻力的作用,與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生關(guān)系密切[59-60]。研究發(fā)現(xiàn)五味子醇甲具有增加ENOS表達(dá)的作用,提示其在糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療中,有著重要的潛在應(yīng)用價(jià)值[53]。

    2.3 五味子對(duì)糖尿病心腦血管病的作用 持續(xù)高血糖可引起血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的增殖,抑制其凋亡,從而增加了糖尿病患者患糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的風(fēng)險(xiǎn)[61]。肖博文[62]利用高糖體外誘導(dǎo)大鼠胸主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(A7r5)建立實(shí)驗(yàn)?zāi)P瓦M(jìn)行研究,結(jié)果顯示五味子醇甲可劑量依賴性地抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖,促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生,從而在改善糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化,預(yù)防并治療糖尿病并發(fā)癥上具有重要意義。糖尿病腦血管病是導(dǎo)致糖尿病患者死亡率增加的主要原因,其主要臨床表現(xiàn)為無癥狀性腦動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中、腦小血管病和急性腦血管病[63]。神經(jīng)功能損傷是腦卒中患者重要的臨床表現(xiàn)[64]。五味子醇甲也可提高神經(jīng)元自噬活性、減緩神經(jīng)功能損傷,進(jìn)而保護(hù)神經(jīng),發(fā)揮改善腦卒中的作用[65]。

    3 總結(jié)與展望

    五味子治療糖尿病具有多成分、多途徑及多靶點(diǎn)的特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì):五味子活性成分如木脂素類化合物、五味子多糖和五味子油等可發(fā)揮協(xié)同降糖作用;五味子活性成分可通過調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路、FXR信號(hào)通路和炎癥信號(hào)通路等以降低血糖進(jìn)而治療糖尿病及其并發(fā)癥;五味子活性成分可通過與PTP1B、AMPK、GLUT4、IRS1、FoxO1等靶蛋白結(jié)合發(fā)揮降糖效應(yīng)。

    五味子治療糖尿病生物活性和降糖作用機(jī)制已得到闡明,但是糖尿病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,伴隨多種并發(fā)癥,五味子活性成分在糖尿病及其并發(fā)癥的治療作用及機(jī)制仍未完全闡明,缺乏廣度和深度,需要更加全面和深入的研究。如對(duì)糖尿病腦血管病的治療等,應(yīng)考慮木脂素類成分對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用,繼續(xù)探究其機(jī)制。系統(tǒng)的挖掘構(gòu)建五味子活性成分與糖尿病及其并發(fā)癥治療相關(guān)通路、靶點(diǎn)之間的關(guān)系,將有利于提供中醫(yī)藥多成分、多途徑、多靶點(diǎn)治療糖尿病的理論依據(jù),豐富中醫(yī)藥治療糖尿病的理論內(nèi)涵,推動(dòng)中醫(yī)藥治療糖尿病的研究進(jìn)程。

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