達(dá)格列凈對慢性射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭合并2型糖尿病患者心功能的影響

郝正陽，張彥周

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)是指可由多種病因引起、以左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低(<40%)為主要特點(diǎn)的心力衰竭(heart failure，HF)。由于心臟泵血功能減退，患者可有呼吸困難、乏力、水腫等臨床表現(xiàn)，生活質(zhì)量和壽命受到嚴(yán)重影響。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑是近年來研究較多的一種新型口服降糖藥，其降糖機(jī)制主要是抑制近端腎小管上的SGLT2，使其對葡萄糖的重吸收減少。已有研究論證了其對HFrEF患者的有益作用[1-2]。本研究的目的為觀察SGLT2抑制劑達(dá)格列凈對慢性HFrEF合并2型糖尿病患者心功能的影響，以期為該藥的臨床應(yīng)用提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧2020年1—6月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院診斷為慢性HFrEF合并2型糖尿病患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)HFrEF病程>1 a，HFrEF的診斷參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]；(2)住院期間發(fā)現(xiàn)2型糖尿病且采用達(dá)格列凈片(AstraZeneca Pharmaceuticals LP，注冊證號H20170120)和鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20023370)或鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20023370)單藥控制血糖，2型糖尿病的診斷參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病歷資料不完整；(2)服藥依從性較差；(3)服用降糖藥物前有低血壓、腎功能異常、血鉀水平異常、低血糖(具體定義見下文)。

1.2 觀察指標(biāo)采用電子病歷系統(tǒng)記錄入院時和治療8周后兩組患者的血壓、心率(heart rate，HR)、紐約心臟病學(xué)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級、6分鐘步行距離、LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、24小時室性異位搏動(室性期前收縮或/和室性心動過速)數(shù)量、空腹血糖、糖化血紅蛋白。LVEF、LVEDD的測量采用超聲心動圖[5]，NT-proBNP的測定采用電化學(xué)發(fā)光法，24小時室性異位搏動的計(jì)數(shù)采用24小時動態(tài)心電圖。采用電子病歷系統(tǒng)記錄8周治療期間兩組患者的不良事件，包括低血壓[收縮壓(systolic blood pressure，SBP)<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、腎功能異常(血肌酐或/和尿素氮升高)、血鉀水平異常(高鉀血癥或低鉀血癥)、低血糖、再入院、死亡。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的入選本研究共入選175例患者，其中采用達(dá)格列凈和二甲雙胍控制血糖者83例(設(shè)為A組)，采用二甲雙胍單藥控制血糖者92例(設(shè)為B組)，所有患者均于病情穩(wěn)定后出院，治療期間，A組有3例患者再入院，B組有12例患者再入院，余160例患者中無改變藥物種類、失訪等情況。見圖1。

圖1 研究對象的入選

2.2 兩組患者基本資料的比較兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body-mass index，BMI)、吸煙、飲酒、慢性HFrEF的病因、其他系統(tǒng)的疾病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本資料的比較

2.3 兩組患者治療慢性HFrEF的藥物的比較兩組患者服用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin-receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑、伊伐布雷定、螺內(nèi)酯、呋塞米、地高辛的比率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.4 兩組患者入院時和治療8周后病情的比較經(jīng)過治療，兩組患者血壓、HR、NYHA心功能分級、LVEDD、NT-proBNP、空腹血糖、糖化血紅蛋白均降低，24小時室性異位搏動均減少，6分鐘步行距離均延長，LVEF均升高(P<0.05)，與B組相比，A組NYHA心功能分級、LVEDD、NT-proBNP更低，24小時室性異位搏動更少，6分鐘步行距離更長，LVEF更高(P<0.05)，兩組患者血壓、HR、空腹血糖、糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者入院時和治療8周后病情的比較

表3(續(xù))

2.5 兩組患者在8周治療期間不良事件的比較治療期間，A組有3例患者再入院，B組有12例患者再入院(P<0.05)，兩組患者低血壓、腎功能異常、高鉀血癥、低鉀血癥、低血糖、死亡的比率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者在8周治療期間不良事件的比較[n(%)]

3 討論

HF是多種心臟疾病的終末階段，也是威脅我國居民健康的主要疾病之一。根據(jù)LVEF，可將HF分為HFrEF、中間范圍射血分?jǐn)?shù)HF(LVEF位于40%～49%)、射血分?jǐn)?shù)保留性HF(LVEF≥50%)3種亞型。HFrEF的治療目標(biāo)主要是改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、降低再入院率和病死率。近年來，治療HF的藥物主要包括ARNI/ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑[6-10]。

SGLT2在葡萄糖重吸收這一過程中發(fā)揮著重要的作用，2型糖尿病患者SGLT2表達(dá)增強(qiáng)常使其血糖處于較高水平。SGLT2抑制劑能夠通過抑制SGLT2，使血糖顯著降低[11]，由于其作用依賴于血糖和尿糖的濃度差，因此較少發(fā)生低血糖事件。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，不伴有糖尿病的HFrEF患者服用恩格列凈可顯著改善其左心室體積、質(zhì)量、收縮功能和生活質(zhì)量等[2]；2型糖尿病合并慢性腎臟病的患者(包括既往無心血管疾病者)服用卡格列凈能夠顯著減少其腎衰竭和主要心血管事件[12]；慢性腎臟病伴或不伴2型糖尿病的患者服用達(dá)格列凈能夠降低其腎衰竭、心源性死亡或因HF住院的風(fēng)險，延長其生存期，并獨(dú)立于其伴隨的心血管疾病[13]。目前認(rèn)為，SGLT2抑制劑保護(hù)心血管的機(jī)制主要有：下調(diào)炎癥因子表達(dá)，抑制心肌纖維化；滲透性利尿減輕心臟負(fù)荷；改善線粒體功能，提高心肌細(xì)胞對脂肪酸和葡萄糖的利用效率等。

兩組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白均降低，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該結(jié)果并未否定達(dá)格列凈的降糖作用，因?yàn)榕cB組相比，A組服用的二甲雙胍劑量更低[8周時A組每日(1.18±0.31)g，B組每日(1.41±0.35)g，P<0.05]，得益于定期復(fù)查、藥物劑量調(diào)整、生活方式改善等，兩組患者的血糖有了相似程度的改善。

NYHA心功能分級、6分鐘步行距離、LVEF、LVEDD、NT-proBNP、24小時室性異位搏動數(shù)量是評估心功能的重要指標(biāo)。不同于血糖，在心功能改善方面，A組較B組更為顯著，即在血壓、HR控制于相似水平的情況下，采用達(dá)格列凈和二甲雙胍控制血糖者較采用二甲雙胍單藥控制血糖者NYHA心功能分級、LVEDD、NT-proBNP更低，24小時室性異位搏動更少，6分鐘步行距離更長，LVEF更高，提示在HFrEF常規(guī)治療藥物和二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈能夠使慢性HFrEF合并2型糖尿病患者的心血管獲益更多。

不良事件方面，與二甲雙胍單藥控制血糖者相比，采用達(dá)格列凈和二甲雙胍控制血糖者再入院率更低，而低血壓、腎功能異常、血鉀水平異常、低血糖、死亡的比率，兩組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示達(dá)格列凈能夠降低慢性HFrEF合并2型糖尿病患者的再入院率，而不增加低血壓、腎功能異常、血鉀水平異常、低血糖、死亡等不良事件的風(fēng)險。

本研究的局限性包括：(1)回顧性研究，研究對象不是隨機(jī)分配；(2)研究對象和指標(biāo)較少，觀察時間較短；(3)未記錄兩組患者藥物的劑量調(diào)整情況。

綜上，達(dá)格列凈能夠改善慢性HFrEF合并2型糖尿病患者的心功能，降低再入院率，而不增加不良事件的風(fēng)險。