大劑量烏司他丁聯(lián)合谷氨酰胺治療對早期重度燒傷患者臨床療效、TNF-α及PaO2的影響*

馬亞軍 吳寶恩 任可一 高秋芳

(漢中市中心醫(yī)院，陜西 漢中 723000)

各種熱力、光源、化學(xué)腐蝕劑、放射線等因素引起的組織損傷稱為燒傷，根據(jù)臨床癥狀與燒傷深度，可將臨床患者分為輕度、中度、重度及特重度四種類型[1]。重度燒傷指燒傷總面積在30%～49%，或Ⅲ度燒傷面積在10%～19%之間，或Ⅱ度、Ⅲ度燒傷面積雖不足上述百分比，但有其它嚴(yán)重情況(較重的復(fù)合傷；已發(fā)生休克或全身情況較重；中、重度吸入性損傷)[2]。重度燒傷后機體多個系統(tǒng)功能發(fā)生紊亂，可誘發(fā)全身炎癥免疫綜合征，甚至導(dǎo)致燒傷膿毒血癥，引起嚴(yán)重后果[3]。因此，治療燒傷、改善炎癥反應(yīng)、預(yù)防膿毒癥成為治療重度燒傷患者的基本原則[4]。烏司他丁屬蛋白酶抑制劑，谷氨酰胺為氨基酸類藥物，兩者常用于保護(hù)危重患者器官功能[5]。然而，研究表明在體循環(huán)肺保護(hù)方面，不同烏司他丁的劑量的應(yīng)用效果存在差異[6]。本研究就大劑量烏司他丁聯(lián)合谷氨酰胺治療對早期重度燒傷患者臨床療效、炎性因子及呼吸功能的影響進(jìn)行分析，旨在為臨床治療提供思路，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2018年7月～2019年12月收治的重度燒傷患者85例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①按滿足重度燒傷臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。②年齡≥18歲，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重心、肝、腎功能不全患者或合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥、惡性腫瘤患者。②存在凝血功能障礙，代謝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病患者。③臨床資料不完整患者。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共選取83例患者作為研究對象，根據(jù)治療方式的差異分為研究組43例和對照組40例。本研究患者或家屬知情同意，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 患者入院后均給予常規(guī)補液抗休克，按國內(nèi)通用公式輸液復(fù)蘇, 總液體量1.5 mL/1%燒傷面積/kg。同時進(jìn)行積極的創(chuàng)面處理，并早期應(yīng)用高效廣譜抗生素抗感染、H2受體阻滯劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，給予營養(yǎng)支持等綜合治療。研究組給予大劑量烏司他丁聯(lián)合谷氨酰胺治療：烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990132，規(guī)格：2.5萬單位)，用法：40萬單位加入100mL 0.9%生理鹽水注射液或5%葡萄糖注射液靜脈滴注，1次/8h，每次靜滴30min；谷氨酰胺(天津天成制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113188)，用法：0.5g/kg，靜脈滴注，1次/d。對照組給予常規(guī)劑量烏司他丁聯(lián)合谷氨酰胺治療：烏司他丁(同研究組)，用法：10萬單位加入100mL 0.9%生理鹽水注射液或5%葡萄糖注射液靜脈滴注，1次/8h，每次靜滴30min；谷氨酰胺(天津天成制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113188)，用法：0.4g/kg，靜脈滴注，1次/d。兩組患者均持續(xù)治療12d。

1.3 觀察指標(biāo) 炎癥因子：分別于入院時及治療3d、12d后抽取患者空腹靜脈血4mL，用TD5A型離心機離心取上清液，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factorα，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin，IL-6)及白細(xì)胞介素-8(interleukin，IL-8)水平，檢測嚴(yán)格按照試劑盒(北京利德曼公司)說明書進(jìn)行。呼吸功能：于治療前、治療后3、12d呼吸功能指標(biāo)，包括呼吸頻率、動脈氧分壓(Arterial oxygen partial pressure，PaO2)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)。免疫功能：于治療前、治療后3、12d抽取患者外周靜脈血，以熒光免疫標(biāo)記法檢測免疫球蛋白A(Immunoglobin A，IgA)、免疫球蛋白G(ImmunoglobinG，IgG)、免疫球蛋白M(Immunoglobin A，IgM)含量。不良反應(yīng)：包括胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、肝臟損害、白細(xì)胞減少等。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)[7-8]于治療12d后進(jìn)行評估：創(chuàng)面完全愈合，血運正常，炎癥消失為治愈；創(chuàng)面愈合在80%以上，炎癥等癥狀有所緩解為顯效；創(chuàng)面愈合60%～80%，炎癥減輕為有效；創(chuàng)面愈合低于60%，臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)為無效?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組人群年齡、性別等一般資料的比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 研究組總有效率(97.67%)高于對照組(82.50%)(P<0.05)，見表2、圖1。

表2 兩組患者臨床療效比較[n,n×(10-2)]

圖1 兩組臨床療效對比餅狀圖

2.3 兩組治療前后IL-6、IL-8及TNF-α比較 治療前，兩組炎性指標(biāo)濃度比較無差異(P>0.05)，治療后3d 研究組IL-6、IL-8及TNF-α均較治療前上升，但于治療12d后達(dá)到最低值；同時，治療后任意時間點研究組IL-6、IL-8及TNF-α均低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后IL-6、IL-8及TNF-α比較

2.4 兩組治療前后呼吸頻率、PaO2及PaO2/FiO2比較 治療前，兩組呼吸功能各指標(biāo)比較無差異(P>0.05)，治療后3d 研究組呼吸頻率較治療前降低，PaO2及PaO2/FiO2均較治療前上升，且治療12d后達(dá)到最低值(峰值)；同時，治療后任意時間點研究組呼吸頻率均低于對照組，PaO2及PaO2/FiO2均高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后呼吸頻率、PaO2及PaO2/FiO2比較

2.5 兩組術(shù)前及術(shù)后炎性因子水平比較 兩組治療前IgA、IgG和IgM水平比較無差異，治療3d后各組IgA、IgG和IgM水平較治療前顯著降低，并于12d升高達(dá)到峰值，同時研究組在治療后各時間點IgA、IgG和IgM水平均高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組術(shù)前及術(shù)后炎性因子水平比較

2.6 不良反應(yīng) 兩組未見嚴(yán)重并發(fā)癥，研究組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2例、過敏反應(yīng)1例，對照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)1例，均經(jīng)及時處理后好轉(zhuǎn)。聯(lián)合組并發(fā)癥發(fā)生率為6.98%，對照組并發(fā)癥發(fā)生率為2.50%，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較無差異(2=0.905，P=0.341)。

3 討論

隨著對燒傷休克復(fù)蘇理論認(rèn)識的不斷深入，重度燒傷患者休克期病死率已明顯降低[9]。然而，重度燒傷患者早期治療直接關(guān)系到患者預(yù)后，及時開展有效的治療對于規(guī)避并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險、提高臨床治愈率有重要意義[10]。

全身炎癥反應(yīng)綜合征是感染作用下機體內(nèi)炎癥發(fā)炎與抗炎反應(yīng)失衡的一種表現(xiàn)，對重度燒傷患者預(yù)后有重要影響[11]。在全身炎癥反應(yīng)情況下，患者體內(nèi)炎性細(xì)胞過度激活，產(chǎn)生并釋放大量細(xì)胞因子, 并廣泛作用于微血管系統(tǒng)，進(jìn)而造成微循環(huán)血栓形成及正常組織臟器損傷[12]。一旦未及時控制，最后不可避免地將引起多器官功能衰竭[13]。相關(guān)研究認(rèn)為，炎癥狀態(tài)進(jìn)行檢測可對重度炎癥患者治療及預(yù)后情況進(jìn)行評估。同時，外傷、感染等嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下，腸道粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺耗竭速度加快[14]。當(dāng)機體缺乏谷氨酰胺時，腸道粘膜萎縮、絨毛變稀、變短甚至脫落，腸粘膜通透性增加，可引起腸道免疫功能受損[15]。此外，重度燒傷作為一種高危型損傷，患者肺功能可出現(xiàn)一定程度損傷，對其呼吸功能(潮氣量、呼氣末正壓、PaO2及PaO2/FiO2等)進(jìn)行檢測于預(yù)后評估同樣具有重要意義[16]。

谷氨酰胺是腸道粘膜細(xì)胞代謝必需的營養(yǎng)物質(zhì)，對維持腸道粘膜上皮結(jié)構(gòu)的完整性起著十分重要的作用。臨床實踐證明，腸外途徑提供谷氨酰胺可有效保持正常腸道粘膜重量、結(jié)構(gòu)及蛋白質(zhì)含量，增強腸道細(xì)胞活性，改善腸道免疫功能，減少腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素的易位，進(jìn)而抑制炎性介質(zhì)釋放，減輕機體應(yīng)激反應(yīng)程度[17]。

而烏司他丁系從新鮮人尿中提取的一種能抑制多種蛋白水解酶活力的糖蛋白，是一種典型的廣譜蛋白酶抑制劑，同樣具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫力功能。藥物實驗證明，烏司他丁能夠同時有效抑制多種水解酶活性，抑制細(xì)胞炎癥因子釋放、穩(wěn)定細(xì)胞膜、減少再灌注損傷，對保護(hù)危重患者器官功能具有顯著作用，故廣泛可用于治療急性胰腺炎，慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎，亦可用于急性循環(huán)衰竭的搶救輔助用藥[18]。本研究顯示，治療后兩組炎性因子水平、呼吸功能及免疫因子水平均出現(xiàn)不同程度的改變，并于治療12d后達(dá)到最佳值，進(jìn)一步肯定了烏司他丁聯(lián)合谷氨酰胺治療重度燒傷的應(yīng)用價值。然而，另外研究表明烏司他丁在體外循環(huán)肺保護(hù)方面呈劑量效應(yīng)關(guān)系，故本研究針對不同劑量治療方案進(jìn)行研究[19]。Pu H等[20]研究發(fā)現(xiàn)臨床應(yīng)用大劑量烏司他丁治療改善特重度燒傷患者肺功能、延緩炎癥進(jìn)展效果更為顯著，且安全性可靠，分析其原因在于大劑量烏司他丁靜脈滴注對肺組織的保護(hù)作用強于中、小劑量。

TNF-a主要由活化單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,其既通過調(diào)節(jié)機體免疫功能,提高機體抗感染能力,又參與機體的炎癥反應(yīng)引起的各種損傷機制[21]。同時，在炎癥爆發(fā)時，TNF-α 可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在損傷局部浸潤，進(jìn)一步刺激大量炎癥介質(zhì)生成，包括IL-6 和 IL-8等，而IL-6和 IL-8等炎癥因子可誘導(dǎo)炎癥瀑布的產(chǎn)生。在本研究結(jié)果中，研究組總有效率(97.67%)高于對照組(82.50%)(P<0.05)；且治療后任意時間點研究組炎性因子(IL-6、IL-8及TNF-α)、呼吸功能(呼吸頻率、PaO2及PaO2/FiO2)及免疫因子(呼吸頻率較治療前降低，PaO2及PaO2/FiO2)改善程度較對照組更為顯著(P<0.05)，進(jìn)一步證實大劑量烏司他丁聯(lián)合谷氨酰胺可顯著改善重度燒傷患者嚴(yán)重感染狀態(tài)，促進(jìn)其肺功能恢復(fù)，并提高患者免疫功能。此外，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較無差異(P>0.05)，則說明提高劑量后并不會增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，安全可靠。

4 結(jié)論

大劑量烏司他丁聯(lián)合谷氨酰胺治療可改善早期重度燒傷患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)及呼吸功能，提高其免疫功能，療效佳、安全性高，可在臨床推廣。