• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    慢性阻塞性肺疾病患者血清HIF-1α水平的變化及臨床意義*

    2021-11-24 11:27:40郭韋倩左秀萍張美霞簡(jiǎn)文白華
    西部醫(yī)學(xué) 2021年11期
    關(guān)鍵詞:重塑氣道炎癥

    郭韋倩 左秀萍 張美 霞簡(jiǎn)文 白華

    (空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.綜合診療科;2.呼吸科,陜西 西安 710032)

    慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是臨床常見(jiàn)的慢性炎癥性呼吸道疾病之一,以不完全可逆的持續(xù)性氣流受限為特征,以氣道、肺血管和肺實(shí)質(zhì)等慢性反復(fù)炎癥改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)[1],全球慢阻肺發(fā)病率約為3%,40歲以上人群發(fā)病率高達(dá)10%~15%,且該病可隨疾病進(jìn)展呈進(jìn)行性加重,尤其是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、肺通氣功能受損的加劇,可導(dǎo)致肺組織嚴(yán)重缺氧致使遠(yuǎn)期氣道功能漸進(jìn)性下降,甚至累及循環(huán)、中樞神經(jīng)及肝腎系統(tǒng),危及患者生命安全[2]。近年研究顯示,慢阻肺具有極高的致死率,尤其是在急性加重期,患者氣流陷閉較穩(wěn)定期更嚴(yán)重,機(jī)體多種炎癥因子大量分泌,全身炎癥反應(yīng)加劇,致死率急劇升高,已成為高度關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[3]。現(xiàn)階段,臨床上關(guān)于慢阻肺的發(fā)病機(jī)制尚不明確,若能對(duì)發(fā)作和進(jìn)展相關(guān)分子機(jī)制進(jìn)行研究,對(duì)早期評(píng)估慢阻肺病情并制定積極有效的干預(yù)措施具有積極意義[4]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)是隨氧濃度變化的低氧適應(yīng)性因子,而慢阻肺的特點(diǎn)為發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中反復(fù)發(fā)生的間歇性低氧,因此有研究推測(cè)HIF-1α與慢阻肺有內(nèi)在聯(lián)系[5-6],但目前就HIF-1α在此類患者中的作用價(jià)值及其與患者氣道炎癥和氣道重塑的相關(guān)性研究開展不多。因此,本研究擬闡明慢阻肺患者HIF-1α信號(hào)傳導(dǎo)通路上調(diào),啟動(dòng)炎性反應(yīng),參與氣道上皮細(xì)胞的增殖、血管再生,旨在揭示HIF-1α參與慢阻肺發(fā)病及病情分期的機(jī)制,為后續(xù)同類患者的診療奠定科學(xué)基礎(chǔ)。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 選取我院2018年1月~2020年1月收治的124例慢阻肺患者為研究對(duì)象,按照慢阻肺分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),將患者分為加重組46例、穩(wěn)定組78例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[7]中關(guān)于慢阻肺的診斷標(biāo)準(zhǔn),即患者主訴至少下述第1~4任一條癥狀和第5條癥狀:慢性咳痰;吸煙,吸入煙霧、粉塵或化學(xué)物質(zhì);慢性咳嗽,且間歇性或干咳;呼吸困難,漸進(jìn)性,典型表現(xiàn)為勞力時(shí)加重;應(yīng)用支氣管舒張劑后,F(xiàn)EV1/FVC<0.70。②未合并有哮喘、肺炎、肺結(jié)核、急性肺栓塞等呼吸系統(tǒng)疾病。③在抽血前1個(gè)月內(nèi)未接受糖皮質(zhì)激素治療。④近期無(wú)其他部位感染或手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):①臨床資料不全者。②合并嚴(yán)重精神疾患、無(wú)法配合檢查者。③合并糖尿病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、風(fēng)濕結(jié)締組織疾病者。④合并有嚴(yán)重的肝腎功能障礙者。⑤伴有急性心臟血管疾病。另選取同期健康體檢者50例為對(duì)照組。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者知情同意。

    1.2 方法

    1.2.1 血清HIF-1α含量檢測(cè) 對(duì)照組在體檢當(dāng)日空腹采集靜脈血2 mL,加重組及穩(wěn)定組在入院后次日6:00時(shí)空腹采集外周靜脈血2 mL,注入非抗凝管中,低速離心(速度:3500 r/mim;半徑:8 cm),留取清液,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)其中HIF-1α的含量,試劑盒購(gòu)自南京森貝伽生物科技有限公司。

    1.2.2 血清氣道重塑相關(guān)指標(biāo)含量檢測(cè) 同上述方法制備血清,采用放射免疫法測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(b-FGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)等含量,試劑盒購(gòu)自南京森貝伽生物科技有限公司。

    1.2.3 血清炎癥因子含量檢測(cè) 同上述方法制備血清,采用ELISA檢測(cè)其中IL-17、IL-33、脂聯(lián)素(APN)等含量,試劑盒購(gòu)自南京森貝伽生物科技有限公司。

    2 結(jié)果

    2.1 研究對(duì)象一般資料的比較 所有研究對(duì)象均未發(fā)生脫落,3組性別、年齡、BMI等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.2 3組HIF-1α水平比較 加重組HIF-1α水平(195.50±20.26)和穩(wěn)定組HIF-1α水平(149.26±15.58)明顯高于對(duì)照組(50.17±5.80)(t=48.70、44.91,均P<0.01);加重組HIF-1α水平明顯高于穩(wěn)定組(t=21.81,P<0.01),見(jiàn)圖1。

    圖1 3組HIF-1α水平比較

    2.3 3組氣道重塑相關(guān)指標(biāo)水平比較 加重組NGF、b-FGF、TIMP-1、MMP-9、VEGF水平明顯高于對(duì)照組(t=15.59、38.77、46.73、40.38、33.09,均P<0.01);穩(wěn)定組MMP-9、TIMP-1、VEGF、NGF、b-FGF水平明顯高于對(duì)照組(t=10.40、26.99、42.23、27.84、19.49,均P<0.01);加重組MMP-9、TIMP-1、VEGF、NGF、b-FGF水平明顯高于穩(wěn)定組(t=18.88、17.77、24.85、17.25、18.21,均P<0.01),見(jiàn)表2、圖2。

    表2 3組氣道重塑相關(guān)指標(biāo)水平比較

    圖2 3組氣道重塑相關(guān)指標(biāo)水平比較

    2.4 3組炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較 加重組APN、IL-17、IL-33水平明顯高于對(duì)照組(t=34.95、31.57、55.47,均P<0.01);穩(wěn)定組APN、IL-17、IL-33水平明顯高于對(duì)照組(t=22.39、28.28、53.03,均P<0.01);加重組APN、IL-17、IL-33水平明顯高于穩(wěn)定組(t=37.25、18.09、46.12,P<0.01),見(jiàn)表3、圖3。

    表3 3組炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較

    圖3 3組炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)水平比較

    2.5 慢阻肺患者HIF-1α水平與病情相關(guān)指標(biāo)含量的相關(guān)性 Pearson檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),慢阻肺患者血清中HIF-1α的含量與IL-17、IL-33及NGF、b-FGF、TIMP-1、MMP-9、VEGF的含量均呈顯著正相關(guān)(r=0.526、0.605、0.586、0.698、0.541、0.605、0.748,P<0.01);與APN呈負(fù)相關(guān)(r=-0.255,P<0.05),見(jiàn)圖4。

    圖4 慢阻肺患者HIF-1α水平與病情相關(guān)指標(biāo)含量的相關(guān)性

    3 討論

    在穩(wěn)定期慢阻肺中,患者換氣功能長(zhǎng)期處于下降狀態(tài),使肺功能進(jìn)行性下降,而慢阻肺急性加重是疾病臨床過(guò)程中的重要事件,會(huì)導(dǎo)致呼吸道癥狀加重,肺功能受到損傷,是導(dǎo)致患者死亡的重要因素。近年來(lái)慢阻肺發(fā)病率逐漸升高,且大量研究報(bào)道[8-9]證實(shí)氣道炎癥、氣道重塑是引起氣流受限的關(guān)鍵環(huán)節(jié),貫穿疾病發(fā)展過(guò)程。本研究結(jié)果顯示,慢阻肺患者存在HIF-1α異常高表達(dá),即HIF-1α的高表達(dá)參與疾病發(fā)生及病情進(jìn)展,且其表達(dá)量與氣流受限程度密切相關(guān)?,F(xiàn)階段,臨床上關(guān)于HIF-1α與慢阻肺病情具體嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究目前臨床涉及較少,為今后的臨床應(yīng)用研究提供理論基礎(chǔ),基于此背景,本研究在將進(jìn)一步從炎癥反應(yīng)、氣道重塑兩方面展開論述。

    炎癥機(jī)制是目前較為公認(rèn)的慢阻肺最主要的發(fā)病機(jī)制,反復(fù)急性炎癥發(fā)作可造成氣道上皮損傷發(fā)生損傷,誘發(fā)肺實(shí)質(zhì)的破壞,導(dǎo)致氣體陷閉和進(jìn)行性氣流受限,亦是慢阻肺發(fā)病的起始原因[10-11]。張曉慧等[12]報(bào)道證實(shí),自噬與炎癥是導(dǎo)致慢阻肺病情持續(xù)進(jìn)展的兩大因素。Kim等[13]通過(guò)對(duì)鎘誘導(dǎo)人支氣管上皮細(xì)胞進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn),炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)及多種細(xì)胞因子共同作用及參與是導(dǎo)致慢阻肺患者氣道損傷的直接原因之一。這提示炎癥在慢阻肺病情演進(jìn)過(guò)程中的重要性,其反應(yīng)程度也可間接反映慢阻肺患者病情嚴(yán)重程度。APN在慢阻肺的發(fā)病過(guò)程中具有重要的抗炎作用,可以降低單核細(xì)胞的粘附作用,同時(shí)抑制炎癥趨化因子的分泌,以發(fā)揮抗炎作用。IL-17由CD4+T細(xì)胞的一個(gè)獨(dú)立亞群Th17細(xì)胞產(chǎn)生,是存在于炎癥早期具影響力的啟動(dòng)因子,其可通過(guò)MAPK途徑和NF-κB途徑誘導(dǎo)細(xì)胞因子的分泌,以影響氣道纖維結(jié)締組織的構(gòu)建和平滑肌的增生,進(jìn)一步引起血管異常收縮、甚至重塑[14]。IL-23主要由樹突狀細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞分泌產(chǎn)生,可激活NK細(xì)胞和氣道上皮間淋巴細(xì)胞,促使致炎細(xì)胞因子釋放[15]。本研究結(jié)果顯示,與同期于我院進(jìn)行體檢的健康人群比較,加重組和穩(wěn)定組APN、IL-17、IL-33水平顯著上調(diào),其中急性加重期患者上調(diào)更明顯,這也證明了炎癥機(jī)制在慢阻肺患者中發(fā)揮了重要作用。進(jìn)一步分析慢阻肺患者與上述炎癥因子水平的相關(guān)性,其結(jié)果示,慢阻肺患者血清中HIF-1α水平與IL-17、IL-33水平均呈顯著正相關(guān)(P<0.01),而與APN呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。這可能是隨病情進(jìn)展,患者缺氧現(xiàn)象逐漸加重,HIF-1α表達(dá)亦隨之升高,這使糖酵解作用增強(qiáng),可為主要依賴氧化磷酸化代謝獲取能量的髓細(xì)胞充分供能,以發(fā)揮聚集、粘附、浸潤(rùn)、吞噬等作用啟動(dòng)炎癥反應(yīng)并使炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的進(jìn)一步浸潤(rùn)。

    除了炎癥反應(yīng),氣道重塑是慢阻肺進(jìn)行性發(fā)展的關(guān)鍵所在[16-17]。Nayak等[18]通過(guò)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),慢阻肺患者均存在氣道重塑,且伴隨著氣道上皮細(xì)胞的增殖、血管再生。Boulet等[19]的研究同樣證實(shí)了慢阻肺患者肺部組織伴隨著大量血管生長(zhǎng)和重塑,進(jìn)一步加劇組織增厚,誘導(dǎo)刺激發(fā)生氣道壁的結(jié)構(gòu)變化。NGF是生長(zhǎng)因子家族成員在調(diào)控支氣管肺泡巨噬細(xì)胞增殖分化中扮演重要角色。b-FGF是一種細(xì)胞有絲分裂原,在生物體內(nèi)和體外均可表現(xiàn)出有效的血管生成作用,已有研究證實(shí)其通過(guò)促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖而參與氣道重塑[20]。另外,氣道平滑肌內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的降解與合成過(guò)程失衡、肺內(nèi)彈性酶活力異常升高等因素均為氣道重塑的關(guān)鍵病理因素,而多種蛋白酶參與其中[21]。TIMP-1是MMPs分子的抑制劑,可抑制細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度降解[22]。MMP-9作為基質(zhì)金屬蛋白酶的一種,可以分解呼吸道和肺內(nèi)的結(jié)構(gòu)復(fù)合物如細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜,有助于氣道平滑肌細(xì)胞增殖,參與呼吸道和肺的重建[23]。VEGF是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子,參與許多血管生成依賴性疾病的發(fā)病及其進(jìn)展,其通過(guò)與受體結(jié)合可促進(jìn)巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等合成,以加快氣道重塑進(jìn)程[24]。本研究結(jié)果顯示,與正常對(duì)照組相比,加重組和穩(wěn)定組MMP-9、TIMP-1、VEGF、NGF、b-FGF水平顯著上調(diào),其中急性加重期患者上調(diào)更為明顯,這也證明了氣道在外界環(huán)境中受到刺激因子的誘導(dǎo)發(fā)生氣道壁的結(jié)構(gòu)變化,且隨著患者病程的進(jìn)展,其氣道重塑程度越為嚴(yán)重。進(jìn)一步分析慢阻肺患者與氣道重塑相關(guān)指標(biāo)水平的相關(guān)性,結(jié)果顯示,慢阻肺患者血清中HIF-1α水平與NGF、b-FGF、TIMP-1、MMP-9、VEGF水平均呈顯著正相關(guān)(P<0.01)。這表明HIF-1α能夠促進(jìn)慢阻肺患者的氣道重塑進(jìn)展,其可能機(jī)制為HIF-1α是低氧誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄信息傳遞的主要途徑,可通過(guò)調(diào)控下游眾多基因發(fā)揮降解細(xì)胞外基質(zhì)、損傷肺泡及氣管壁結(jié)構(gòu)等作用,同時(shí)能夠與VEGF5′端增強(qiáng)子結(jié)合,增強(qiáng)VEGF轉(zhuǎn)錄和表達(dá),促進(jìn)毛細(xì)血管生成,增加其密度,進(jìn)一步促進(jìn)氣道重塑進(jìn)程。然而HIF-1α對(duì)MMP-9、TIMP-1、VEGF、NGF、b-FGF等氣道重塑相關(guān)因子的具體調(diào)控機(jī)制還有待深入探究。然而,本研究尚存在不足之處,如所納入的樣本量相對(duì)較少,可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)存在部分偏倚,不足以代表所有病患情況,期待更深入、更大樣本的研究。

    4 結(jié)論

    相較于正常健康人,慢阻肺病者外周血中HIF-1α表達(dá)顯著偏高,并與病情急性加重、炎癥反應(yīng)激活、氣道重塑加劇密切相關(guān)。

    猜你喜歡
    重塑氣道炎癥
    重塑未來(lái)
    脯氨酰順?lè)串悩?gòu)酶Pin 1和免疫炎癥
    歡迎訂閱《感染、炎癥、修復(fù)》雜志
    《急診氣道管理》已出版
    自動(dòng)化正悄然無(wú)聲地重塑服務(wù)業(yè)
    《急診氣道管理》已出版
    《急診氣道管理》已出版
    《急診氣道管理》已出版
    李滄:再造與重塑
    商周刊(2018年11期)2018-06-13 03:41:54
    歡迎訂閱《感染、炎癥、修復(fù)》雜志
    日韩大码丰满熟妇| 操美女的视频在线观看| 久久九九热精品免费| 欧美乱妇无乱码| 久久久久国内视频| 亚洲精华国产精华精| 午夜福利在线观看吧| 母亲3免费完整高清在线观看| 高清黄色对白视频在线免费看| 日日干狠狠操夜夜爽| 精品免费久久久久久久清纯| 18禁美女被吸乳视频| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 精品免费久久久久久久清纯| 日韩av在线大香蕉| 中亚洲国语对白在线视频| 十八禁人妻一区二区| 国产精品成人在线| 99在线视频只有这里精品首页| 久久久国产成人免费| 免费在线观看黄色视频的| 无人区码免费观看不卡| 国产国语露脸激情在线看| 免费在线观看亚洲国产| 亚洲免费av在线视频| 国产单亲对白刺激| 老司机福利观看| 在线播放国产精品三级| av天堂久久9| 精品国产乱子伦一区二区三区| 丁香六月欧美| 成人永久免费在线观看视频| 欧美不卡视频在线免费观看 | 神马国产精品三级电影在线观看 | 国产午夜精品久久久久久| 亚洲中文av在线| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 亚洲七黄色美女视频| av网站免费在线观看视频| 一边摸一边抽搐一进一小说| 桃红色精品国产亚洲av| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产成人欧美在线观看| √禁漫天堂资源中文www| 两个人看的免费小视频| 日日爽夜夜爽网站| 国产亚洲精品一区二区www| 免费日韩欧美在线观看| 麻豆成人av在线观看| 久久久久久人人人人人| 国产三级在线视频| 在线观看免费视频网站a站| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 五月开心婷婷网| 日日干狠狠操夜夜爽| 青草久久国产| aaaaa片日本免费| 午夜久久久在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产成人精品久久二区二区免费| 免费日韩欧美在线观看| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 成人国产一区最新在线观看| 免费看a级黄色片| 午夜a级毛片| 88av欧美| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 99久久99久久久精品蜜桃| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久香蕉精品热| 男人舔女人的私密视频| 亚洲国产看品久久| 深夜精品福利| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 一边摸一边抽搐一进一小说| 视频区图区小说| 亚洲avbb在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 美国免费a级毛片| 久久国产精品影院| 日韩免费av在线播放| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 精品乱码久久久久久99久播| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产激情欧美一区二区| 亚洲专区字幕在线| 国产精品98久久久久久宅男小说| 999精品在线视频| 国产亚洲精品第一综合不卡| 午夜福利一区二区在线看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 激情视频va一区二区三区| 国产男靠女视频免费网站| 国产欧美日韩一区二区三| 色综合站精品国产| 亚洲国产精品一区二区三区在线| tocl精华| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产成人精品久久二区二区免费| 成年版毛片免费区| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲国产精品sss在线观看 | 午夜精品在线福利| 桃色一区二区三区在线观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 啦啦啦在线免费观看视频4| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 日本欧美视频一区| 欧美黄色片欧美黄色片| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 伊人久久大香线蕉亚洲五| 午夜福利欧美成人| 欧美日本中文国产一区发布| 日本a在线网址| 成人黄色视频免费在线看| 精品欧美一区二区三区在线| 我的亚洲天堂| 99国产精品一区二区三区| 超碰97精品在线观看| 精品一区二区三卡| 长腿黑丝高跟| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 一级作爱视频免费观看| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲国产欧美网| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 无遮挡黄片免费观看| 久久久水蜜桃国产精品网| 国产精品 国内视频| aaaaa片日本免费| 亚洲在线自拍视频| 岛国在线观看网站| 999久久久国产精品视频| 欧美黑人精品巨大| 嫩草影院精品99| 久久九九热精品免费| 精品日产1卡2卡| 麻豆一二三区av精品| 久久国产精品影院| 亚洲成人免费av在线播放| 一二三四社区在线视频社区8| 日韩av在线大香蕉| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 亚洲在线自拍视频| 手机成人av网站| 亚洲伊人色综图| 国产精品一区二区三区四区久久 | 国产成人免费无遮挡视频| 少妇 在线观看| 亚洲成人免费av在线播放| 亚洲熟妇熟女久久| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲免费av在线视频| 欧美最黄视频在线播放免费 | 久久天堂一区二区三区四区| 欧美日韩乱码在线| 亚洲人成电影免费在线| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产精品国产高清国产av| 欧美+亚洲+日韩+国产| 99热只有精品国产| 高清黄色对白视频在线免费看| 极品人妻少妇av视频| av国产精品久久久久影院| 国产精品免费视频内射| 国产精品久久久av美女十八| 午夜福利免费观看在线| 嫁个100分男人电影在线观看| 大码成人一级视频| 美女福利国产在线| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产真人三级小视频在线观看| 露出奶头的视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产人伦9x9x在线观看| 美女国产高潮福利片在线看| 国产av在哪里看| 亚洲久久久国产精品| 一级,二级,三级黄色视频| 欧美黄色淫秽网站| 一级毛片高清免费大全| 日韩中文字幕欧美一区二区| 在线观看一区二区三区| 国产精品国产高清国产av| 好男人电影高清在线观看| 亚洲第一青青草原| 久久久久久久精品吃奶| 操美女的视频在线观看| 一级毛片精品| 国产99白浆流出| 国产av一区二区精品久久| 中文字幕人妻丝袜制服| 一进一出抽搐动态| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲专区国产一区二区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 精品熟女少妇八av免费久了| 制服人妻中文乱码| 欧美日韩av久久| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 人人妻人人澡人人看| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲国产看品久久| 黄频高清免费视频| 99久久精品国产亚洲精品| 一级毛片高清免费大全| 12—13女人毛片做爰片一| 99热只有精品国产| 99riav亚洲国产免费| 欧美中文综合在线视频| 国产免费男女视频| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲人成77777在线视频| 在线观看免费午夜福利视频| 怎么达到女性高潮| 国产99白浆流出| 在线免费观看的www视频| 一级片免费观看大全| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 亚洲伊人色综图| 日韩视频一区二区在线观看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 黄色怎么调成土黄色| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产精品免费一区二区三区在线| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 精品久久久久久电影网| 久久 成人 亚洲| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 欧美黑人欧美精品刺激| 在线观看免费日韩欧美大片| 久久人妻av系列| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 在线永久观看黄色视频| 午夜福利在线观看吧| 国产av一区在线观看免费| 欧美日韩精品网址| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 啦啦啦 在线观看视频| 午夜精品久久久久久毛片777| 我的亚洲天堂| 亚洲精品中文字幕在线视频| 男女床上黄色一级片免费看| 99在线视频只有这里精品首页| 可以在线观看毛片的网站| 亚洲专区中文字幕在线| 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲欧美激情综合另类| 国产伦一二天堂av在线观看| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 久久99一区二区三区| 亚洲男人的天堂狠狠| 黄色成人免费大全| 黄片小视频在线播放| 在线观看免费日韩欧美大片| 精品国产乱子伦一区二区三区| ponron亚洲| 久久久国产精品麻豆| 精品久久久久久电影网| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲欧美日韩无卡精品| 久久99一区二区三区| 午夜成年电影在线免费观看| 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲视频免费观看视频| 高清毛片免费观看视频网站 | 欧美日韩黄片免| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 999久久久国产精品视频| 免费高清在线观看日韩| 免费不卡黄色视频| 国产精品久久久久成人av| 国产一区在线观看成人免费| 亚洲av熟女| 国产片内射在线| 亚洲三区欧美一区| 久久精品影院6| 午夜老司机福利片| 国产伦一二天堂av在线观看| 啦啦啦免费观看视频1| 久久亚洲真实| 高清在线国产一区| 久久久久久免费高清国产稀缺| 免费高清视频大片| 女警被强在线播放| 日韩免费高清中文字幕av| 亚洲国产看品久久| 又大又爽又粗| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 999久久久国产精品视频| 国产av精品麻豆| av网站在线播放免费| 久久香蕉精品热| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| av视频免费观看在线观看| 亚洲五月婷婷丁香| 久久国产亚洲av麻豆专区| 新久久久久国产一级毛片| 日韩av在线大香蕉| 黑人欧美特级aaaaaa片| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 成人三级做爰电影| 日韩中文字幕欧美一区二区| 欧美激情极品国产一区二区三区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 激情视频va一区二区三区| 亚洲精品粉嫩美女一区| 女人精品久久久久毛片| 老司机亚洲免费影院| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 女警被强在线播放| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 免费av毛片视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 一本大道久久a久久精品| 国产免费av片在线观看野外av| 99在线视频只有这里精品首页| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 精品国产一区二区三区四区第35| www.www免费av| 成人精品一区二区免费| 欧美av亚洲av综合av国产av| 久久精品成人免费网站| 黄色毛片三级朝国网站| 搡老岳熟女国产| 嫁个100分男人电影在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 男人的好看免费观看在线视频 | 久久欧美精品欧美久久欧美| 久久99一区二区三区| 两个人看的免费小视频| 婷婷精品国产亚洲av在线| 日韩人妻精品一区2区三区| av国产精品久久久久影院| 国产又爽黄色视频| www.www免费av| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产av一区二区精品久久| 国产极品粉嫩免费观看在线| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 99国产精品免费福利视频| 首页视频小说图片口味搜索| 国产视频一区二区在线看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 校园春色视频在线观看| 不卡一级毛片| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 国产人伦9x9x在线观看| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲五月天丁香| 看黄色毛片网站| av视频免费观看在线观看| 国产极品粉嫩免费观看在线| 欧美日韩av久久| 国产精品日韩av在线免费观看 | 制服人妻中文乱码| 婷婷精品国产亚洲av在线| 麻豆av在线久日| 日日爽夜夜爽网站| av欧美777| 热99re8久久精品国产| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产精品日韩av在线免费观看 | 我的亚洲天堂| 欧美av亚洲av综合av国产av| 香蕉国产在线看| 日韩免费高清中文字幕av| 欧美激情 高清一区二区三区| 免费不卡黄色视频| 亚洲三区欧美一区| 精品国产乱码久久久久久男人| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲成人精品中文字幕电影 | 99精品在免费线老司机午夜| 欧美在线黄色| 在线观看免费午夜福利视频| 97人妻天天添夜夜摸| 午夜福利免费观看在线| 搡老乐熟女国产| 久久国产乱子伦精品免费另类| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 国产精品日韩av在线免费观看 | 国产精品电影一区二区三区| av在线播放免费不卡| 视频区图区小说| 国产视频一区二区在线看| 91av网站免费观看| 一级毛片女人18水好多| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 美女国产高潮福利片在线看| 久久久久久久午夜电影 | 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 丝袜人妻中文字幕| 国产免费男女视频| 啦啦啦 在线观看视频| 久久伊人香网站| 亚洲美女黄片视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产亚洲欧美在线一区二区| 天堂影院成人在线观看| 亚洲成人免费av在线播放| 久久香蕉激情| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产成人精品在线电影| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产精品综合久久久久久久免费 | 女性生殖器流出的白浆| 国产高清国产精品国产三级| 久久人人精品亚洲av| 欧美色视频一区免费| 一级a爱视频在线免费观看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲五月天丁香| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产亚洲欧美在线一区二区| 最新美女视频免费是黄的| 国产又爽黄色视频| 极品人妻少妇av视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 中亚洲国语对白在线视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产一区二区激情短视频| 最新美女视频免费是黄的| av在线播放免费不卡| 亚洲成a人片在线一区二区| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 国产亚洲av高清不卡| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 一级毛片高清免费大全| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 欧美色视频一区免费| 一级a爱视频在线免费观看| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 中文字幕高清在线视频| 国产精品一区二区三区四区久久 | 美女大奶头视频| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 丰满饥渴人妻一区二区三| 69av精品久久久久久| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产一区二区三区综合在线观看| 国产高清国产精品国产三级| 一区福利在线观看| 亚洲成国产人片在线观看| 国产深夜福利视频在线观看| 69精品国产乱码久久久| 亚洲三区欧美一区| 久久精品91无色码中文字幕| 亚洲一区中文字幕在线| 中文字幕人妻丝袜制服| 亚洲国产欧美网| 国产一区二区激情短视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 一区二区日韩欧美中文字幕| 狂野欧美激情性xxxx| 午夜免费成人在线视频| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 久久精品91蜜桃| 日韩大码丰满熟妇| 黄色成人免费大全| av网站免费在线观看视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 精品国产乱码久久久久久男人| 午夜日韩欧美国产| 成人免费观看视频高清| 国产激情欧美一区二区| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲视频免费观看视频| 欧美中文综合在线视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲成国产人片在线观看| 亚洲精品一区av在线观看| 国产麻豆69| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 亚洲av第一区精品v没综合| 国产伦一二天堂av在线观看| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲午夜理论影院| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产精品av久久久久免费| 精品高清国产在线一区| 国产一区二区激情短视频| 国产激情欧美一区二区| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲,欧美精品.| 国产高清国产精品国产三级| 他把我摸到了高潮在线观看| www.熟女人妻精品国产| 国产精品久久久人人做人人爽| 色尼玛亚洲综合影院| 国产av一区二区精品久久| svipshipincom国产片| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 夫妻午夜视频| 一区二区日韩欧美中文字幕| 日本三级黄在线观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 在线播放国产精品三级| 免费av毛片视频| 91大片在线观看| 深夜精品福利| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 十八禁网站免费在线| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 久久 成人 亚洲| 午夜福利免费观看在线| 9191精品国产免费久久| 丝袜美腿诱惑在线| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 性色av乱码一区二区三区2| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 51午夜福利影视在线观看| a级毛片黄视频| 一级片免费观看大全| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲一区二区三区欧美精品| 成人特级黄色片久久久久久久| 成人手机av| 国产高清视频在线播放一区| 操出白浆在线播放| 国产深夜福利视频在线观看| 国产亚洲欧美98| 欧美在线黄色| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产91精品成人一区二区三区| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 久久久水蜜桃国产精品网| 99国产精品99久久久久| 俄罗斯特黄特色一大片| 热99国产精品久久久久久7| 男女下面插进去视频免费观看| 手机成人av网站| 这个男人来自地球电影免费观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 欧美日韩一级在线毛片| 国产精品影院久久| 性欧美人与动物交配| 国产精品香港三级国产av潘金莲| www.熟女人妻精品国产| 免费在线观看完整版高清| 国产激情欧美一区二区| 久久久精品欧美日韩精品| 热99国产精品久久久久久7| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲欧美激情在线| 99香蕉大伊视频| 国产三级在线视频| 国产亚洲欧美精品永久| 精品国产美女av久久久久小说| 精品久久久久久久久久免费视频 | 热99re8久久精品国产| 在线视频色国产色| 久久伊人香网站| 99精品欧美一区二区三区四区| 亚洲色图综合在线观看| 淫秽高清视频在线观看| 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久久久久久久久久久大奶| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | av福利片在线| 色在线成人网| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 天堂动漫精品| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 久久亚洲精品不卡| 亚洲情色 制服丝袜| 久久久久久大精品| 色婷婷久久久亚洲欧美| a在线观看视频网站| 欧美日韩亚洲高清精品| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲片人在线观看| 我的亚洲天堂| 亚洲性夜色夜夜综合| 激情在线观看视频在线高清| 成人手机av| 国产av在哪里看| 日韩欧美在线二视频| 久久精品影院6| 国产精品久久久久成人av| www.www免费av| 自线自在国产av| 高清av免费在线|