風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)工藝驗證中的應(yīng)用

陳杰

煙臺東誠北方制藥有限公司 山東煙臺 264006

近些年來，為全面加強(qiáng)對我國藥品生產(chǎn)的規(guī)范化管理，國家相關(guān)部門主張利用風(fēng)險管理方式實現(xiàn)對藥品生產(chǎn)流程的全周期管理，以確保可以將風(fēng)險影響程度降到最小。結(jié)合當(dāng)前應(yīng)用情況來看，在正式應(yīng)用藥品生產(chǎn)風(fēng)險管理方式的過程中，現(xiàn)場生產(chǎn)人員需要從風(fēng)險評估與控制管理等流程方面進(jìn)行統(tǒng)籌規(guī)劃與合理落實。根據(jù)風(fēng)險評估反饋結(jié)果，對各種風(fēng)險以及緊急事件進(jìn)行應(yīng)對處理，確?？梢詫⑺幤飞a(chǎn)風(fēng)險控制在合理范圍當(dāng)中。

1 風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計階段中的應(yīng)用實踐

風(fēng)險管理基本上可以視為制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系的重要組成部分，日常生產(chǎn)過程中，通過加強(qiáng)風(fēng)險管理力度，基本上可以準(zhǔn)確識別生產(chǎn)期間的各類風(fēng)險因素，并根據(jù)風(fēng)險因素情況確定風(fēng)險等級。并在此基礎(chǔ)上，根據(jù)風(fēng)險等級劃分情況，確立科學(xué)合理的風(fēng)險管理措施，提高藥品生產(chǎn)作業(yè)效率。而對于藥品生產(chǎn)工藝驗證工作而言，全面加強(qiáng)藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計階段的風(fēng)險管理基本上可以視為確保藥品生產(chǎn)工藝驗證質(zhì)量效果的根本途徑[1]。

1.1 確定關(guān)鍵步驟流程

藥品生產(chǎn)工作主要是根據(jù)藥品開發(fā)流程進(jìn)行合理確定。但是在這一過程中，由于受到周邊因素的干擾影響，容易存在風(fēng)險隱患問題。為消除風(fēng)險隱患問題對藥品生產(chǎn)作業(yè)流程造成的不利影響，工作人員可利用質(zhì)量風(fēng)險管理工具如魚骨圖、FMEA 等識別影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵因素。結(jié)合當(dāng)前應(yīng)用管理情況來看，F(xiàn)MEA 為首的質(zhì)量風(fēng)險管理工具在藥品生產(chǎn)工藝當(dāng)中收到了良好推廣與應(yīng)用。

一般來說，F(xiàn)MEA 模型可用于藥品開發(fā)階段的評估以及藥品質(zhì)量影響因素的評估當(dāng)中。主要根據(jù)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能受到的影響程度以及概率偏差發(fā)生概率可接受的事實情況，對企業(yè)實際生產(chǎn)以及內(nèi)部容忍度進(jìn)行合理確定。并在此基礎(chǔ)上，反復(fù)比較生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)期間風(fēng)險評估結(jié)果，對生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)風(fēng)險進(jìn)行合理劃分。根據(jù)風(fēng)險等級表現(xiàn)不同，采取針對性風(fēng)險控制方法[2]。

1.2 合理確定關(guān)鍵工藝參數(shù)

利用質(zhì)量風(fēng)險管理參數(shù)確定關(guān)鍵生產(chǎn)步驟流程后，相關(guān)工作人員應(yīng)該根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理參數(shù)情況，對關(guān)鍵過程的參數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理確定。確定工作結(jié)束之后，應(yīng)該對可能影響該步驟的具體因素進(jìn)行準(zhǔn)確把握。根據(jù)具體因素的反饋情況，確定參數(shù)以及波動范圍。最后按照風(fēng)險評估原則，確定關(guān)鍵過程參數(shù)數(shù)據(jù)。

2 風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)工藝驗證中的應(yīng)用實踐

2.1 小試與中試階段的工藝驗證

工藝設(shè)計階段在合理確定關(guān)鍵步驟以及工藝參數(shù)之后，工作人員需要按照工藝生產(chǎn)小測試階段要求，對當(dāng)前藥品生產(chǎn)質(zhì)量情況進(jìn)行風(fēng)險管理分析。一般來說，進(jìn)入工藝生產(chǎn)小測試階段，需要滿足驗證條件，也就是GMP 四個要素。即工作人員資質(zhì)能力、硬件資源、軟件資源以及工作環(huán)境。在具體驗證過程中，工作人員應(yīng)該對生產(chǎn)設(shè)計進(jìn)行驗證，并確定合理的測試方法。與此同時，對于經(jīng)批準(zhǔn)的批次以及取藥方法進(jìn)行合理確定。

在此過程中，工作人員應(yīng)該對驗證的實驗室設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)處理。待校準(zhǔn)處理工作結(jié)束之后，管理人員應(yīng)該從事于驗證活動的相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)管理，確保每一位人員都可以明確驗證活動的操作流程。除此之外，完成過程驗證工作之后，現(xiàn)場工作人員應(yīng)該對驗證結(jié)果進(jìn)行精準(zhǔn)評估與分析。根據(jù)分析反饋結(jié)果，對生產(chǎn)作業(yè)期間容易存在風(fēng)險問題的流程步驟進(jìn)行合理確定，并采取針對性措施加以風(fēng)險防范[3]。

2.2 商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗證

與傳統(tǒng)商業(yè)化生產(chǎn)工作相比，試驗階段涉及到的生產(chǎn)規(guī)模較小。再加上試驗階段向商業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)過渡方向不確定，導(dǎo)致藥企在生產(chǎn)驗證工作方面存在質(zhì)量不足問題。為及時解決這一問題，工作人員需要對生產(chǎn)工藝流程設(shè)計環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險評估與分析。在此基礎(chǔ)上，按照先導(dǎo)檢測原則及要求，對檢測期間可能出現(xiàn)的風(fēng)險問題進(jìn)行評估驗證。除此之外，藥企在商業(yè)生產(chǎn)期間應(yīng)該對風(fēng)險管理系統(tǒng)的健全工作予以高度重視。其中，藥企應(yīng)該重點對藥品相關(guān)信息以及關(guān)鍵工藝數(shù)據(jù)等進(jìn)行整合處理。并根據(jù)處理反饋結(jié)果，確定科學(xué)合理的藥品生產(chǎn)方案，以確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量得以穩(wěn)定提高。

2.3 返工驗證

返工驗證過程與一般驗證過程存在不同，除了需具備常規(guī)的驗證流程之外，工作人員還需要對原始過程相同的參數(shù)數(shù)據(jù)問題進(jìn)行研究分析。與此同時，需要針對不合格產(chǎn)品的偶然性以及返工問題進(jìn)行統(tǒng)籌規(guī)劃與合理分析。

3 風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)工藝驗證中的應(yīng)用建議分析

對于藥品生產(chǎn)工作而言，過程驗證基本上可以視為集聚動態(tài)性與持續(xù)性于一體的管理過程。風(fēng)險評估作業(yè)期間，工作人員應(yīng)該對風(fēng)險管理活動的有效性評估問題予以高度重視，以確保風(fēng)險控制工具在風(fēng)險管理活動中的實踐性與有效性。為確保風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)工藝驗證中得以良好應(yīng)用，藥品企業(yè)方面應(yīng)該構(gòu)建過程驗證風(fēng)險評估體系。相關(guān)負(fù)責(zé)人員應(yīng)該對產(chǎn)品的關(guān)鍵步驟以及參數(shù)指標(biāo)進(jìn)行風(fēng)險分析與控制管理。并根據(jù)偏差的表現(xiàn)特點以及發(fā)展趨勢，對風(fēng)險管理方案進(jìn)行適當(dāng)改進(jìn)。需要注意的是，當(dāng)生產(chǎn)過程出現(xiàn)波動變化時，企業(yè)方面應(yīng)該對風(fēng)險問題進(jìn)行重新評估。

4 結(jié)語

總而言之，藥品生產(chǎn)作業(yè)期間面臨的風(fēng)險因素較多，為確保藥品生產(chǎn)作業(yè)質(zhì)量性與安全性，工作人員應(yīng)該日常生產(chǎn)工藝過程中提高個人的風(fēng)險控制意識。與此同時，工作人員應(yīng)該確立科學(xué)合理的風(fēng)險控制管理措施，以藥品生產(chǎn)期間隱藏的風(fēng)險因素進(jìn)行精準(zhǔn)識別與分析，以確?？梢匀嫣岣咚幤焚|(zhì)量風(fēng)險控制能力。