黃芩苷與黃芩素神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制研究進(jìn)展*

蘇 蕾，范有明

（1.湖北民族大學(xué)，湖北 恩施 445000；2.第三軍醫(yī)大學(xué)，重慶 400038；3.重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院，重慶 401320）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。╟entral nervous system diseases，CNS）主要包括腦血管病、阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇、抑郁癥、神經(jīng)疼痛、脊髓損傷等疾病[1]。中樞神經(jīng)損傷病因復(fù)雜，且神經(jīng)軸索斷裂后不可再生，故修復(fù)及保護(hù)成為焦點。黃芩（Scutellaria Radix）來自唇形科植物黃芩（Scutellaria baicalensis Georgi）的干燥根，味苦，性寒，具有瀉火解毒、安胎止血、清熱燥濕的功效。黃芩的主要成分為黃酮類化合物，包括黃芩素（baicalein）、黃芩苷（baicalin）、漢黃芩苷（wogonoside）和漢黃芩素（wogonin）等[2]。并且黃芩內(nèi)各成分的含量因地域不同而存在差異。其中湖北十堰地區(qū)黃芩藥材中黃芩苷含量最高，海南地區(qū)的黃芩素和漢黃芩素含量最高[3]。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素與黃芩苷可通過抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)、抗神經(jīng)細(xì)胞興奮性毒性和抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等多種機(jī)制對神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用[4-5]，在腦血管病、神經(jīng)退行性病變及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面表現(xiàn)出較明顯的預(yù)防和治療作用。筆者就黃芩苷與黃芩素對CNS的神經(jīng)保護(hù)作用作以下綜述。

1 阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是臨床常見的神經(jīng)退行性疾病，包括認(rèn)知障礙、精神異常等癥狀。目前全球已有4 400余萬例AD患者[6]。AD的最主要特征是由β-淀粉樣肽沉積的蛋白斑塊，即老年斑，以及tau蛋白過度磷酸化造成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles）。這些蛋白纏結(jié)在大腦內(nèi)堆積，引發(fā)細(xì)胞死亡[7]，導(dǎo)致AD的發(fā)生。藥理研究證明黃芩素和黃芩苷可通過多種途徑在AD體內(nèi)外模型中改善學(xué)習(xí)和記憶能力。

周偉等[8]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可明顯減少HT22神經(jīng)元的凋亡，降低TNF-α、IL-1β、p-NF-κB表達(dá)，抑制由Aβ25～35激活的IκBα/NF-κB通路，有效促進(jìn)細(xì)胞的存活。肖彎等[9]觀察了黃芩苷對Aβ25～35誘導(dǎo)的小鼠記憶能力的改善作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可明顯增加LC-3和Beclin1的表達(dá)，并可能通過激活自噬清除毒性蛋白，提高記憶能力。曹惠敏等[10]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷能提高SOD的活性，抑制MDA生成，下調(diào)NF-κB水平，并能顯著增加核內(nèi)Nrf2含量。王文瀟等[11]證實黃芩素可有效減輕Aβ1～40誘導(dǎo)的大鼠認(rèn)知障礙，并可改變大腦皮質(zhì)和海馬蛋白質(zhì)的表達(dá)水平。另外，研究發(fā)現(xiàn)口服黃芩素可通過提高小鼠Akt的磷酸化水平，降低Aβ含量、GSK3β活性及BACE1活性[12]，發(fā)揮對小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用，從而提高記憶能力。黃芩苷、黃芩素治療AD的作用靶點和作用趨勢見表1。

表1 黃芩苷、黃芩素治療AD的作用靶點和作用趨勢

2 腦缺血/再灌注損傷

腦缺血是由于腦血管堵塞導(dǎo)致血流急劇減少引起的腦組織缺血缺氧性損傷，嚴(yán)重影響患者愈后，同時由于超高的致殘率，卻一直缺乏有效的治療手段而成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點。研究表明，低溫聯(lián)合黃芩素可阻止Ca1區(qū)神經(jīng)元Glur2蛋白及Mrna表達(dá)下調(diào)，減少腦缺血造成的神經(jīng)損傷和凋亡[25]。

向燕等[26]考察了靜脈注射黃芩苷脂質(zhì)體（BA-LP）對腦缺血再灌注損傷（I/R）模型大鼠的療效。結(jié)果顯示，BA-LP對I/R有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，可有效升高SOD水平，降低LDH活性，從而減少缺血再灌注造成的神經(jīng)損傷。趙婧鈺等[27]證實了黃芩苷可明顯上調(diào)SDF-1的表達(dá)，改善腦缺血再灌注后的神經(jīng)損傷。張業(yè)昊等[28]證實了黃芩苷可有效抑制p-NF-κB的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄，改善I/R的神經(jīng)功能，并能有效減少氧糖剝奪（OGD）損傷造成的炎癥因子釋放，通過抑制p-NF-κB、TLR4、MYD88的表達(dá)，發(fā)揮對腦神經(jīng)的有效保護(hù)作用。薛磊等[29]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可抑制AQP-1與AQP-4，減輕新生大鼠的神經(jīng)損傷。高原雪等[30]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷、梔子苷可明顯增加IL-10、TGF-β的蛋白表達(dá)，減少IL-1β、TNF-α表達(dá)，促進(jìn)腦神經(jīng)的修復(fù)，減少缺血造成的細(xì)胞凋亡。劉錦林等[31]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可明顯升高血清孕酮，減少腦缺血造成的神經(jīng)損傷。另外，研究表明當(dāng)腦缺血再灌注后，腦組織中DNA發(fā)生斷裂，而在黃芩苷和柴胡皂苷干預(yù)后，DNA的損傷率可明顯降低，其機(jī)制可能為維持Th1/Th2細(xì)胞平衡發(fā)揮對I/R的神經(jīng)保護(hù)作用[32]。黃芩苷、黃芩素治療腦缺血的作用靶點和作用趨勢見表2。

表2 黃芩苷、黃芩素治療腦缺血的作用靶點和作用趨勢

3 腦出血

腦出血是指非外傷性腦實質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血，是臨床常見的危急重癥，具有高病死率和高致殘率的特點。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腦出血的治療多采用降血壓、脫水降顱壓、止血及血腫清除術(shù)等對癥治療，但療效及預(yù)后欠佳。

周慶博[47]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷對腦出血后繼發(fā)腦水腫具有明顯的緩解作用，能通過抑制MMP-9、PAR-1、Caspase-3、NF-κB表達(dá)有效緩解水腫程度。趙艷梅[48]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷具有明顯抑制GAT-1表達(dá)和Caspase-3活化的作用，同時還可增加GABAAR和Bcl-2表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激損傷。另外，黃芩苷對于腦內(nèi)EAA/IAA平衡的修復(fù)作用是多方面的，對于EAA的大量釋放，黃芩苷可以降低腦內(nèi)Glu含量并增加谷氨酸轉(zhuǎn)運體-1（GLT-1）的表達(dá)[49]。研究[50]顯示，鐵死亡可以由兩類被稱為鐵死亡誘導(dǎo)劑（FIN）的小分子物質(zhì)誘發(fā)。其中一類包括Ras蛋白、ST（Erastin）和谷氨酸反向轉(zhuǎn)運體（System Xc-）的抑制劑，另一類包括阻斷GSH合成以抑制GPX4功能的小分子化合物。黃芩苷雖然能通過影響GPX4表達(dá)來調(diào)控氧化應(yīng)激，但對神經(jīng)細(xì)胞“鐵死亡”及腦出血的影響尚不明確。上述推斷可作為探討黃芩苷在腦出血模型中防止神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡作用可能采取的研究設(shè)計思路。周慶博等[51]研究發(fā)現(xiàn)PAR-1高表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡甚至引發(fā)腦水腫，黃芩苷可明顯降低PAR-1表達(dá)，減輕腦出血后水腫癥狀，修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞。

4 帕金森病

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）的病理特征為選擇性的黑質(zhì)和紋狀體致密部多巴胺能神經(jīng)元喪失，以及α-突觸核蛋白（α-synuclein）錯誤折疊形成路易小體，而當(dāng)線粒體出現(xiàn)功能障礙、氧化應(yīng)激過量時，即可誘發(fā)活性氧（ROS）產(chǎn)生，最終導(dǎo)致PD發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可有效抑制PD模型小鼠黑質(zhì)區(qū)的酪氨酸羥化酶陽性細(xì)胞丟失，促進(jìn)腦神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)[52]。吳紀(jì)凱等[53]研究證實黃芩苷可明顯提高帕金森病模型小鼠腦紋狀體DA、抗氧化物質(zhì)GSH水平，降低GSHPx、MDA水平，減輕帕金森病模型小鼠的腦損傷。研究表明，黃芩苷可通過有效抑制鐵積聚、調(diào)節(jié)鐵轉(zhuǎn)運蛋白DMT1、降低氧化應(yīng)激FP1的表達(dá)，保護(hù)魚藤酮帕金森病大鼠的腦神經(jīng)[54]。黃芩苷、黃芩素治療PD的作用靶點和作用趨勢見表3。

表3 黃芩苷、黃芩素治療PD的作用靶點和作用趨勢

5 癲 癇

癲癇是臨床常見的疑難雜癥，目前臨床常用的抗癲癇藥物療效欠佳，且不良反應(yīng)較多。劉書寧等[60]觀察了黃芩對癲癇大鼠學(xué)習(xí)和記憶的影響，發(fā)現(xiàn)黃芩中、高劑量組大鼠的錯誤回避次數(shù)少于模型組，而穿越平臺的次數(shù)多于模型組，黃芩高劑量組大鼠GluR1表達(dá)有明顯降低的趨勢，可有效緩解戊四氮引發(fā)的驚厥。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩聯(lián)合大黃可有效延長癲癇發(fā)作的潛伏期，減少海馬內(nèi)膠質(zhì)纖維酸性蛋白陽性細(xì)胞數(shù)量和降低NKCC1蛋白的表達(dá),抑制腦損傷早期癲癇的發(fā)生[61]。研究[62]表明，癲癇可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞自噬活性降低，而黃芩苷可有效逆轉(zhuǎn)該病理狀態(tài)，能通過PI3-K/Akt/mTOR通路上調(diào)海馬自噬的活性，促進(jìn)腦神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)。

6 抑郁癥

抑郁癥是臨床常見疾病，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其發(fā)病機(jī)制與腦內(nèi)的結(jié)構(gòu)與功能變化密切相關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確。有研究表明，黃芩具有快速抗抑郁作用。YU H Y等[63]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可通過上調(diào)AMPA受體的表達(dá)，抑制CUMS大鼠神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，修復(fù)慢性輕度應(yīng)激（CUMS）抑郁模型大鼠的腦神經(jīng)，發(fā)揮抗抑郁作用。王越等[64]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷能誘導(dǎo)抑郁模型大鼠海馬內(nèi)神經(jīng)生長因子的表達(dá)，有效緩解下丘腦-腺垂體-腎上腺軸的紊亂，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子表達(dá)，以及調(diào)節(jié)腦、垂體、腺軸的平衡，發(fā)揮潛在的抗抑郁作用。

7 總結(jié)與展望

黃酮類化合物作為高效而天然的神經(jīng)保護(hù)劑，在臨床中應(yīng)用廣泛且不良反應(yīng)較低。黃芩苷和黃芩素作為黃酮類化合物中的主要成分，在神經(jīng)保護(hù)類藥物的研究中發(fā)揮了重要作用。大量體內(nèi)外實驗研究證實，黃芩苷與黃芩素對腦缺血再灌注損傷、腦出血、阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇及抑郁癥等疾病具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。但到目前為止，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)保護(hù)藥物的研究方面還存在一些問題有待探究：（1）由于AD和PD病因復(fù)雜，與遺傳、腦病等因素密切相關(guān)，致病機(jī)制方面有待更精確研究。黃芩素對AD和PD的研究較多，但基因?qū)用娴南嚓P(guān)機(jī)制研究較少，而基因的表達(dá)與黃芩素的內(nèi)在作用機(jī)制密不可分，后續(xù)可從黃芩素與其他致病基因之間的關(guān)系上展開研究，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供更多的思路。（2）黃芩苷對腦缺血及再灌注損傷的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制研究較多，但多屬于推測的范疇，有待更精確探究。更重要的是，實驗研究中多用青年大鼠大腦中動脈堵塞造模，而臨床中患者多兼高血壓、高血糖等疾病，而此類疾病能降低藥物對神經(jīng)的保護(hù)作用。因此，動物及細(xì)胞模型的制作需進(jìn)一步優(yōu)化，即在充分模擬臨床疾病基礎(chǔ)上研究黃芩有效成分對腦缺血的保護(hù)作用機(jī)制，對臨床更有價值。（3）已有研究表明黃芩苷與黃芩素在鎮(zhèn)痛、抗癲癇、抗抑郁等方面也顯示出重要作用，但研究報道相對較少，特別是抗抑郁作用的機(jī)制研究，可以成為未來研究的另一大突破口。（4）多項研究證明黃芩苷與黃芩素具有神經(jīng)保護(hù)作用，但其最佳使用劑量范圍有待精確，應(yīng)該進(jìn)一步探究其發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的最佳劑量、最佳時間和黃芩活性成分發(fā)生協(xié)同作用的可能性。另外，需要毒理研究進(jìn)一步證實黃芩及各成分的安全性。（5）機(jī)制研究中所觀察的靶點蛋白或信號通路較為單一，黃芩苷與黃芩素具體通過哪些信號通路保護(hù)腦神經(jīng)尚未明確，建議加強(qiáng)探索信號通路在神經(jīng)保護(hù)中所發(fā)揮的作用。