妊娠期糖尿病孕婦纖維蛋白原與臨床特征及預(yù)測(cè)早期腎損傷

范瑩瑩 程金華 楊俊英

河南省南陽市第二人民醫(yī)院(473000)

妊娠期糖尿病(GDM)系妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，凝血功能異常在GDM孕婦中表現(xiàn)更為明顯。有研究發(fā)現(xiàn)[1]，GDM孕婦母體存在凝血及纖溶功能紊亂，血液處于高凝狀態(tài)。血漿纖維蛋白原(FIB)是反映機(jī)體凝血功能和纖溶系統(tǒng)活性的重要指標(biāo)，參與機(jī)體血小板聚集、血栓形成及止血等過程。GDM的微血管病變主要表現(xiàn)為腎臟損傷，而GDM孕婦腎臟功能與不良妊娠結(jié)局關(guān)系密切[2]。因此，早期預(yù)判GDM孕婦腎臟功能對(duì)保障母嬰安全意義重要。本研究就GDM孕婦FIB與臨床特征關(guān)系及對(duì)腎臟早期損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值展開研究，為腎損傷的早期干預(yù)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月-2020年7月本院就診的GDM孕婦，以及年齡、孕周與GDM孕婦相匹配的產(chǎn)前檢查正常孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：①GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照妊娠合并糖尿病診治指南[3]；②孕周≥34周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多胎妊娠；②患有除GDM以外的其他妊娠期合并癥或并發(fā)癥；③妊娠期間應(yīng)用過影響凝血功能藥物；④孕前患有腎臟相關(guān)疾??；⑤應(yīng)用降糖藥物或胰島素控制血糖。所有研究對(duì)象均知情同意，本研究方法通過院倫理委員會(huì)審核。

1.2 研究方法

詳細(xì)記錄納入對(duì)象的年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、孕周、孕產(chǎn)史、血糖控制情況等一般資料，GDM孕婦血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)為餐前30 min<5.3mmol/L，餐后1h血糖<7.8mmol/L、2h血糖<6.7mmol/L。研究對(duì)象禁食8～12h后采集空腹、靜脈血，檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、凝血酶凝結(jié)時(shí)間(TT)、FIB、D-二聚體(D-D)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)。采集清晨尿檢測(cè)尿白蛋白與肌酐比值(UACR)。所有指標(biāo)檢驗(yàn)由本院檢驗(yàn)科完成，HbA1c檢測(cè)采用高效液相法，血脂、肝功及FPG采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，凝血指標(biāo)采用全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定。UACR檢測(cè)采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn)

按照是否為GDM分為GDM組與對(duì)照組，再根據(jù)FIB檢測(cè)水平的四分位數(shù)間距將GDM孕婦分為FIB(Q1)組(FIB<3.84g/L)、FIB(Q2)組(FIB 3.84～4.97g/L)、FIB(Q3)組(FIB 4.98～5.33g/L)、FIB(Q4)組(FIB>5.33g/L)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料及凝血功能指標(biāo)

GDM組166例，年齡(29.8±7.6)歲，BMI(26.4±5.21)kg/m2，孕周(37.1±6.5)周；對(duì)照組150例，年齡(29.3±8.5)歲，BMI(26.29±6.05)kg/m2，孕周(37.4±5.4)周。GDM組與對(duì)照組年齡、BMI、孕周均無差異(P>0.05)。GDM組PT、APTT小于對(duì)照組，F(xiàn)IB、D-D大于對(duì)照組(P<0.05)，TT兩組無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組凝血功能指標(biāo)比較

2.2 GDM孕婦不同F(xiàn)IB組臨床特征及指標(biāo)比較

GDM組中，F(xiàn)IB(Q1)組、FIB(Q2)組、FIB(Q3)組、FIB(Q4)組年齡及UACR逐漸升高(P<0.05)； FPG、HbA1c、TC、TG等FIB(Q4)組大于 其他3組(P<0.05)，而其他3組無差異(P>0.05)； BMI FIB(Q4)組大于FIB(Q1)組、FIB(Q2)組，F(xiàn)IB(Q3)組BMI大于FIB(Q1)組(P<0.05)，F(xiàn)IB(Q3)組與FIB(Q4)組比較、FIB(Q1)組與FIB(Q2)組比較無差異(P>0.05)；血糖控制不良比率FIB(Q4)組大于FIB(Q1)組、FIB(Q2)組(P<0.05)，F(xiàn)IB(Q1)組、FIB(Q2)組、FIB(Q3)組無差異(P>0.05)。見表2、表3。

表2 GDM孕婦不同F(xiàn)IB水平組臨床特征比較

表3 GDM孕婦不同F(xiàn)IB水平組各凝血指標(biāo)比較

2.3 FIB與各指標(biāo)相關(guān)性分析

采用Pearson分析GDM孕婦FIB與年齡、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、UACR的相關(guān)性。結(jié)果顯示：FIB與年齡、BMI、FPG、UACR均呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，與HbA1c、TC、TG無相關(guān)性(P>0.05)。見表4。

2.4 UACR指標(biāo)影響因素分析

以UACR≥3.0mg/mmol為陽性作為因變量，以年齡、BMI、血糖控制不良、FPG、HbA1c、FIB、FIB的四分位數(shù)(以Q1作為參照)作為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示：年齡、血糖控制不良、FPG、HbA1c及FIB均是UACR陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，其中FIB(Q4)、FIB(Q3)、FIB(Q2)發(fā)生UACR陽性的危險(xiǎn)性分別是FIB(Q1)的4.127倍、2.801倍、2.154倍。見表5。

表5 UACR的影響因素分析

2.5 FIB對(duì)UACR的預(yù)測(cè)效能

將GDM孕婦以UACR≥3.0mg/mmol為分界建立ROC曲線，分析FIB對(duì)UACR≥3.0mg/mmol的預(yù)測(cè)效能。結(jié)果顯示：FIB對(duì)UACR≥3.0mg/mmol具有預(yù)測(cè)效能(P<0.05)，曲線下面積(AUC)為0.813(95%CI 0.727～0.900)，F(xiàn)IB的截?cái)嘀禐?.19g/L，靈敏度為71.2%。特異性為67.3%。

3 討論

3.1 GDM孕婦凝血功能改變

由于高血糖的刺激，線粒體呼吸鏈中氧自由基過多的生成過多，引起機(jī)體氧化應(yīng)激損傷，胎盤釋放血管內(nèi)皮損傷因子等毒性物質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管硬化加速，血小板的功能被大量激活，引起繼發(fā)性的纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，血液處于高凝狀態(tài)[4]。有研究表明[5]，GDM孕婦凝血指標(biāo)與正常孕婦存在顯著差異，這種改變會(huì)隨著孕周的增加更加明顯。FIB是纖維蛋白的前體，反映了血小板聚集率和血液粘度，是評(píng)價(jià)凝血功能重要參考指標(biāo)之一；在冠狀動(dòng)脈疾病中，血漿FIB可以增加血液粘度，增強(qiáng)斑塊進(jìn)展[6]。有學(xué)者[7]認(rèn)為對(duì)GDM患者進(jìn)行FIB監(jiān)測(cè)，是了解GDM患者的血栓前狀態(tài)進(jìn)展的有效方式。本研究再次證實(shí)了GDM孕婦較正常妊娠孕婦存在更明顯的血液高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為FIB、D-D顯著升高，PT、APTT顯著下降。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)不同F(xiàn)IB水平GDM患者臨床資料存在差異，隨著FIB的升高，患者年齡及UACR逐漸升高，較高FIB值的GDM孕婦BMI、血糖血脂指標(biāo)高于較低FIB孕婦，血糖控制不良發(fā)生率也較高。推測(cè)，F(xiàn)IB的升高更易導(dǎo)致GDM孕婦不良臨床特征。進(jìn)一步相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)FIB與GDM孕婦年齡、BMI、FPG、UACR均呈正相關(guān)關(guān)系，說明GDM孕婦FIB與高齡、肥胖、血糖升高和腎臟功能損傷可能有關(guān)。

3.2 GDM孕婦腎臟功能改變

為保障胎兒生長代謝需要，正常妊娠期間腎臟功能會(huì)發(fā)生生理性改變，表現(xiàn)為腎臟血流量增加。然而，GDM孕婦的高血糖環(huán)境會(huì)進(jìn)一步加重腎臟損傷，使腎小球呈高灌注、高濾過，加之GDM孕婦機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激損傷，使腎血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致尿微量白蛋白排泄率增加[8]。UACR是反映早期腎損傷的敏感指標(biāo)，雖然尿白蛋白單項(xiàng)檢測(cè)不能精確反映24h尿蛋白排泄率，但尿肌酐消除了尿液濃度以及時(shí)間等因素對(duì)尿標(biāo)本檢測(cè)的影響，故UACR能準(zhǔn)確地反映24 h尿蛋白排泄?fàn)顟B(tài)，且UACR的檢測(cè)標(biāo)本為隨機(jī)尿，具有標(biāo)本留取簡便、患者依從性好的優(yōu)點(diǎn)。有研究表明[9]妊娠期高血壓疾病患者隨機(jī)UACR與24h尿蛋白呈高度正相關(guān)，可用來評(píng)估病情嚴(yán)重程度。有學(xué)者[10]發(fā)現(xiàn)UACR是反映GDM患者腎臟損傷的早期指標(biāo)。

FIB可與巨噬細(xì)胞、腎臟足細(xì)胞表達(dá)的Toll樣受體(TLRs)等不同受體結(jié)合，參與了腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展[11]。有研究發(fā)現(xiàn)[12]2型糖尿病患者血漿FIB與UACR密切相關(guān)，可能是糖尿病腎病的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。本研究利用UACR作為評(píng)價(jià)腎損傷的指標(biāo)，將UACR≥3.0mg/mmol作為陽性分界點(diǎn)，校正了年齡、BMI、血糖指標(biāo)因素后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB(Q4)、FIB(Q3)、FIB(Q2)發(fā)生UACR陽性的危險(xiǎn)性分別是FIB(Q1)的4.127倍、2.801倍、2.154倍，說明FIB對(duì)UACR具有獨(dú)立影響，推測(cè)FIB越高UACR陽性風(fēng)險(xiǎn)越大，腎臟損傷的發(fā)生率越高。ROC曲線分析，F(xiàn)IB對(duì)UACR陽性具有預(yù)測(cè)價(jià)值，最佳截?cái)嘀禐?.19g/L，為早期篩查GDM患者發(fā)生微量白蛋白尿提供臨床參考指標(biāo)。

綜上所述，GDM孕婦凝血功能發(fā)生異常改變，F(xiàn)IB與不良臨床特征及腎臟早期損傷有關(guān)系。提示臨床工作中，需密切關(guān)注GDM患者FIB變化，以對(duì)患者腎臟早期損傷進(jìn)行預(yù)判；此外，積極抗凝治療可能會(huì)阻止不良臨床特征及腎損傷的發(fā)生。