兒童鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用新進展

紀洪波

(天津醫(yī)科大學寶坻區(qū)臨床學院麻醉科,天津 301800)

疼痛是與實際的或潛在的組織損傷相關(guān)的或用這種損傷來描述的不愉快的感覺和情感體驗。2014年中國年手術(shù)量超過1 000例的27家醫(yī)院88.9 %開展了術(shù)后鎮(zhèn)痛工作，1～3歲幼兒占81.5 %，1～12個月嬰兒占55.6 %，新生兒術(shù)后鎮(zhèn)痛僅有25.9 %。兒童發(fā)育期神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛的敏感性強、疼痛程度強烈、持續(xù)時間長，兒童醫(yī)院或其他從事大量兒科手術(shù)的中心，需要專業(yè)的疼痛治療。本文就兒童鎮(zhèn)痛藥物(主要經(jīng)靜脈、口服、直腸給藥)相關(guān)最新情況進行綜述。

1 鎮(zhèn)痛目的、原則

疼痛治療的目的是緩解疼痛程度，控制疼痛，改善情緒，改善功能和避免治療不良反應(yīng),現(xiàn)主張早期舒適鎮(zhèn)痛、最小化鎮(zhèn)靜和人文關(guān)懷以及多模式鎮(zhèn)痛[1]。兒童鎮(zhèn)痛治療原則：按階梯、按時刻、按需要、先口服后有創(chuàng)、個體化特異性。急性疼痛治療方法優(yōu)先順序：局部技術(shù)、強阿片藥、弱阿片藥、輔助藥和非甾體、非藥物方法。慢性疼痛正好相反[2]。

2 兒童疼痛程度常用評估方法

行為和生理學量化疼痛程度評分法包括POCIS、CHEOPS、NFCS、NIPS、CRIES、FLACC、FPS、Wong-Baker等多種。兒童疼痛觀察量表(POCIS)包括7種行為：哭鬧、覺醒狀態(tài)、呼吸不規(guī)整、上肢震顫或手指運動、踢腿或抬腿、扭動或軀體震顫、面部表情。安大略兒童醫(yī)院評分法(CHEOPS)包括6項：面部表情、兒童言語、軀干/身體運動、哭、觸摸傷口、腿的位置。新生兒面部編碼系統(tǒng)評分(NFCS)包含10項新生兒的表現(xiàn)：皺眉，雙目緊閉，鼻唇溝加深，雙唇張開，縱向咧嘴，橫向咧嘴，舌內(nèi)卷，面頰顫動，縮唇，伸舌。新生兒也可用早產(chǎn)兒疼痛描述表(NIPS)。FLACC疼痛評分法包含5項：臉，腿，活動，哭泣，安撫性。面部疼痛量化評分(FPS)以面部表情(如微笑、皺眉、哭泣)提示不同程度疼痛。在學齡和青少年這個年齡段。自我描述法包括數(shù)字量表(NRS)或視覺模擬疼痛評分表(VAS)采用0-10 cm的比例尺，0表示“沒有疼痛”，10表示“難以忍受的疼痛”。認知存在障礙的兒童疼痛程度評估困難，推薦使用溝通障礙兒童術(shù)后疼痛檢查表。

3 常用藥物

兒童用于疼痛治療的藥物包括兩大類:非阿片類藥物和阿片類藥物。常用的非阿片類藥物包括撲熱息痛(對乙酰氨基酚)、非甾體類藥、骨骼肌松弛劑、局部麻醉藥和抗焦慮藥等。

3.1阿片類藥物 阿片類藥物包括短效、長效制劑。阿片藥物主要作用于大腦、脊髓和消化道μ、κ和δ受體，受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括G-蛋白受體偶聯(lián)，腺苷酸環(huán)化酶抑制和鈣通道抑制機制，兒童可以通過不同的給藥方式(口服、舌下、靜脈、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、栓劑、透皮等)用于中、重度、難治性疼痛。新生兒由于血漿蛋白濃度低、身體含水分比例高影響藥物分布；肝酶活性低,影響清除延長半衰期；不成熟的腎小球濾過,腎小管分泌和重吸收影響阿片腎排泄減少,不成熟的血腦屏障可能導(dǎo)致對阿片類藥物的敏感性增加。

阿片類藥物的主要不良反應(yīng)：(1)過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制(20.0 %～60.0 %)是μ受體介導(dǎo)，治療以納洛酮1～2 μg/(kg·次)的遞增劑量給藥，兒童根據(jù)需要每2～3 min重復(fù)一次，總劑量不超過0.1 mg/kg[3]；(2)便秘(50.0 %～65.0 %)可能是阿片類藥物與胃腸道平滑肌內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)和腸叢受體結(jié)合，引起胃腸道蠕動減少，外圍μ受體拮抗劑(甲基納曲酮)可有治療作用，并且不逆轉(zhuǎn)鎮(zhèn)痛效應(yīng)；(3)惡心嘔吐(25.0 %～50.0 %)可能是阿片藥物延緩胃排空造成胃潴留，同時刺激大腦髓質(zhì)中央化學感受器，增強前庭神經(jīng)敏感性，治療包括：5羥色胺受體拮抗劑(昂丹司瓊)，抗膽堿能藥(東莨菪堿)、多巴胺受體拮抗劑(甲氧氯普胺、丙氯嗪)和非典型抗精神病藥(奧氮平)；(4)瘙癢(2.0 %～100.0 %)是激動中樞μ受體引起的，阿片激動-拮抗劑納布啡已被推薦作為治療選擇。新生兒戒斷綜合征也會出現(xiàn)在妊娠期間使用阿片類藥物母親的新生兒，通常出現(xiàn)在出生后2～7 d內(nèi)，癥狀從輕微的震顫、易激惹到胃腸道反應(yīng)(嘔吐和腹瀉)，再到發(fā)燒和痙攣,嗎啡和美沙酮可以治療,癥狀控制后每天遞減10.0 %階梯撤藥[4]。因此阿片類藥物治療的持續(xù)時間不應(yīng)超過充分控制疼痛所必需的時間。

芬太尼經(jīng)黏膜、霧化吸入效果類似于靜脈注射。芬太尼在新生兒是較佳選擇，機械通氣的新生兒，一般推薦芬太尼劑量1～3 μg/kg，在非插管患兒為0.5～1 μg/kg。新生兒芬太尼肌肉注射或靜脈注射0.5～1 μg/(kg·次)，鼻內(nèi)1.5～2 μg/(kg·次)，易出現(xiàn)心動過緩及胸壁強直，但低血壓、胃腸道運動障礙和尿潴留比嗎啡少[5]。新生兒嗎啡靜脈注射0.05～0.1 mg/(kg·次)，易致早產(chǎn)兒低血壓。嗎啡導(dǎo)致術(shù)后第1 d更多的低氧血癥，使其不常規(guī)用于兒童日間手術(shù)后的疼痛治療。嗎啡是兒童神經(jīng)外科手術(shù)后有效的鎮(zhèn)痛方案，可以明顯降低術(shù)后疼痛評分，但使用嗎啡或芬太尼發(fā)生惡心和嘔吐的幾率高于曲馬多[6]。短小手術(shù)采用吸入8.0 %七氟醚和靜脈注射嗎啡0.1 mg/kg麻醉誘導(dǎo)，2.0 %～3.0 %七氟醚聯(lián)合瑞芬太尼0.2 μg/(kg·min)維持麻醉，學齡患兒的恢復(fù)期鎮(zhèn)痛效應(yīng)優(yōu)于學齡前患兒[7]。

CYP2D6屬于細胞色素P450超基因家族,有100多個異型,活性分為弱、中、強、超強[8]。可待因作為嗎啡前體經(jīng)CYP2D6代謝發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，超強活性基因兒童或超強基因型母親服用可待因，兒童、胎兒或新生兒會發(fā)生嚴重呼吸抑制。曲馬多、羥考酮、氫考酮也經(jīng)CYP2D6代謝產(chǎn)生10～200倍增強藥效的產(chǎn)物，會導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制和死亡，兒童臨床鎮(zhèn)痛慎用或禁用。2017年，美國食品和藥物管理局更新了他們的標準關(guān)于可待因和曲馬多在兒科和產(chǎn)科使用的警告；2019年升級了警告，在未滿12歲兒童禁忌使用[9]。

3.2非甾體類抗炎藥(NSAIDs) 機制與抑制前列腺素的合成，減少組織局部的痛覺沖動，降低痛覺受體的敏感性有關(guān)，不會引起阿片類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，作為基礎(chǔ)治療藥物是多模式疼痛治療的重要組成部分，用于無禁忌證兒童的疼痛處理。Maria[10]研究提供兒童臨床使用建議：布洛芬起效最快(10 min),口服、直腸同為10 mg/(kg·8h)；雙氯芬酸口服、直腸同為1 mg/(kg·8h)；萘普生5～7.5 mg/(kg·12h)；酮洛酸0.5～1 mg/kg(最大30 mg)，術(shù)中一次或者0.15～0.2 mg/kg(最大10 mg/6h)(短期治療,最多48 h)；對乙酰氨基酚靜脈給藥，(體重<10 kg予7.5 mg/kg，>10 kg予15 mg/kg，口服用藥10～15 mg/(kg·6h)，直腸給藥20～40 mg/kg(體重<10 kg予15 mg/kg)。對乙酰氨基酚新生兒最常用治療輕、中度疼痛。新生兒相比年齡較大的兒童清除較慢，需減少使用頻率。不足1個月的新生兒總劑量為50～60 mg/(kg·d)，1～3個月大的嬰兒為60～75 mg/(kg·d)；直腸使用20 mg/kg，每6～8 h 1次。對乙酰氨基酚可以和嗎啡合用，達到等效的鎮(zhèn)痛時不良反應(yīng)最小，同時減少嗎啡的總需求量。術(shù)前15 min內(nèi)超前鎮(zhèn)痛靜脈輸注對乙酰氨基酚,<2歲予7.5 mg/kg，≥2歲予15 mg/kg,術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛良好[11]。撲熱息痛用于新生兒和嬰兒輕度至中度疼痛。靜脈注射撲熱息痛在足月新生兒和嬰兒的負荷劑量是20 mg/kg，持續(xù)劑量為10 mg/(kg·6h)。在稍大月齡嬰幼兒，持續(xù)劑量為15 mg/(kg·6h)。口服劑量15～20 mg/(kg·4h)。直腸給藥30～45 mg/kg，最大劑量兒童為75 mg/(kg·d)，新生兒60 mg/kg，早產(chǎn)兒45 mg/kg[12]。酮咯酸兒童術(shù)后疼痛治療使用證據(jù)數(shù)量和質(zhì)量低，用于一些兒童術(shù)后鎮(zhèn)痛，如普通外科，耳鼻喉外科，泌尿外科，心臟外科，創(chuàng)傷外科等，但大多數(shù)國家禁止兒童靜脈應(yīng)用酮洛酸。最新資料指出酮咯酸可以減少一些兒童對阿片類藥物的需求，但對此不十分確定，關(guān)于不利方面目前無法作出準確判斷，沒有足夠的有效性或安全性數(shù)據(jù)指導(dǎo)用藥準確劑量[13]。酮洛芬是丙酸衍生物，是歐洲兒科麻醉學會推薦的兒童術(shù)后疼痛的非甾體類抗炎藥之一[14]。術(shù)后24 h靜脈注射較大劑量撲熱息痛[60 mg/(kg·24h)]和酮洛芬[4.5 mg/(kg·24h)]復(fù)合PCIA嗎啡鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)并沒有減少阿片類藥物用量，但可以促進進食恢復(fù)時間[15]。

非甾體藥物主要不良反應(yīng)包括：造成凝血異常出血；藥物相關(guān)的腎損傷,尤其在脫水或已經(jīng)脫水、<5歲兒童，對于容量狀態(tài)良好患兒對乙酰氨基酚和布洛芬建議可以每3 h更換一次，更換不超過24～48 h，但罕見的劑量依賴性肝毒性，需要注意臨床密切觀察[16]。

3.3氯胺酮 氯胺酮屬于苯已哌啶類靜脈麻醉藥，亞型R-與S+的麻醉強度比為1∶3～4，通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓的NMDA受體、阿片受體介導(dǎo)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。氯胺酮可以防止疼痛敏化和阿片耐受，具有調(diào)節(jié)免疫和全身抗炎效應(yīng)，促進炎癥內(nèi)穩(wěn)態(tài)對于炎性疼痛具有一定作用，麻醉劑量的1/5～1/10時仍能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[17]。亞麻醉劑量[<1 mg/(kg·h)]氯胺酮在兒童和青少年疼痛治療安全有效，尤其是癌癥手術(shù)和炎性疾病(如克隆氏病)，同時減少阿片使用量≥20.0 %。0.25～1 mg/kg劑量的氯胺酮與局麻藥合用于椎管延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，劑量低于0.5 mg/kg無不良精神反應(yīng)，當使用高的劑量時，引起易激惹，幻覺，躁動[18]。圍手術(shù)期靜脈注射應(yīng)用氯胺酮，切皮前0.5 mg/kg，術(shù)中0.25 mg/(kg·h)，術(shù)后0.1 mg/(kg·h)持續(xù)24 h，可以降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率[19]。阿片類藥物或其他治療手段不夠滿意時，氯胺酮可以作為疼痛治療的另一種選擇。

3.4右美托咪啶 右美托咪定是一種高選擇性α2受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜，抗焦慮，抗交感作用，可以椎管、外周神經(jīng)、靜脈應(yīng)用,通過多種途徑、機制介導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。Mariela[20]應(yīng)用于口腔科兒童術(shù)后右美托咪啶0.2～0.3 μg/(kg·h)聯(lián)合羥考酮和對乙酰氨基酚較后兩者單獨使用，明顯增加鎮(zhèn)痛效果，不增加不良反應(yīng),無呼吸抑制風險,并減少了口服阿片藥物的使用劑量。兒童腹腔鏡膽囊手術(shù)，右美托咪啶0.5 μg/(kg·h)靜脈輸注從誘導(dǎo)麻醉持續(xù)到拔管，減少芬太尼用量。右美托咪啶代謝在兒童需要注意特異性，早產(chǎn)兒比足月新生兒血漿清除較低(0.3 vs0.9 L/(kg·h))和增加消除半衰期(7.6 vs 3.2 h)，年齡2個月至6歲血漿清除率[0.8-1.2 L/(kg·h)]略高于年齡較大的兒童和成人[0.6-0.7 L/(kg·h)][21]。

3.5地塞米松 具有抗炎和免疫抑制作用，常用的防治PONV藥物。地塞米松的半衰期長適合預(yù)防阿片類藥物為主的PCA引起的延長的PONV，術(shù)后72 h與安慰劑組比較PONV的總發(fā)病率降低了26 %[22]。兒童脊柱側(cè)凸矯正手術(shù)單劑量地塞米松0.15 mg/kg麻醉誘導(dǎo)時應(yīng)用可改善術(shù)后早期疼痛評分，有效減少術(shù)后的PONV[23]。單劑量地塞米松可暫時升高血糖水平,糖尿病心臟患者接受單劑量地塞米松預(yù)防PONV，沒有增加手術(shù)部位感染的風險，但糖尿病患兒需要監(jiān)測血糖變化。

3.6利多卡因 利多卡因?qū)儆邗０奉惥植柯樽硭?，通過改變細胞膜中的鈉離子通透性，阻止神經(jīng)動作電位生成和傳導(dǎo)，具有鎮(zhèn)痛、抗痛覺過敏和抗炎作用，研究大鼠發(fā)現(xiàn)利多卡因通過抑制HMGB1調(diào)節(jié)MIP-1α/CCR1/CCR5通路來弱化神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)炎癥達到鎮(zhèn)痛[24]。利多卡因用于疼痛治療是一種新嘗試，晚期癌癥兒童頑固性惡性疼痛的鎮(zhèn)痛治療，持續(xù)輸注利多卡因35 μg/(kg·min)，4 d內(nèi)逐漸增加到50 μg/(kg·min)，疼痛得到了很好的緩解，沒有高劑量阿片類藥物的嗜睡、神經(jīng)興奮性癥狀或心臟傳導(dǎo)異常。靜脈利多卡因鎮(zhèn)痛，一半的患者反應(yīng)良好，43.1 %患者在至少一次輸液過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)是嗜睡(30.7 %)、口周麻木(13.4 %)、惡心(5.7 %)和血壓輕微波動(3.8 %)[25]。癌癥患者皮下利多卡因0.67 mg/(kg·h)應(yīng)用5.5 d，45.0 %有疼痛緩解療效，沒有利多卡因的不良事件[26]。另一項2～17歲50名患兒利多卡因應(yīng)用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛治療，注射平均起始速率(13.6±6.5)μg/(kg·min)，平均最大輸注速度為15.2 μg/(kg·min),取得良好術(shù)后疼痛的耐受性，22.0 %發(fā)生不良反應(yīng)，包括手的抽搐、刺痛或麻木(10.0 %)；視覺異常(4.0 %)；口周抽搐、刺痛、麻木或腫脹；耳鳴；惡心；蕁麻疹；意識混亂[27]。靜脈注射利多卡因可能是一種有效的阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療無效的替代產(chǎn)品。

綜上所述，兒童藥物鎮(zhèn)痛治療依據(jù)個體化、多模式陣痛原則可有多種選擇，需要注意其適應(yīng)征和盡量避免不良反應(yīng)，新的治療方法探索需要更多臨床研究。2020年P(guān)ain clinical update提供一份最新兒童鎮(zhèn)痛常用藥物使用綜合建議[28]，見表1、表2、表3。

表1 基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛藥物(非甾類)應(yīng)用

表2 兒童急性疼痛阿片方案(>6月齡)

表3 0-6月齡嬰兒阿片藥鎮(zhèn)痛方案