淋巴管平滑肌瘤病的治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

張浩宇 宋新宇 李思佳

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科， 湖北 宜昌 443003)

淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis，LAM)是由異常增殖的平滑肌細(xì)胞引起的罕見疾病[1]，與結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的TSC1或TSC2基因突變有關(guān),以肺部受累最常見[2]。近年來，LAM的確診數(shù)量逐年增加，但治療方法有限，如今臨床上LAM的治療以mTOR抑制劑(西羅莫司和依維莫司)為主[3]，其他治療方法(如：多西環(huán)素、抗雌激素療法、免疫療法等)也為臨床提供了參考。Bissler等[4]研究發(fā)現(xiàn)LAM的發(fā)病與TSC1或TSC2基因異常導(dǎo)致哺乳類雷帕霉素靶蛋白激酶持續(xù)活化有關(guān) ，并對雷帕霉素抑制劑(mTOR抑制劑)治療LAM的療效進(jìn)行了深入研究探討，臨床管理取得了重要進(jìn)展[5]。研究證實mTOR抑制劑可延緩肺功能惡化并改善患者癥狀，是LAM的有效治療方法[6]。此外，LAM的其他治療方法也進(jìn)入臨床試驗階段。本文擬對LAM的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展作一綜述，以提高對該病的認(rèn)識。

1 LAM的治療

1.1 mTOR抑制劑

mTOR通路的過度激活是LAM發(fā)生的重要機制，mTOR抑制劑是治療LAM的首選治療方法，其中主要包括西羅莫司、依維莫司等[7]。2016年ATS/JRS指南推薦，對于惡化的LAM或肺功能異常、伴有癥狀的乳糜性積液的LAM患者，建議先使用西羅莫司治療后再考慮進(jìn)行其它有創(chuàng)操作[8]。Gao等[1]通過數(shù)據(jù)庫搜索了有關(guān)mTOR抑制劑治療LAM的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)患者使用mTOR抑制劑后第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume 1, FEV1)和用力肺活量(forced vital capacity, FVC)得到改善，并發(fā)現(xiàn)LAM受試者腎血管平滑肌瘤體積縮小。此外，西羅莫司治療LAM的長期療效研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司能穩(wěn)定肺功能，降低血清中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子-D(vascular endothelial growth factor-D，VEGF-D)水平，提高LAM患者生存率[9]。目前，西羅莫司治療LAM的療效已得到臨床初步肯定。

近年研究表明，西羅莫司治療期間最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、粘膜炎、高膽固醇血癥、下肢腫脹和痤瘡樣皮疹等[10]。盡管不良反應(yīng)的發(fā)生概率小，但患者使用西羅莫司的長期安全性還有待更深入研究。目前指南尚未明確西羅莫司用于LAM的最佳劑量，但臨床上多推薦低劑量(1～2 mg/d)治療[11]。研究報道，低劑量西羅莫司可能不如常規(guī)劑量治療有效，但能更好地穩(wěn)定肺功能，延緩疾病進(jìn)展[10]。另有研究顯示，依維莫司在治療LAM患者26周后，肺功能改善，血清VEGF-D水平降低[12]。依維莫司可能比西羅莫司具有更高的生物利用度、更短的半衰期，但目前依維莫司治療LAM的臨床療效試驗較少[13]。臨床上更推薦西羅莫司治療LAM，且治療期間若停用西羅莫司，肺功能將進(jìn)一步惡化[7]。

1.2 多西環(huán)素

多西環(huán)素是四環(huán)素類抗生素，可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)活性，包括MMP-2和MMP-9，可用于治療LAM[14]。Pimenta等[15]研究中對31名LAM患者用多西環(huán)素治療12個月后發(fā)現(xiàn)，尿中MMP-9和血清MMP-2水平均下降，但血清MMP-9和VEGF-D的水平卻無明顯改變，而輕中度肺功能異常的LAM患者對多西環(huán)素的治療反應(yīng)更好，同時觀察到多西環(huán)素治療期間最常見的不良反應(yīng)為上腹痛、惡心、腹瀉和瘙癢等，但發(fā)生率低且可逆。此外，Pimenta等[16]對24例LAM患者進(jìn)行連續(xù)3年的多西環(huán)素治療后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1和一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)均改善，但停藥后隨訪3年，觀察到FEV1和DLCO較前下降并出現(xiàn)肺功能惡化。因此，不建議LAM患者長期應(yīng)用多西環(huán)素，因為長期治療后FEV1是否會有更大的幅度下降仍未得知，其療效和安全性還需進(jìn)一步探索。

1.3 抗雌激素療法

研究表明，雌激素可激活雌激素受體進(jìn)而激活MMP，促進(jìn)LAM進(jìn)展[17]。因此，抗雌激素療法可能用于治療LAM。由于LAM主要發(fā)生在育齡期女性，疾病的發(fā)生可能與雌激素相關(guān)。有文獻(xiàn)報道2名LAM的育齡期女性接受抗激素藥物(他莫昔芬)或促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)類似物(曲普瑞林)治療3年后FEV1或DLCO并沒有明顯改善[18]。同時，研究中17名絕經(jīng)后LAM患者接受芳香化酶抑制劑(來曲唑)治療12個月后，肺功能相關(guān)指標(biāo)和血清VEGF-D水平也僅有輕微改善。因此，抗雌激素治療LAM的療效尚缺乏有力證據(jù)，在臨床應(yīng)用較少。

2 其他潛在治療

2.1 聯(lián)合治療

研究表明mTOR抑制劑與羥氯喹聯(lián)合治療可阻斷LAM的自噬[19]。西羅莫司和羥氯喹聯(lián)合治療LAM患者24周后，觀察到FEV1和6分鐘步行距離顯著改善，但28周后又下降至最初水平，且在整個治療期結(jié)束后FVC、DLCO及SGRQ得分并無明顯改變[20]。治療期間最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)(腹瀉)和口腔粘膜炎，其原因多由mTOR抑制劑作用所致。因此，有關(guān)聯(lián)合療法，尚無強有力的證據(jù)支持其優(yōu)于單藥治療LAM。聯(lián)合治療的安全性和長期療效還需進(jìn)一步研究。

2.2 其他藥物治療

他汀類藥物不僅可通過抑制羥甲基戊二酰單酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme，HMG-CoA)調(diào)節(jié)膽固醇代謝，還可抑制RhoA GTPase活性，抑制平滑肌細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，目前已被指南推薦用于治療LAM[21]。Lee等[22]發(fā)現(xiàn)西羅莫司聯(lián)合辛伐他汀可阻止Tsc2突變小鼠的腫瘤生長，拮抗肺組織損害。Taveira-DaSilva等[23]研究顯示，LAM患者接受他汀類藥物治療不能增加其對西羅莫司的反應(yīng)，更達(dá)不到上述療效。然而，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，37例LAM患者單用辛伐他汀后DLCO明顯改善[24]。盡管辛伐他汀對西羅莫司治療LAM的協(xié)同作用尚未被發(fā)現(xiàn)，但他汀類單藥治療LAM可能具有潛在療效。

環(huán)氧化酶(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制劑可能對LAM的治療有益。研究發(fā)現(xiàn)，LAM患者肺中COX-2水平增高，COX-2抑制劑可抑制腫瘤生長，可能對延緩LAM進(jìn)展有作用[25]。然而，COX-2抑制劑(塞來昔布)的II期臨床試驗結(jié)果目前尚未得出，其療效仍需進(jìn)一步深入研究。

受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTKs)是多種生長因子的細(xì)胞表面受體，包括血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子C(vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C)和VEGF-D等[26]。研究發(fā)現(xiàn)，RTKs可能是LAM的另一個潛在治療靶點[27]，小分子酪氨酸激酶抑制劑(阿西替尼)可降低LAM患者血清VEGF-D水平，并減少淋巴管生成。但在臨床中RTKs靶向治療LAM能否帶來更大的效益仍需進(jìn)一步探索。

2.3 免疫療法

TSC2缺陷的腫瘤可能存在T細(xì)胞衰竭。以T細(xì)胞程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1, PD-1)為靶點的免疫治療可能對LAM有效[28]。Liu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，程序性死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)在腫瘤免疫細(xì)胞上有表達(dá)的可能，PD-1/PD-L1抗體在多種腫瘤中廣泛應(yīng)用，使免疫治療成為晚期LAM患者潛在的治療選擇。然而，此研究還發(fā)現(xiàn)mTOR抑制劑的應(yīng)用可能延遲PD-1抗體的治療效果。研究也表明，免疫治療的靶向作用可能比雷帕霉素更穩(wěn)定，為雷帕霉素治療無反應(yīng)或晚期LAM患者提供了新的機會[30]。此外，免疫療法可能具有消除LAM細(xì)胞轉(zhuǎn)化的潛力，達(dá)到治愈的可能。因此，免疫療法可能是未來治療LAM最具有前景的方法之一。

3 肺移植

肺移植被認(rèn)為是終末期LAM患者的有效方式，1984年首次報道了LAM的成功肺移植病例[31]。有研究表明，西羅莫司也可作為一種有效的免疫抑制劑，用于預(yù)防實體器官移植排異。但有學(xué)者提出LAM患者在等待肺移植和移植前是否應(yīng)停用西羅莫司等問題[32]。肺移植專家認(rèn)為， LAM患者在等待肺移植前和肺移植期間仍可接受低劑量西羅莫司治療，這對LAM患者可能是安全的[33]。美國器官移植網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫顯示，LAM肺移植后最常見死亡原因是閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征和慢性排斥反應(yīng)，其次為感染、惡性腫瘤及LAM復(fù)發(fā)[34]。近年有關(guān)LAM患者肺移植后存活率的研究發(fā)現(xiàn)，肺移植的中位生存期約12年，遠(yuǎn)優(yōu)于其他呼吸系統(tǒng)疾病肺移植的生存期[35]?？梢?，肺移植對于LAM患者仍是一種安全、有效的治療方法。

4 小結(jié)

LAM作為一種嚴(yán)重威脅育齡期女性的疾病，其治療方法尚在探索階段。盡管mTOR抑制劑用于LAM的治療劑量、療效及安全性已有深入研究，但其用藥時機、長期用藥安全性等問題仍需進(jìn)一步探討。免疫療法是否能為LAM患者帶來最大效益，甚至達(dá)到治愈可能，尚需深入探索。其他潛在治療方法也仍處于臨床試驗階段，療效仍有待進(jìn)一步探討。