生物免疫療法聯(lián)合放化療治療局限性非小細胞肺癌的療效及對生活質(zhì)量的影響

周賓，叢云燕

中山大學附屬第五醫(yī)院胸部腫瘤科，廣東 珠海 519000

局限性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）存在鎖骨上淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，侵犯肺尖部和心臟、大血管、心包等縱隔重要結(jié)構(gòu)，此類患者病情嚴重，已錯失手術(shù)根治機會。針對局限性NSCLC患者臨床多采用放化療干預(yù)，以延長患者生存期，但部分患者會因惡心、肝腎功能不全等不良反應(yīng)而終止治療。生物免疫療法既能殺傷腫瘤細胞，還能增強機體免疫功能，其中樹突狀細胞（dendritic cell，DC）-殺傷細胞（cytokineinduced killer，CIK）免疫療法較為常用，前者具有強大的抗原呈遞功能，調(diào)控免疫應(yīng)答與耐受，將腫瘤表面抗原信息呈遞給T淋巴細胞，可殺滅腫瘤細胞，后者在體外經(jīng)細胞因子誘導(dǎo)后，可短期內(nèi)獲得大量效應(yīng)淋巴細胞，發(fā)揮抗腫瘤作用，兩者能夠協(xié)同殺傷腫瘤細胞，逐漸被應(yīng)用于臨床。本研究分析放化療、生物免疫療法聯(lián)合治療局限性NSCLC患者的療效及對生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2020年2月至2021年2月就診于中山大學附屬第五醫(yī)院的82例局限性NSCLC患者。所有患者均符合《Ⅲ期非小細胞肺癌多學科診療專家共識（2019版）》中相關(guān)的診斷標準，且經(jīng)病理組織學檢查確診。采用簡單隨機化方法將82例患者分為聯(lián)合組與對照組，各41例。聯(lián)合組中，女18例，男23例；年齡42～78歲，平均（59.65±3.14）歲；腺癌19例，腺鱗癌6例，鱗狀細胞癌16例；TNM分期：ⅢA期24例，ⅢB期17例。對照組中，女20例，男21例；年齡41～81，平均（59.83±3.21）歲；腺癌17例，腺鱗癌6例，鱗狀細胞癌18例；TNM分期：ⅢA期21例，ⅢB期20例。兩組患者各基線特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者和（或）家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組使用常規(guī)放化療治療，放療儀器為美國valiant直線加速器，用6MV-X線三維適形放療技術(shù)行放療，劑量為60 Gy，2 Gy/d，每周5次。放療開始時行吉西他濱+順鉑（TP）化療方案治療，即靜脈滴注吉西他濱1000 mg/m，第1、8天；靜脈滴注順鉑75 mg/m，第1天，每個月為1個化療周期，連續(xù)治療2個月。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上使用生物免疫療法治療，即化療前1天，采集患者外周靜脈血150 ml，離心處理 15 min，轉(zhuǎn)速為2000 r/min，獲取血清，用磷酸鹽緩沖液（phosphate buffered solution，PBS）持續(xù)沖洗，重復(fù)2次，用PBS重新懸浮，分離單核細胞，用生理鹽水洗滌。調(diào)整細胞數(shù)至1.5×10/ml，使用無血清培養(yǎng)基重新懸浮，加入孔板，控制每孔含量為2 ml，貼壁培養(yǎng)2周。完成后行DC培養(yǎng)，針對未貼壁細胞實施CIK培養(yǎng)，將獲取的CIK細胞與DC細胞按10∶1比例制成DC-CIK?；熀蠹?nèi)注射DC-CIK細胞，控制其回輸總數(shù)為1.0×10，每周1次，連續(xù)治療2個月。兩組患者治療期間均接受常規(guī)利尿、補水等治療。

1.3 觀察指標

①臨床療效：所有病灶完全消失，維持4周以上未復(fù)發(fā)為完全緩解（CR）；基線病灶長徑總和縮小30%及以上，維持4周以上未復(fù)發(fā)為部分緩解（PR）；基線病灶長徑總和增加20%及以上，或出現(xiàn)新的病灶為進展（PD）；基線病灶長徑總和縮小未達PR，或增大未達PD為穩(wěn)定（SD）。治療有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②T淋巴細胞亞群：治療前、治療2個月后，采集所有患者3 ml空腹肘靜脈血，使用流式細胞儀測定CD3、自然殺傷（natural killer，NK）細胞、CD4/CD8。③生活質(zhì)量：采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分對所有患者治療前、治療2個月后生活質(zhì)量進行評估，分值為0～100分，分值越高生活質(zhì)量越好。④不良反應(yīng)：對比兩組患者治療期間不良反應(yīng)（粒細胞減少、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、放射性肺炎等）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

聯(lián)合組患者治療有效率為95.12%（39/41），高于對照組的75.61%（31/41），差異有統(tǒng)計學意義（

χ

=6.248，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 T 淋巴細胞亞群的比較

治療前，兩組患者NK、CD3、CD4/CD8比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者NK、CD3、CD4/CD8均高于治療前，且聯(lián)合組患者NK、CD3、CD4/CD8均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者T淋巴細胞亞群水平的比較

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者KPS評分均高于治療前，且聯(lián)合組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者KPS評分的比較（±s）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

聯(lián)合組患者治療期間粒細胞減少、發(fā)熱和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.05）；兩組患者放射性肺炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

部分NSCLC患者就診時已處于局限性，病變具有高度侵襲性，且易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，無法實施根治性手術(shù)治療。為延長局限性NSCLC患者的生存期，臨床多行放化療治療，能殺滅腫瘤細胞，阻礙疾病進展。但放化療消滅腫瘤細胞的同時會殺死正常細胞，導(dǎo)致患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱等諸多不良反應(yīng)，降低患者耐受性。

DC-CIK免疫療法是抽取患者自身血液并分離，誘導(dǎo)擴增而獲得DC-CIK細胞，再回輸體內(nèi)，其中DC細胞抗原呈遞功能強大，可調(diào)控免疫應(yīng)答與耐受，呈遞腫瘤表面抗原信息給T淋巴細胞，殺滅腫瘤細胞，起到抗腫瘤效果。CIK細胞是一種不良反應(yīng)小、有廣譜抗腫瘤作用的異質(zhì)性細胞，可集合腫瘤細胞表面的Fas發(fā)揮抗腫瘤作用。兩者共同培養(yǎng)后，可殺傷腫瘤細胞，調(diào)整免疫應(yīng)答，發(fā)揮良好的抗腫瘤作用。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療有效率、NK、CD3、CD4/CD8、KPS評分均高于對照組，粒細胞減少、發(fā)熱和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，提示放化療聯(lián)合生物免疫療法可提高治療效果，增強局限性NSCLC患者免疫功能，減輕不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。DC-CIK能激活CIK分泌的腫瘤壞死因子、干擾素-γ等多種細胞因子，直接殺傷腫瘤細胞，并通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)間接殺傷腫瘤細胞。放化療、DC-CIK治療可發(fā)揮協(xié)同作用，前者能暴露腫瘤細胞表面抗原，增加抗原呈遞過程，促使體內(nèi)免疫細胞活化，發(fā)揮抗腫瘤作用，后者可減輕放化療所致的不良反應(yīng)，抵抗腫瘤細胞侵襲能力，阻礙病情發(fā)展，提高患者生活質(zhì)量。本研究納入病例數(shù)尚少、觀察時間短，后期有待擴大樣本量、多中心分組，進一步論證研究結(jié)果。

綜上所述，局限性NSCLC患者接受生物免疫療法聯(lián)合放化療安全性更高，能提高治療效果，增強免疫功能，提升生活質(zhì)量。