胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、betatrophin 在食管癌中的表達(dá)及與患者臨床特征的相關(guān)性

李煥云，馮云

延安市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 延安 716000

食管癌是起源于食管上皮的惡性腫瘤，好發(fā)于45歲以上的中老年人群，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018年全球食管癌的發(fā)病率為3.2%，居所有惡性腫瘤第9位，病死率為5.3%，嚴(yán)重威脅世界各國(guó)居民的生命健康。隨著年齡的增長(zhǎng)和不良生活方式等的影響，中老年患者的身體功能逐漸退化，易發(fā)生各種慢性疾病，甚至多種疾病合并存在，如食管癌合并糖尿病在臨床就比較常見(jiàn)，二者相互影響給臨床治療造成了極大困擾，有研究表明，糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖環(huán)境，可損傷機(jī)體DNA增加基因突變的風(fēng)險(xiǎn)，使正常細(xì)胞癌變從而誘發(fā)惡性腫瘤，同時(shí)，高血糖還可作為腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)基從而促進(jìn)其生長(zhǎng)。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、betatrophin蛋白在糖尿病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，是反映胰島素抵抗嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，有研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1對(duì)糖尿病合并肝癌有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，而betatrophin蛋白既往在腫瘤合并糖尿病中也有報(bào)道，其在胰腺癌合并糖尿病患者中高表達(dá)，表明betatrophin蛋白是胰腺癌相關(guān)糖尿病的潛在生物標(biāo)志物。本研究探討IGF-1、betatrophin蛋白在食管癌合并糖尿病患者中的表達(dá)及臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月至2020年12月延安市中醫(yī)醫(yī)院收治的食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并糖尿病患者符合糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有糖尿病病史；③年齡18～80歲；④臨床資料完整；⑤交流溝通正常；⑥未行手術(shù)、放化療等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液疾??；②合并其他惡性腫瘤；③1型糖尿?。虎苣[瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移影響認(rèn)知功能；⑤合并精神疾病；⑥合并嚴(yán)重心、肝、腎器質(zhì)性病變。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入106例食管癌患者，將合并糖尿病的76例食管癌患者納入觀察組，將未合并糖尿病的30例患者納入對(duì)照組。觀察組中男47例，女29例；年齡41～72歲，平均（57.25±9.14）歲；糖尿病病程4～9年，平均（6.54±2.04）年；病理類(lèi)型：鱗狀細(xì)胞癌44例，腺癌32例；TNM分期：Ⅰ期26例，Ⅱ期19例，Ⅲ期17例，Ⅳ期14例；腫瘤部位：食管上段28例，食管中段19例，食管下段29例；腫瘤直徑為2.05～8.54 cm，平均（5.35±1.52）cm；分化程度：高分化41例，中分化21例，低分化14例。對(duì)照組中男21例，女9例；年齡39～71歲，平均（56.41±8.89）歲；病理類(lèi)型：鱗狀細(xì)胞癌19例，腺癌11例；TNM分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期8例，Ⅲ期6例，Ⅳ期4例；腫瘤部位：食管上段12例，食管中段7例，食管下段11例；腫瘤直徑為2.01～8.71 cm，平均（5.58±1.56）cm；分化程度：高分化16例，中分化8例，低分化6例。兩組患者性別、年齡和病理類(lèi)型等臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測(cè)方法

抽取兩組患者晨起空腹靜脈血4 ml，3000 r/min離心20 min，分離上層血清，置于-80℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)兩組患者血清IGF-1、betatrophin水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血清IGF-1、betatrophin水平的比較

觀察組患者血清IGF-1、betatrophin水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者血清IGF-1、betatrophin蛋白水平的比較（ng/ml，±s）

2.2 不同臨床特征食管癌合并糖尿病患者血清IGF-1、betatrophin水平的比較

不同性別、年齡、病理類(lèi)型、腫瘤直徑、腫瘤部位食管癌合并糖尿病患者血清IGF-1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；不同TNM分期、分化程度食管癌合并糖尿病患者血清IGF-1水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=3.728、

P

＜0.05；

F

=5.418、

P

＜0.05）。不同性別、年齡、病理類(lèi)型、腫瘤直徑、TNM分期、分化程度、腫瘤部位食管癌合并糖尿病患者血清betatrophin水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表2）

表2 不同臨床特征食管癌合并糖尿病患者血清IGF-1、betatrophin蛋白水平的比較（n=76）

2.3 血清IGF-1、betatrophin 水平與乳腺癌合并糖尿病患者TNM 分期和分化程度的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清IGF-1水平與betatrophin水平無(wú)明顯相關(guān)性（r=0.014，P＞0.05），血清IGF-1水平與TNM分期呈正相關(guān)（r=0.581，P＜0.05），與分化程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.508，P＜0.05），血清betatrophin水平與TNM分期和分化程度均無(wú)明顯相關(guān)性（r=0.173、-0.163，P＞0.05）。

3 討論

食管癌位于食管胃結(jié)合部位至下咽段，是中國(guó)發(fā)病率較高的惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率一直居高不下，預(yù)計(jì)至2035年，中國(guó)食管癌的發(fā)病和病死例數(shù)將上升至43.4萬(wàn)例和40.8萬(wàn)例，嚴(yán)重威脅居民生命健康。目前，食管癌的病因尚未完全闡明，一般認(rèn)為與吸煙、飲酒、不良飲食、亞硝酸化合物和遺傳等有關(guān)，好發(fā)于中老年人群，既往有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與食管癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，是上述多種惡性腫瘤的高危因素。目前，糖尿病與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系仍在探索中，炎癥、高糖血癥和高胰島素血癥可能是導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)病的紐帶，有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與惡性腫瘤具有共同的危險(xiǎn)因素，指出糖化血紅蛋白的濃度與腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈線性關(guān)系，是健康人群的1.2～2.5倍，其機(jī)制可能是長(zhǎng)期高血糖使細(xì)胞線粒體呼吸酶受損，正常的氧化磷酸化功能發(fā)生障礙，無(wú)氧酵解增加，為腫瘤的生長(zhǎng)提供原料和能量，正常細(xì)胞為適應(yīng)此種環(huán)境而發(fā)生癌變，進(jìn)一步促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展。

IGF-1是一種多功能細(xì)胞調(diào)控因子，機(jī)體出現(xiàn)糖代謝障礙時(shí)異常分泌，可刺激細(xì)胞RNA、DNA的合成和細(xì)胞增殖，使細(xì)胞從G期向S期加速過(guò)渡。朱加作等的研究表明，IGF-1主要通過(guò)與其受體結(jié)合發(fā)揮細(xì)胞調(diào)控作用，在正常組織細(xì)胞中二者結(jié)合后可促進(jìn)細(xì)胞增殖，而當(dāng)組織細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化后，IGF-1及其受體在腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)中均呈異常高表達(dá)；IGF-1與其受體結(jié)合后可促進(jìn)層粘連蛋白等組織纖維分離，使腫瘤細(xì)胞更易脫離原發(fā)病灶而轉(zhuǎn)移，生物學(xué)行為惡性傾向更明顯，從而明顯促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。IGF-1與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，本研究結(jié)果顯示，食管癌合并糖尿病患者血清IGF-1、betatrophin水平均明顯高于單純食管癌患者。糖尿病與惡性腫瘤的關(guān)聯(lián)性在既往文獻(xiàn)中早有報(bào)道，杜雪等的研究認(rèn)為糖尿病是包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素，同時(shí)惡性腫瘤患者也有較高的糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)，由于受到疾病的長(zhǎng)期消耗，此時(shí)再并發(fā)糖尿病，會(huì)嚴(yán)重影響惡性腫瘤患者的治療效果，影響預(yù)后。黃燕紅等認(rèn)為，胰島素抵抗在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，可通過(guò)氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種機(jī)制影響腫瘤的進(jìn)展，胰島素抵抗可使腫瘤細(xì)胞從不活躍變得極度活躍，并可促使腫瘤細(xì)胞發(fā)揮持續(xù)性增殖和抵抗程序性凋亡的能力，對(duì)腫瘤進(jìn)展有一定的促進(jìn)作用。本研究結(jié)果顯示，血清IGF-1水平與TNM分期呈正相關(guān)，與分化程度呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），表明IGF-1水平升高可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，與陳曦等的報(bào)道結(jié)果類(lèi)似。

betatrophin是一種高度保守的腫瘤相關(guān)基因，由肝臟和脂肪組織分泌。與IGF-1相同，betatrophin是糖尿病患者發(fā)生胰島素抵抗后，改善患者糖代謝的重要靶點(diǎn)；患者發(fā)生高胰島素抵抗時(shí)，betatrophin會(huì)補(bǔ)償性分泌以促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖從而改善胰島素抵抗?fàn)顩r。對(duì)于食管癌合并糖尿病患者機(jī)體中IGF-1與betatrophin間是否存在關(guān)系，目前臨床尚未有相關(guān)報(bào)道，而本研究發(fā)現(xiàn)，血清IGF-1水平與betatrophin水平無(wú)明顯相關(guān)性，這可能與二者的作用機(jī)制不同有關(guān)。臨床既往也有相關(guān)報(bào)道betatrophin在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，Monzavi等指出，betatrophin可能通過(guò)影響WNT信號(hào)通路抑制肝癌細(xì)胞增殖，表明betatrophin對(duì)肝癌有重要的調(diào)節(jié)作用；Iizuka的研究指出，betatrophin可能是反映碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydrate response element binding protein，ChREBP）功能作用的生物標(biāo)志物，而ChREBP能調(diào)節(jié)與糖脂代謝相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程，還可以促進(jìn)有氧糖酵解而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖，這表明betatrophin與腫瘤發(fā)生發(fā)展可能存在一定的關(guān)系。由此可見(jiàn)，betatrophin在腫瘤及腫瘤相關(guān)糖尿病的發(fā)生發(fā)展中可能存在一定關(guān)系，但本研究結(jié)果顯示，betatrophin蛋白水平變化對(duì)食管癌的進(jìn)展并無(wú)明顯影響，因此，需要更多的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。但本研究部分病例的收集時(shí)間較短，無(wú)法完成IGF-1、betatrophin水平對(duì)預(yù)后影響的分析，尚需進(jìn)一步的深入研究。

綜上所述，IGF-1、betatrophin在食管癌合并糖尿病患者中水平較高，betatrophin水平與食管癌的臨床特征無(wú)明顯相關(guān)性，而IGF-1在食管癌合并糖尿病的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。