重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合吉非替尼一線治療表皮生長因子受體突變陽性晚期非小細胞肺癌的療效及安全性

呂峰，路世鵬，郭海華

解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸腔外科，西安 710000

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）早期癥狀不明顯，75%的患者確診時已進展為晚期，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，不宜采用手術(shù)治療，而多以放療、化療為主。相關(guān)研究顯示，表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治療敏感性EGFR突變的NSCLC患者效果好、安全性高，可有效延長患者的生存時間，改善患者的預(yù)后，已成為臨床治療晚期NSCLC的推薦方案。吉非替尼作為一種EGFR-TKI分子靶向藥物，被廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC的一線治療，但長期使用產(chǎn)生的耐藥性成為近年來臨床研究的重點。因此，尋找一種療效較好的治療方案對控制疾病進展、改善患者的預(yù)后意義重大。重組人血管內(nèi)皮抑素可通過抑制腫瘤新生血管生成有效抑制腫瘤的生長，具有廣泛的抗腫瘤效應(yīng)。但目前臨床對吉非替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素治療晚期NSCLC的療效尚不明確，基于此，本研究探討吉非替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素一線治療

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突變陽性晚期NSCLC的臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2018年4月解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的

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突變陽性晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查及基因檢測確診為

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突變陽性晚期NSCLC；②治療前1個月內(nèi)未接受其他任何抗腫瘤治療；③病歷資料完整，且生存期＞3個月；④卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞60分；⑤至少有1處可評估的腫瘤病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴重心、腎等疾??；②合并全身慢性感染性疾病、炎癥性疾病或自身免疫性疾??；③治療期間死亡；④妊娠期、哺乳期女性或合并化療禁忌證；⑤合并精神障礙，無法正常溝通交流。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入100例

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突變陽性晚期NSCLC患者，依據(jù)治療方案分為研究組和對照組，每組50例，對照組患者給予吉非替尼治療，研究組患者給予重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合吉非替尼治療。研究組中男37例，女13例；年齡42～75歲，平均（62.76±9.43）歲；TNM分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期24例；病理類型：腺癌47例，腺鱗癌3例。對照組中男35例，女15例；年齡38～72歲，平均（63.12±9.56）歲；TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期22例；病理類型：腺癌49例，腺鱗癌1例。兩組患者性別、年齡、TNM分期、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者給予吉非替尼治療：吉非替尼0.25 g口服，每天1次，21天為1個周期，持續(xù)治療4個周期。

研究組患者給予吉非替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素治療：吉非替尼治療方案與對照組相同；重組人血管內(nèi)皮抑素7.5 mg/m加入至500 ml生理鹽水中靜脈滴注，3～4 h滴注完成，每天1次，連續(xù)滴注14天為1個周期，停藥7天后重復(fù)，共持續(xù)治療4個周期。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），治療后患者目標(biāo)病灶完全消失，且至少持續(xù)4周；部分緩解（partial response，PR），目標(biāo)病灶體積縮小≥50%，且至少持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），目標(biāo)病灶體積縮小≥25%且＜50%，但未出現(xiàn)其他新病灶；疾病進展（progressive disease，PD），目標(biāo)病灶體積增大＞25%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率（%）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前及治療4個周期后，采用KPS評分評估兩組患者的生活質(zhì)量，KPS評分范圍為0～100分，評分越高，患者的生活質(zhì)量越好。③依據(jù)WHO急性及亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評估兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎反應(yīng)（如血尿，尿素氮、血尿素、肌酐、尿蛋白水平升高）和血液系統(tǒng)反應(yīng)。④采用電話、QQ、微信、門診等方法對所有患者進行為期3年的隨訪，隨訪終點為患者死亡或完成隨訪，記錄兩組患者的無進展生存時間和總生存時間，無進展生存時間指自化療開始至患者病情第1次進展的時間或因任何原因?qū)е滤劳龅臅r間，總生存時間指自化療開始至末次隨訪時間或死亡時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

研究組患者的客觀緩解率、疾病控制率分別為82.00%（41/50）、94.00%（47/50），均高于對照組患者的60.00%（30/50）、80.00%（40/50），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=5.877、4.332，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者的KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組患者的KPS評分均明顯高于本組治療前，且研究組患者的KPS評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者KPS評分的比較（±s）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎反應(yīng)和血液系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 生存情況的比較

隨訪3年，研究組和對照組患者中位無進展生存時間分別為11個月（95%CI：9.471～12.529）、10個月（95%CI：8.756～11.244），中位總生存時間分別為 12個月（95%CI：10.471～13.529）、10個月（95%CI：8.756～11.244）。研究組患者3年累積無進展生存率為6.00%，與對照組患者的0%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=1.878，

P

=0.171）；研究組患者的3年累積總生存率為16.00%，明顯高于對照組患者的2.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=6.973，

P

=0.008）。（圖1、圖2）

圖1 對照組（n=50）和研究組（n=50）晚期NSCLC患者的無進展生存曲線

圖2 對照組（n=50）和研究組（n=50）晚期NSCLC患者的總生存曲線

3 討論

肺癌是一種起源于肺部支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，主要表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸痛、發(fā)熱等癥狀，嚴重威脅人類健康和生命安全。隨著經(jīng)濟發(fā)展及社會環(huán)境的改變，肺癌的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，全球每年新增病例高達160萬左右，其中絕大多數(shù)為NSCLC，患者的病死率高、預(yù)后差?；熓侵委煼伟┑闹饕椒?，可有效緩解患者的臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，延長生存時間。目前，臨床常用的化療藥物主要包括鉑類、吉西他濱等，但這些藥物不良反應(yīng)明顯，多數(shù)患者無法忍受，且治療效果有限。因此，尋找高效、低毒的靶向治療藥物是抗NSCLC治療的重要思路。

吉非替尼屬于苯胺喹唑類小分子化合物，是一種有選擇的EGFR-TKI，可通過抑制酪氨酸激酶的活性抑制腫瘤細胞的生長、增殖及轉(zhuǎn)移過程，促進腫瘤細胞的凋亡。有研究顯示，吉非替尼作為一種治療肺癌的靶向藥物，具有療效明顯、不良反應(yīng)小的特點，但長期應(yīng)用易產(chǎn)生抗藥性，導(dǎo)致治療效果不佳，影響預(yù)后。因此，臨床常將吉非替尼與其他藥物聯(lián)合用于抗腫瘤治療，可提高治療效果，改善生活質(zhì)量，延長生存期。

腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移過程會分泌多種促血管生長因子，可促進腫瘤新生血管生成。重組人血管內(nèi)皮抑素由多個細胞外基質(zhì)膠原分子羧基末端的氨基酸組成，具有抑制新生血管內(nèi)皮細胞增殖的作用。重組人血管內(nèi)皮抑素可有效降低腫瘤組織中的血管密度，減少血流、腫瘤萎縮，有利于增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。此外，重組人血管內(nèi)皮抑素基因型穩(wěn)定，不易產(chǎn)生突變而獲得耐藥。有研究顯示，重組人血管內(nèi)皮抑素治療晚期NSCLC有一定療效，可延長患者的生存期，且不會增加不良反應(yīng)。但目前臨床關(guān)于重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合吉非替尼治療

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突變陽性晚期NSCLC的效果仍未明確，故本研究對此進行進一步探討。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者客觀緩解率、疾病控制率、3年累積生存率均高于對照組，表明吉非替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素可有效提高腫瘤控制率和客觀緩解率，延長患者的生存時間。治療后，兩組患者的KPS評分均明顯高于本組治療前，且研究組患者KPS評分明顯高于對照組，表明二者聯(lián)合可改善患者的身體狀況，提高生活質(zhì)量。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎反應(yīng)和血液系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異，表明二者聯(lián)合并不會增加不良反應(yīng)，安全可靠。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合吉非替尼一線治療

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突變陽性晚期NSCLC的療效確切，能有效提高客觀緩解率和疾病控制率，延長患者的生存時間，改善生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)少，可作為臨床治療

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突變陽性晚期NSCLC的參考依據(jù)。