鄭玉玲辨治大腸癌用藥規(guī)律探析

張華，鄭玉玲，張亞玲

河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046

我國已成為每年大腸癌新發(fā)病例和死亡病例最多的國家[1]，據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計報告的數(shù)據(jù)顯示：我國大腸癌發(fā)病率、病死率在所有惡性腫瘤中分別位于第2位、第5位[2]，且仍保持逐漸上升的趨勢，嚴重威脅我國居民的健康。目前西醫(yī)針對大腸癌的治療，以手術(shù)和化療為主[3]。腫瘤是人體全身病變的局部表現(xiàn)，西醫(yī)的這些治療措施并不能完全抑制腫瘤，且伴隨出現(xiàn)各種各樣的不良反應(yīng)，如術(shù)后并發(fā)的不完全性腸梗阻及大便次數(shù)增多，化療后的骨髓抑制及乏力等，嚴重影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。越來越多的患者開始尋求中醫(yī)藥治療或配合治療，中醫(yī)協(xié)同西醫(yī)治療可增效減毒，有效改善臨床癥狀，延長患者生存期，提高生活質(zhì)量，防止復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[4]。

鄭玉玲教授，全國首屆岐黃學(xué)者、第六批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師、博士研究生導(dǎo)師，已從事中西醫(yī)防治腫瘤30余載，積累了豐富的大腸癌診治經(jīng)驗，形成系統(tǒng)的診療思路。通過對鄭教授治療大腸癌的門診處方進行數(shù)據(jù)挖掘，從而總結(jié)其中的組方用藥規(guī)律，現(xiàn)將研究內(nèi)容及分析結(jié)果論述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年4月至2021年1月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院國醫(yī)堂鄭玉玲教授的門診病例，嚴格依據(jù)納入標準與排除標準對病例進行篩選，最終納入55例患者。

1.2 納入標準①全部患者診斷均符合《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范大腸癌分冊》[5]中的有關(guān)標準，有明確病理學(xué)診斷為原發(fā)大腸癌患者；②基本信息完整，包括姓名、性別、年齡、臨床表現(xiàn)及用藥等；③就診≥2次。

1.3 排除標準①中藥處方記錄不完整者；②同時服用其他中藥者。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化中藥名稱、性味、歸經(jīng)、功效分類參照全國高等中醫(yī)藥院校教材《中藥學(xué)》[6]進行規(guī)范。對采用不同炮制方法的同一藥物，均視為一種藥物，如生白術(shù)和炒白術(shù)統(tǒng)一為白術(shù)。將藥性分為寒、熱、溫、涼、平、微寒、微溫。藥味為酸、苦、甘、辛、咸、澀、淡。以一味中藥出現(xiàn)一次為計數(shù)來統(tǒng)計該中藥應(yīng)用次數(shù)，若一味中藥入多經(jīng)，則分別進行計數(shù)，同理，進行藥物的性味和功效統(tǒng)計。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法運用Excel 2010表格建立符合條件的病歷信息數(shù)據(jù)庫，通過IBM SPSS Statistics 25.0對相關(guān)數(shù)據(jù)進行頻數(shù)統(tǒng)計、聚類分析，SPSS Modeler18.0進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，運用Gephi 0.9.2 進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析納入患者55例，就診年齡16～84歲。51～60歲患者最多，為14例，其次 61～70歲，為12例。男女比例差異不明顯。

2.2 常用方劑頻數(shù)分析共納入處方171張，包含66個方劑，其中人參健脾丸使用頻率最高，為17.54%，具體方劑使用情況見表1。

表1 使用頻率前5位的方劑頻數(shù)表

2.3 中藥應(yīng)用情況統(tǒng)計納入的171張?zhí)幏焦策x用214味中藥，總頻次為2 512次，其中甘草109次(4.34%)、白術(shù)107次(4.26%)使用較多。使用頻次排名前20位的核心中藥分布情況見表2。

表2 核心中藥分布情況

2.4 核心中藥功效統(tǒng)計核心中藥(使用頻次前20位)中補虛藥應(yīng)用頻次及中藥種類最多，分別為529次、7味，中藥功效分布情況見表3。

表3 核心中藥功效分布

2.5 核心中藥性味、歸經(jīng)統(tǒng)計對核心中藥(使用頻次前20位)進行性味、歸經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，溫性藥物使用最多，503次，其次為平性，405次；辛味最多，489次，其次為苦味，402次；藥物以入脾經(jīng)(1 181次)、胃經(jīng)(674次)、肺經(jīng)(633次)較多。見表4，圖1- 圖3。

表4 核心中藥性味、歸經(jīng)統(tǒng)計 (次)

注：圖中線代表寒、溫、涼、平、微寒、微溫等藥性，點代表在核心中藥(使用頻次前20位)中各個藥性出現(xiàn)的頻次圖1 核心中藥四氣分布雷達圖

注：圖中線代表酸、苦、甘、辛、淡等藥味，點代表在核心中藥(使用頻次前20位)中不同藥味出現(xiàn)的頻次圖2 核心中藥五味分布雷達圖

注：圖中線代表藥物的歸經(jīng)，點代表核心中藥(使用頻次前20位)不同歸經(jīng)的頻次圖3 核心中藥歸經(jīng)分布雷達圖

2.6 核心中藥聚類分析將核心中藥(使用頻次前20位)進行聚類分析，見圖4。對圖中標度20～25的高頻中藥進行聚類分析，得出2個聚類方。標度0～5得到2組對藥：神曲+麥芽、白術(shù)+茯苓；1組角藥：神曲+麥芽+山楂。

圖4 聚類分析樹狀圖

2.7 核心中藥因子分析運用 IBM SPSS Statistics 25.0軟件對核心中藥(使用頻次前20位)進行因子分析。經(jīng)KMO和Bartlett的球形度檢驗，KMO值為0.748，球形檢驗Approx.Chi-Square=1069.845，自由度=190，顯著性=0.000(<0.01)，適合因子分析。最終提取出6個特征值>0.5的公因子：F1：甘草、白術(shù)、茯苓、黨參；F2：當歸、白芍、柴胡；F3：神曲、麥芽、山楂；F4：薏苡仁、黃芪；F5：黃連、木香；F6：莪術(shù)。成分轉(zhuǎn)化矩陣見圖5，具體統(tǒng)計結(jié)果見表5。

表5 旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣

圖5 旋轉(zhuǎn)空間中的成分圖

2.8 核心中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析運用SPSS Modeler18.0軟件設(shè)置最小規(guī)則支持度40%，置信度95%，對核心中藥(使用頻次前20位)進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到7個核心藥物組合(見表6)，關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示見圖6。

表6 核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.9 核心藥對分析運用SPSS Modeler18.0軟件對核心中藥(使用頻次前20位)進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最大連接數(shù)100，強鏈接下限60，挖掘常用藥對組合，得到核心藥物組合10個，見表7。

表7 核心中藥藥對組合

2.10 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析運用Gephi0.9.2軟件對高頻中藥組合進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，設(shè)置布局為“Fruchterman Reingold”、Min.rescaled weight為1.0，Max.rescaled weight為10.0，將高頻藥物分為3個模塊群：第1群組：黃芪、桂枝、莪術(shù)、柴胡、當歸、白術(shù)、薏苡仁、陳皮、生姜、甘草；第2群組：山藥、木香、砂仁、神曲、山楂、黃連、黨參；第3群組：白芍、茯苓。得到高頻藥物組合復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。見圖7。可見聯(lián)系最密切的為白術(shù)、茯苓、甘草、黨參，為益氣健脾之基礎(chǔ)方四君子湯，體現(xiàn)以固護脾胃為核心的治療原則。

注：外周節(jié)點為核心中藥(使用頻次前20位)的藥名，線條的粗細表示藥物之間聯(lián)系的強弱圖6 高頻藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示

注：節(jié)點顏色一致的藥物屬同一群組，線條的粗細表示藥物之間連接的強弱圖7 高頻藥物組合復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

3.1 固護脾胃為核心在古代中醫(yī)學(xué)文獻中，根據(jù)大腸癌臨床癥狀可將其歸屬于“臟毒”“腸風(fēng)”“積聚”“腸蕈”等范疇[7]，發(fā)病本質(zhì)以脾胃虛弱為主，證候可分為氣血虧虛、脾虛濕阻、濕熱蘊結(jié)、瘀血內(nèi)停等[8-9]。《脾胃論》指出：“善治病者，唯在調(diào)和脾胃?！比缛魝捌⑽钢畾?，元氣亦損，則諸病叢生。大腸傳導(dǎo)糟粕之功有賴于脾之運化、胃之通降，脾胃乃后天之本，氣血化生之源，若食飲不節(jié)，或情志內(nèi)傷致使脾胃受損虛弱、運化失職，飲食累傷則痰濁內(nèi)生，積久不去，結(jié)在腸內(nèi)，久而化熱成瘀，與正氣交爭而發(fā)為癌腫[10]。

脾虛失運，水谷不化則納差，氣血虧虛四肢肌肉失養(yǎng)故乏力；脾虛不能統(tǒng)血攝血故見便血；脾主升清，脾虛則清陽之氣下陷，分利無權(quán)而水濕并入大腸，故腹瀉；大腸癌患者在接受手術(shù)或者放化療等之后，在祛邪的同時必定損傷人體正氣，故治療上應(yīng)注重補脾胃之氣以培本固元[11-12]。據(jù)表1方劑頻數(shù)分析顯示：鄭教授治療大腸癌時選用人參健脾丸最多，方中以公因子F1四君子湯補脾益氣，使脾旺則不受邪，且血統(tǒng)于脾，脾健才能攝血，便血之證隨愈；配山藥健脾以止清陽下陷之腹瀉；瘀積日久易化熱，故配少許黃連清熱燥濕。圖4聚類分析得到的1組角藥為焦三仙：山楂、神曲、麥芽與公因子F3一致，配木香、砂仁、陳皮行氣健脾以消食化滯，緩解大腸癌患者納差、腹脹等脾虛失運之癥。全方消補兼施，氣血兼顧，共奏補益脾胃之功。研究表明，運用四君子湯化裁聯(lián)合化療可提高患者的免疫功能，以增加化療的療效[13]。且現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，四君子湯可雙向調(diào)節(jié)胃腸運動，既可推動腸道蠕動，緩解不全梗阻，又可抑制腸道運動，減輕腹瀉[14]。圖3核心藥物性味歸經(jīng)分析可見，鄭教授用以治療大腸癌的藥物歸脾、胃經(jīng)居多；圖4聚類分析得到的2組對藥分別為神曲+麥芽、白術(shù)+茯苓，前者消食助運，后者健脾和胃；表6關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出的幾味核心藥物組合也均以健脾益胃為主，脾為后天之本，脾氣充實則可化濕、益氣、養(yǎng)血，提高免疫力，達到抗腫瘤的功效，充分體現(xiàn)了固護脾胃為核心的治療原則。

3.2 清熱利濕為常法在大腸癌的中醫(yī)證候類型中濕熱蘊結(jié)最常見[15]，濕熱下注大腸，與氣血相搏結(jié)，濕熱瘀毒結(jié)于腸間形成積塊，灼傷腸絡(luò)見下血，瘀阻腸道氣機見腹脹、腹痛、里急后重。濕熱為濕邪內(nèi)積，濕性黏滯，久而化熱，極難速去。鄭教授常用方為芍藥湯。本方源自《素問病機氣宜保命集》，方中選用性味苦寒、歸大腸經(jīng)之黃芩、黃連以清熱燥濕解毒，除濕熱之病因；芍藥配當歸養(yǎng)血活血，“血行則便膿自愈”；公因子F5中黃連與木香相伍，兩者一寒一溫，辛開苦降，調(diào)暢腸道氣機，“調(diào)氣則后重自除”；大黃苦寒瀉熱，合芩、連則清中有瀉，合歸、芍益活血之力，通因通用除腸中之瘀滯。諸藥合用，清熱消滯，調(diào)氣和血。據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，芍藥湯可調(diào)達腸道不暢氣機，糾正局部血液循環(huán)，改善腸道腫瘤微環(huán)境[16]。核心中藥功效分布(表3)顯示，利水滲濕藥出現(xiàn)頻率為12.15%、化濕藥4.05%、清熱藥3.97%，分別用茯苓健脾除濕、薏苡仁溫脾祛濕、砂仁行氣化濕、黃連清熱燥濕。其中薏苡仁甘淡利濕，清熱排膿，可除腸道濕熱瘀毒，且現(xiàn)代藥理研究表明，薏苡仁酯可抑制結(jié)腸癌 SW480 細胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡[17-18]；而黃連苦寒，善清熱解毒，兼燥濕止痢，且入大腸經(jīng)，使藥力直達病所。

3.3 和降通暢是關(guān)鍵《靈蘭要覽》云：“治積之法，理氣為先?！绷酝ㄕ{(diào)為用，大腸為六腑之一，泄而不藏，若脾虛失運，氣機升降失調(diào)，大腸傳導(dǎo)功能受阻，則水濕內(nèi)停為痰，血運不暢為瘀，久瘀化熱為毒，痰瘀毒結(jié)于腸道以致腸癌[19]。腸脹氣為中晚期大腸癌常見癥狀，鄭教授治此常選用枳實消痞湯，方中四君子湯健脾益氣，加破氣除滿之枳實、厚樸，益氣與理氣相合，可調(diào)暢中焦氣機，行氣通腑，促進大腸傳導(dǎo)功能的恢復(fù)。核心藥物入脾經(jīng)1 181次，入胃經(jīng)674次。脾升清、胃通降，為氣機上下升降之樞紐，與大腸傳導(dǎo)之功密切相關(guān)；其次歸肺經(jīng)633次，肺與大腸相表里，肺氣失宣則大腸腑氣不通，選肺經(jīng)之藥調(diào)節(jié)肺之宣發(fā)肅降，以通調(diào)大腸氣機；歸肝經(jīng)396次，公因子F2：當歸、白芍、柴胡均入肝經(jīng)，肝氣升發(fā)配合肺氣肅降，升降相合，以調(diào)暢全身氣機。遣方用藥時于補虛藥中配伍理氣藥如陳皮、木香等，一則理氣藥辛溫芳香，辛能行，溫可通，芳香易走竄，氣帥血行，腑氣暢通、瘀血得去、氣機條達，則腸間有形實邪自去；二則寓通于補，氣機得暢，既升且運[20]。

3.4 化瘀排毒不可缺鄭教授認為在大腸癌的每個發(fā)展階段中都離不開化瘀藥的應(yīng)用，腫瘤多屬內(nèi)虛邪實，腫物、癥瘕皆屬于瘀的范疇[21]。從核心藥性(圖1)可示，鄭教授治療大腸癌選藥以性溫為主，溫可通經(jīng)活血、化瘀散結(jié)，公因子F6莪術(shù)，辛散苦泄，性峻善削，破積聚諸氣，常與三棱配伍，二者行氣破血雙施，擅于逐瘀消瘤[22]?，F(xiàn)代藥理研究表明，莪術(shù)中的姜黃素可抑制多種癌細胞生長，莪術(shù)油可誘發(fā)人體對腫瘤細胞的免疫排斥反應(yīng)，且有明顯抑制腫瘤血管生成的作用[23-25]。組方時在扶正補虛的基礎(chǔ)上佐以幾味化瘀藥，既能活血散結(jié)控制癌毒的發(fā)展，減輕血瘀所致如腫塊、便血、疼痛等癥狀，亦可在術(shù)后用以防治癌毒的復(fù)發(fā)[26]，且可使補而不滯。分析核心藥物性味發(fā)現(xiàn)，鄭教授治療大腸癌以味甘、性溫為主，辛、苦為次，甘溫以補中，辛開苦降以調(diào)暢整體與局部腸道之氣機，順應(yīng)六腑以通為用之性，并據(jù)患者體質(zhì)及癥狀輔以清熱祛濕、活血化瘀之藥，以達扶正祛邪之效。

3.5 中西醫(yī)結(jié)合療效佳鄭玉玲教授認為腫瘤均屬本虛標實之病，大腸癌以脾胃虛為主，夾濕、熱、毒、瘀為標，致腸道功能紊亂，陰陽失衡而發(fā)病。運用中醫(yī)同病異治的辨證思想以治療，人參健脾丸健脾益氣用于脾氣虧虛證消瘦、神疲者；薯蕷丸益氣和營用于脾肺兩虛證乏力、氣虛者；枳實消痞湯健脾消痞用于脾虛氣滯證心下痞、腸鳴者；參苓白術(shù)散健脾滲濕用于脾虛濕盛證納呆、便溏者；芍藥湯調(diào)和氣血用于濕熱蘊結(jié)證大便溏結(jié)不調(diào)、里急后重者，臨床均獲得不錯的療效[27-28]。此外，鄭教授重視采用中西醫(yī)結(jié)合的方式防治大腸癌，將中醫(yī)與西醫(yī)的優(yōu)勢相結(jié)合，選方用藥常依據(jù)患者所用西醫(yī)治療將其分為術(shù)后、化療前后、放療后等不同階段，依據(jù)所在階段的不同而采取有所側(cè)重的治療。如在患者術(shù)后、化療前偏重扶正補虛；若放化療中則偏重減輕放化療的不良反應(yīng)，如口干、乏力、胃腸道反應(yīng)及皮膚反應(yīng)等，并減少方中祛邪藥的應(yīng)用，以西醫(yī)祛邪為主；若放化療后則重在扶正，處理相應(yīng)并發(fā)癥及在辨證治療的基礎(chǔ)上配伍一些祛邪類的中藥，如紅藤、三棱、莪術(shù)、白花蛇舌草等[29]，以防止癌毒復(fù)發(fā)。

本次研究在收集鄭玉玲教授治療大腸癌門診病歷資料的基礎(chǔ)上，探析其治療大腸癌的用藥規(guī)律，以期為此病的治療提供選方用藥參考依據(jù)。但本次研究中納入樣本量有限，應(yīng)繼續(xù)擴大樣本量進行研究和數(shù)據(jù)挖掘。下一步將患者舌脈與藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律進行分析，以期更深入討論總結(jié)鄭玉玲教授辨治大腸癌的經(jīng)驗。