補(bǔ)陽止瀉湯加減治療脾腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究*

席嵐嵐，宋太平，史孟華，劉全林，宋光瑞

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000；2.鄭州市大腸肛門病醫(yī)院，河南 鄭州 450004）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種影響胃腸道的慢性特發(fā)性疾病，主要累及結(jié)腸黏膜層及黏膜下層。病變可累及全結(jié)腸和末段回腸，呈連續(xù)性分布，以進(jìn)行性和不可預(yù)知的疾病過程為特征[1]。近年來研究表明，UC的患病率和發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì)，已成為危害我國人民身體健康的主要腸道疾病之一[2]。因其反復(fù)發(fā)作，復(fù)發(fā)率高，遷延難愈，因此也成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)[3]。美沙拉嗪是治療輕、中度UC的常用藥物，通過抑制促炎性細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄，減輕腸黏膜的炎性狀態(tài)，從而起到緩解作用[4]；美沙拉嗪在臨床上雖起到了一定的緩解作用，但存在維持緩解時(shí)間短、難以根治等問題[5]。補(bǔ)陽止瀉湯為宋光瑞教授經(jīng)驗(yàn)方，在臨床取得了良好的療效[6]。本研究擬探討補(bǔ)陽止瀉湯加減治療脾腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎的療效及對(duì)患者促炎性細(xì)胞因子水平、免疫功能指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2017）》[7]制定，根據(jù)患者的癥狀、體征、腸鏡檢查及病理組織學(xué)檢查后確診。（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：辨證為脾腎陽虛證[8]。主癥：久瀉，夾有白凍，腹痛。次癥：腹脹，食少納差，形寒肢冷，腰酸膝軟。舌脈：舌淡胖，苔薄白潤，脈沉細(xì)。有主癥2項(xiàng)加次癥2項(xiàng)，參考舌脈，即可診斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為脾腎陽虛證；（2）病情程度為輕度或中度；（3）試驗(yàn)前1周內(nèi)未接受與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的治療；（4）年齡18～65歲，性別不限；（5）了解本研究方案，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）其他腸炎患者；（2）消化道腫瘤患者；（3）病情為急性爆發(fā)型患者；（4）有腸外表現(xiàn)者，或合并嚴(yán)重的并發(fā)癥者；（5）有心血管、肺、肝、腎、內(nèi)分泌、神經(jīng)和血液系統(tǒng)等疾病；（6）精神病患者；（7）妊娠及哺乳期婦女；（8）對(duì)本試驗(yàn)藥物過敏者。

1.4 研究對(duì)象 選取70例在2018年10月至2019年10月就診于鄭州市大腸肛門病醫(yī)院門診及住院的脾腎陽虛型UC患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各35例。本研究經(jīng)鄭州市大腸肛門病醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（ZG2018YX063）。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 給予美沙拉嗪緩釋顆粒（法國愛的發(fā)制藥公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)H20100062，500mg/袋），口服，1.0g/次，3次/d。

1.5.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予補(bǔ)陽止瀉湯加減，方藥組成：補(bǔ)骨脂20 g，肉豆蔻15 g，黃連9 g，黃麻根9 g，山藥20 g，劉寄奴9 g，木香12 g，菖蒲9 g，焦神曲、焦麥芽、焦山楂各6 g，炙甘草6 g。臨證加減：陽虛重者加附子5 g，肉桂5 g；腹痛重者加烏藥、荔枝核各10 g；大便帶血者加地榆、白及各10 g。1劑/d，水煎取汁400 mL，分早晚溫服。

兩組均治療4周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 在治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]評(píng)定中醫(yī)證候積分，腹痛、腹脹、腹瀉、黏液膿血便、里急后重按無、輕度、中度、重度，分別計(jì)0級(jí)（0分）、Ⅰ級(jí)（2分）、Ⅱ級(jí)（4分）、Ⅲ級(jí)（6分）。

1.6.2 Mayo活動(dòng)指數(shù)積分 參照Mayo活動(dòng)指數(shù)評(píng)分系統(tǒng)[7]，對(duì)患者治療前后排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡情況和醫(yī)師評(píng)估4個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，按無、輕度、中度、重度分4個(gè)等級(jí)，分別計(jì)0、1、2、3分。

1.6.3 血清促炎性細(xì)胞因子 在治療前后抽取兩組患者外周靜脈血各5 mL，離心分離血清后，采用ELISA法測定治療前后兩組患者血清IL-6、IL-8和TNF-α水平，ELISA檢測試劑盒均由上海生工生物提供。

1.6.4 免疫功能 在治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血3mL，使用7060型全自動(dòng)生化分析儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+水平。

1.6.5 不良反應(yīng) 治療前后檢測患者血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能、腎功能，并觀察研究期間不良事件。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2017）》[7]制定：療效指數(shù)=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。痊愈：中醫(yī)證候、體征基本改善，療效指數(shù)≥95%；顯效：中醫(yī)證候、體征明顯改善，70%≤療效指數(shù)＜95%；有效：中醫(yī)證候、體征均有改善，30%≤療效指數(shù)＜70%；無效：中醫(yī)證候、體征無明顯減輕或加重，療效指數(shù)＜30%?？傆行?[（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料均用（s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，用“中位數(shù)（四分位數(shù)間距）”[M（P25，P75）]描述，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例和率表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料

2.2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 治療組總有效率為94.29%（33/35），對(duì)照組總有效率為82.86%（29/35）。治療組患者中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.397，P=0.017）。（見表2）

表2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

2.3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 與治療前比較，兩組患者治療后中醫(yī)證候積分均明顯下降（P＜0.01）；治療后，治療組患者中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組（P＜0.01）。（見表3）

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較[M（P25，P75），分]

2.4 兩組患者M(jìn)ayo評(píng)分比較 與治療前比較，兩組患者治療后Mayo評(píng)分均明顯下降（P＜0.01）；治療后，治療組患者M(jìn)ayo評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.01）。（見表4）

表4 兩組患者M(jìn)ayo評(píng)分比較[M（P25，P75），分]

2.5 兩組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較 與治療前比較，兩組患者治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均明顯下降（P＜0.01）。治療后，治療組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均低于對(duì)照組（P＜0.01）。（見表5）

表5 兩組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較s，ng/L）

表5 兩組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較s，ng/L）

IL-6 IL-8 TNF-α治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對(duì)照組35 71.33±13.29 40.98±9.13 16.060 0.000 79.67±9.41 43.08±5.74 35.648 0.000 59.65±6.91 30.00±4.80 23.81 0.000治療組35 72.55±13.9 33.56±4.03 17.610 0.000 78.25±8.79 36.04±4.75 30.686 0.000 59.55±7.68 24.56±3.65 29.32 0.000 t-0.374 4.392 0.653 5.590 0.058 5.342 P 0.709 0.000 0.516 0.000 0.954 0.000組別 例數(shù)

2.6 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組患者治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高（P＜0.01）；治療后，治療組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組（P＜0.01）。（見表6）

表6 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

表6 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

CD4+（%） CD3+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對(duì)照組35 57.80±3.09 62.21±2.84-6.453 0.000 27.47±1.35 32.20±1.42-14.098 0.000 0.89±0.08 1.17±0.08-13.644 0.000治療組35 57.79±2.89 66.35±3.52-11.607 0.000 27.55±1.31 36.01±1.87-21.526 0.000 0.91±0.08 1.38±0.09-22.249 0.000 t 0.019 -5.409 -0.257 -9.632 -1.189 -10.083 P 0.985 0.000 0.798 0.000 0.238 0.000組別 例數(shù)

2.7 安全性評(píng)價(jià)及不良反應(yīng) 兩組患者治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能、腎功能均未見明顯異常，也未出現(xiàn)過敏等癥狀。治療過程中僅出現(xiàn)食欲減退、輕微惡心、頭暈不適。治療組1例患者出現(xiàn)惡心；對(duì)照組1例患者惡心、頭暈，1例患者頭痛，給予對(duì)癥處理后癥狀均消除。兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.348，P=0.555）。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療潰瘍性結(jié)腸炎多采取升階梯治療方案，氨基水楊酸制劑（5-ASA）為誘導(dǎo)輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎臨床緩解的一線藥物。口服5-ASA無效的患者則選擇皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑、生物制劑等藥物。然而，類固醇存在嚴(yán)重的副作用，免疫調(diào)節(jié)劑起效慢，生物制劑存在價(jià)格昂貴等問題。隨著疾病的發(fā)展，單純的西醫(yī)或中醫(yī)治療已經(jīng)不能滿足臨床的需求。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明中西醫(yī)結(jié)合療法能提高臨床療效、協(xié)同西藥增效減毒、降低復(fù)發(fā)率，值得臨床推廣。

中醫(yī)古籍中并沒有與UC相對(duì)應(yīng)的病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，UC在中醫(yī)學(xué)中屬于“泄瀉”“久痢”“腸癖”“腹痛”等范疇。病位在大腸，與脾胃、肝、腎存在密切關(guān)系。古人有“久瀉無不傷腎”之說，脾虛濕熱蘊(yùn)腸，腹瀉不止，出現(xiàn)腎陽虛弱，脾失溫煦，脾陽更衰；腎陽虛弱難以溫化水濕，虛寒濕盛，濕郁化熱，氣血阻滯，發(fā)為瀉痢。故當(dāng)施補(bǔ)陽止瀉之法，從根本上袪除病因。宋光瑞教授長期致力于中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床診療，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。宋光瑞教授結(jié)合歷代醫(yī)家的學(xué)術(shù)思想，提出了補(bǔ)陽止瀉法治療脾腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎的觀點(diǎn)。補(bǔ)陽止瀉湯源于《普濟(jì)本事方》二神丸加味。方中補(bǔ)骨脂辛苦溫，補(bǔ)腎助陽，溫脾止瀉；肉豆蔻辛溫，澀腸止瀉，溫中行氣。兩者共為君藥，具有補(bǔ)陽止瀉之功。黃連清熱燥濕、解毒，以除致病之因；黃麻根利濕止瀉；山藥益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)脾肺腎；劉寄奴、木香行氣活血止痛。四者共為臣藥，調(diào)中導(dǎo)滯，調(diào)氣則后重自除。石菖蒲具有化濕、開胃、行氣功效。焦麥芽、焦山楂、焦神曲健胃消積。炙甘草調(diào)和諸藥。以上諸藥合用，共奏健脾益氣、溫補(bǔ)脾腎、祛濕止瀉、行氣導(dǎo)滯之功。經(jīng)過4周治療后，治療組患者中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05)；且治療后治療組患者M(jìn)ayo評(píng)分、中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組（P＜0.01)；兩組不良反應(yīng)少且輕微，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。以上結(jié)果表明補(bǔ)陽止瀉湯減輕了脾腎陽虛型UC臨床癥狀，控制了疾病活動(dòng)，不良反應(yīng)少且輕微，臨床療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

潰瘍性結(jié)腸炎病因尚不明確，但遺傳、環(huán)境因素和免疫之間的相互作用在其發(fā)展中發(fā)揮了作用[10]。UC的發(fā)病與免疫調(diào)節(jié)機(jī)制中的促炎性細(xì)胞因子關(guān)系密切。白介素在UC發(fā)生、發(fā)展過程中存在表達(dá)改變，提示白介素可以作為監(jiān)測UC病情變化的檢測指標(biāo)，成為UC診療的新熱點(diǎn)[11]。促炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8）的過度表達(dá)，抗炎細(xì)胞因子表達(dá)受到抑制，導(dǎo)致腸道功能受損是UC發(fā)病重要機(jī)制[12-13]。其中TNF-α能夠誘導(dǎo)和加速腸黏膜損傷[14]。李大煒等[15]通過雙向調(diào)節(jié)促炎/抗炎細(xì)胞因子，可以促使腸道黏膜愈合恢復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)CD4+和CD8+等T淋巴細(xì)胞亞群比例失衡與促炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8）密切相關(guān)，可能是誘發(fā)UC活動(dòng)的重要因素[16]。如IL-6、IFNα等促炎性細(xì)胞因子可直接刺激或調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化[17]。T細(xì)胞主要分為Th1和Th2兩個(gè)亞群，Th1主要分泌TNF-α、IL-6等因子，Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-13等因子，而Th1/Th2失衡是導(dǎo)致UC發(fā)生的重要因素[18]。CD3+為T細(xì)胞成熟的標(biāo)志，CD4+可提高免疫功能，CD8+表示免疫功能受到抑制[19]。本研究結(jié)果也進(jìn)一步驗(yàn)證了炎癥因子與腸道炎癥的關(guān)系，經(jīng)過4周的治療，治療組患者促炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8）水平降低，且均低于對(duì)照組；此外治療后治療組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組（P＜0.01）。提示補(bǔ)陽止瀉湯具有調(diào)節(jié)炎癥因子及免疫功能的作用，具有抑制促炎性細(xì)胞因子的過度表達(dá)，減輕炎癥損傷，增加機(jī)體免疫力的作用。

綜上所述，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，補(bǔ)陽止瀉湯加減治療脾腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎療效顯著，可改善患者黏液膿血便、腹痛腹瀉、里急后重等主要癥狀，控制疾病的活動(dòng)度，并能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的過度炎癥反應(yīng)及免疫功能，降低促炎性細(xì)胞因子水平，療效優(yōu)于單純的西醫(yī)治療方案，值得臨床推廣。