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    甜夢(mèng)口服液治療失眠的有效性和安全性的Meta分析

    2021-11-22 10:49:40姚苗苗張玉榮
    海南醫(yī)學(xué) 2021年21期
    關(guān)鍵詞:甜夢(mèng)亞組異性

    姚苗苗,張玉榮

    1.西安高新醫(yī)院臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),陜西 西安 710075;

    2.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院科研科,陜西 西安 710077

    失眠是常見的睡眠問題,符合失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的成年人10%~15%呈慢性化病程。失眠癥是指盡管有適當(dāng)?shù)乃邫C(jī)會(huì)和睡眠環(huán)境,仍然對(duì)睡眠時(shí)間和睡眠質(zhì)量不滿意,且影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)[1]。失眠屬于中醫(yī)“不寐”范疇,是影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn),臨床主要表現(xiàn)為入睡困難,或睡眠輕淺易醒、或頻繁覺醒,醒后不能再睡,或多夢(mèng)、或早醒,甚者徹夜不眠[2]。造成失眠的原因有很多,某些軀體疾病或精神障礙都是導(dǎo)致失眠比較常見的原因。臨床常用治療方法有藥物治療、中醫(yī)治療、心理治療、物理治療和綜合治療等[1]。甜夢(mèng)口服液配方包含淫羊藿、茯苓、澤瀉、黃芪、馬錢子等17味中草藥,具有養(yǎng)心安神、補(bǔ)腎健脾、益氣和胃的功效,主治失眠健忘、視聽減弱、食欲不振、心慌氣短、腦功能減退等疾病[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道甜夢(mèng)口服液對(duì)治療各種失眠癥有較好效果,但目前其尚未有報(bào)道大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。本文通過文獻(xiàn)檢索應(yīng)用Meta分析甜夢(mèng)口服液治療失眠癥的療效及安全性,為臨床合理用藥提供了循證依據(jù)。

    1資料與方法

    1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):選取隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)去玩內(nèi)心,無論采用分配隱藏或盲法分組;②患者情況:患者的性別、年齡、種族不限;③研究對(duì)象:失眠患者西醫(yī)診斷符合《中國成人失眠診斷與質(zhì)量指南》[1]。干預(yù)措施:對(duì)照組采用其他治療,試驗(yàn)組在其他治療基礎(chǔ)上加用研究藥物;或者對(duì)照組采用其他治療藥物,試驗(yàn)組采用研究藥物。兩組在劑量、療程方面均不限(甜夢(mèng)口服液+其他治療與其他治療比較,甜夢(mèng)口服液與對(duì)照藥物比較)。結(jié)局指標(biāo):臨床有效率、總有效率(治愈+顯效+有效)、漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale,HAMD)總分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分(pittsburgh sleep quality index,PSQI)、藥品不良反應(yīng),研究中提及的不良反應(yīng)作為判斷不良反應(yīng)的結(jié)局指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn):①在不同數(shù)據(jù)庫中共有文獻(xiàn);②文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料不齊全,且與作者聯(lián)系未得到回復(fù);③研究藥物非甜夢(mèng)口服液;④綜述、病例報(bào)告、自身對(duì)照或無對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn);⑤療效評(píng)判不符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn);⑥觀察組和對(duì)照組均含有甜夢(mèng)口服液。

    1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、Web of Science、Medline、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM),檢索時(shí)限從建庫截止2020年9月。中文檢索關(guān)鍵詞包括“甜夢(mèng)口服液”、“失眠”、“臨床效果”、“對(duì)照”等;英文文獻(xiàn)檢索詞:Tianmeng Oral、Insomnia、Clinical Effect、RCT。

    1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 從研究小組中隨機(jī)選取兩名專業(yè)研究者分別對(duì)所選文獻(xiàn)的主題和摘要進(jìn)行閱讀,初步搜索和刪除,后按照統(tǒng)一的文獻(xiàn)內(nèi)容提取方法對(duì)初篩文獻(xiàn)全文閱讀及信息提取,刪除不符合研究目的和納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。兩名專業(yè)研究者的檢查結(jié)果需要互相進(jìn)行核對(duì),如遇分歧征求第三方意見確定。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè),考慮下列四方面因素:(1)隨機(jī)分配方法;(2)分配隱藏、隱藏方案;(3)盲法;(4)退出或失訪。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Meta分析采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行。計(jì)數(shù)采用比值比(OR),計(jì)量采用均數(shù)差(MD),療效分析統(tǒng)計(jì)量為兩者95%CI,檢驗(yàn)對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn),若P>0.10、I2<50%,提示研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,Meta分析采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行;反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初次輸入檢索關(guān)鍵詞獲得221篇文獻(xiàn),將多數(shù)據(jù)庫共存文獻(xiàn)進(jìn)行刪除,共刪除88篇,之后通過閱讀文章摘要與研究內(nèi)容對(duì)比分析,共發(fā)現(xiàn)113篇與研究內(nèi)容不符文獻(xiàn),予以刪除,經(jīng)核對(duì)共有22篇文獻(xiàn)符合研究內(nèi)容和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。然后再進(jìn)一步閱讀全文內(nèi)容,核對(duì)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)不符合研究的共有8篇,予以刪除,最終得到14篇文獻(xiàn)[4-17]可以納入本次研究,均為中文文獻(xiàn),無外文文獻(xiàn),納入流程見圖1。

    圖1 文獻(xiàn)納入流程圖

    2.2 方法學(xué)質(zhì)量 在14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中[4-17]甜夢(mèng)口服液的給藥途徑均為口服,用藥方法為20 mL/次、2次/d的文獻(xiàn)5篇,10 mL/次、2次/d的文獻(xiàn)5篇,10 mL/次、3次/d的文獻(xiàn)2篇,40 mL/d的文獻(xiàn)1篇,10 mL/次、1~2次/d的文獻(xiàn)1篇。甜夢(mèng)口服液的生產(chǎn)廠家除1篇文獻(xiàn)為山東京衛(wèi)制藥有限公司外,其余均為榮昌制藥有限公司?;颊甙ㄗ≡杭伴T診,基本信息見表1。

    表1 14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的基本信息

    14篇文獻(xiàn)[4-17]研究中共納入1 391例患者,均采用隨機(jī)對(duì)照平行設(shè)計(jì),但隨機(jī)化方法、是否采用分配隱藏、是否采用盲法均不清楚,因此存在選擇性偏倚的可能,患者的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)均有明確的規(guī)定。

    2.3 Meta分析結(jié)果

    2.3.1 臨床有效率

    2.3.1.1 對(duì)不同狀態(tài)適應(yīng)證的有效率 本文所納入的文獻(xiàn)中有12篇文獻(xiàn)[4-10,12-16]描述了臨床有效率,本文研究根據(jù)納入文獻(xiàn)的不同狀態(tài)適應(yīng)證分為了3個(gè)亞組,即:“單純失眠;抑郁/焦慮伴失眠;其他疾病伴失眠”。①單純失眠該亞組共有2個(gè)研究,經(jīng)質(zhì)異性檢驗(yàn)(P=0.29,I2=11%),P>0.1且I2<50%,故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組有效率為94.12%,對(duì)照組為69.60%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=7.07,95%CI:2.78~17.98,P<0.000 01)。②抑郁/焦慮伴失眠亞組共有6個(gè)研究,經(jīng)質(zhì)異性檢驗(yàn)(P=0.55,I2=0%),P>0.1且I2<50%,故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組有效率為90.81%,對(duì)照組為76.78%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.06,95%CI:1.86~5.01,P<0.000 01)。③其他疾病伴失眠亞組共有4個(gè)研究,經(jīng)質(zhì)異性檢驗(yàn)(P=0.57,I2=0%),P>0.1且I2<50%,故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組有效率為94.02%,對(duì)照組為50.63%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=6.27,95%CI:3.43~11.48,P<0.000 01),見圖2。

    2.3.1.2 單藥/聯(lián)合治療的臨床有效性 本文所納入的文獻(xiàn)中有12篇文獻(xiàn)[4-10,12-16]描述了臨床有效率,本研究根據(jù)納入文獻(xiàn)甜夢(mèng)口服液是否聯(lián)合其他治療分為了兩個(gè)亞組,即:“單用甜夢(mèng)口服液;甜夢(mèng)口服液聯(lián)合其他治療”。①單用甜夢(mèng)口服液亞組共有兩個(gè)研究,經(jīng)質(zhì)異性檢驗(yàn)(P=0.17,I2=48%),P>0.1且I2<50%,故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組有效率為92.45%,對(duì)照組為68.57%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=5.78,95%CI:2.49~13.44,P<0.000 01)。②抑郁/焦慮伴失眠亞組共有10個(gè)研究,經(jīng)質(zhì)異性檢驗(yàn)(P=0.43,I2=1%),P>0.1且I2<50%,故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組有效率為92.64%,對(duì)照組為75.10%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.27,95%CI:2.90~6.28,P<0.000 01),見圖3。

    圖3 試驗(yàn)組和對(duì)照組單藥/聯(lián)合治療的臨床有效性比較的Meta分析

    2.3.1.3 臨床總有效率 臨床有總效率試驗(yàn)組高于對(duì)照組,試驗(yàn)組總有效率為92.61%,對(duì)照組為74.00%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.51,95%CI:3.17~6.40,P<0.000 01),見圖2、3。

    圖2 試驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)不同狀態(tài)適應(yīng)證有效率比較的Meta分析

    2.3.2 HAMD總分比較 本文所納入的文獻(xiàn)中有7篇文獻(xiàn)描述了HAMD,本文研究根據(jù)納入文獻(xiàn)的研究適應(yīng)證是抑郁還是焦慮伴失眠分為了兩個(gè)亞組,即:“抑郁伴失眠;焦慮伴失眠”。①抑郁伴失眠亞組共有5個(gè)研究,經(jīng)質(zhì)異性檢驗(yàn)(P<0.000 01,I2=99%),P<0.1且I2>50%,質(zhì)異性較高,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組和對(duì)照組兩組HAMD總分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.11,95%CI:-5.12~-1.11,P=0.002)。②焦慮伴失眠亞組共有兩個(gè)研究,經(jīng)質(zhì)異性檢驗(yàn)(P<0.000 01,I2=99%),P<0.1且I2>50%,質(zhì)異性較高,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組和對(duì)照組兩組HAMD總分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.73,95%CI:-12.04~-2.58,P=0.21)。HAMD總分試驗(yàn)組低于對(duì)照組,兩組HAMD總分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.57,95%CI:-5.41~-1.73,P=0.000 1),見圖4。

    圖4 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療失眠癥HAMA總分比較的Meta分析

    2.3.3 PSQI總分比較

    2.3.3.1 不同狀態(tài)適應(yīng)證PSQI總分比較 本文所納入的文獻(xiàn)中有12篇文獻(xiàn)[4-5,7-10,12-17]描述了PSQI,本文研究根據(jù)納入文獻(xiàn)的不同狀態(tài)適應(yīng)證分為了3個(gè)亞組,即:“單純失眠;抑郁/焦慮伴失眠;其他疾病伴失眠”。①單純失眠該亞組共有3個(gè)研究,經(jīng)質(zhì)異性檢驗(yàn)(P=0.005,I2=81%),P<0.1且I2>50%,質(zhì)異性較高,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組和對(duì)照組兩組PSQI總分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.61,95%CI:-4.42~-0.80,P=0.005)。②抑郁/焦慮伴失眠亞組共有5個(gè)研究,經(jīng)質(zhì)異性檢驗(yàn)(P<0.000 01,I2=98%),P<0.1且I2>50%,質(zhì)異性較高,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組和對(duì)照組兩組PSQI總分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.73,95%CI:-5.12~-2.35,P<0.000 01)。③其他疾病伴失眠亞組共有4個(gè)研究,經(jīng)質(zhì)異性檢驗(yàn)(P<0.000 01,I2=98%),P<0.1且I2>50%,質(zhì)異性較高,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組和對(duì)照組兩組PSQI總分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.16,95%CI:-5.54~-0.78,P=0.009),見圖5。

    圖5 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療不同狀態(tài)適應(yīng)證PSQI總分比較的Meta分析

    2.3.3.2 單藥/聯(lián)合治療PSQI總分比較 本文所納入的文獻(xiàn)中有12篇文獻(xiàn)描述了臨床有效率,本文研究根據(jù)納入文獻(xiàn)甜夢(mèng)口服液是否聯(lián)合其他治療分為了兩個(gè)亞組,即:“甜夢(mèng)口服液+其他治療;單用甜夢(mèng)口服液”。①甜夢(mèng)口服液+其他治療共有10個(gè)研究,經(jīng)質(zhì)異性檢驗(yàn)(P<0.000 01,I2=98%),P<0.1且I2>50%,質(zhì)異性較高,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組和對(duì)照組兩組PSQI總分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.28,95%CI:-4.64~-1.93,P<0.000 01)。②單用甜夢(mèng)口服液亞組共有2個(gè)研究,經(jīng)質(zhì)異性檢驗(yàn)(P<0.000 01,I2=97%),P<0.1且I2>50%,質(zhì)異性較高,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組和對(duì)照組兩組PSQI總分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.17,95%CI:-6.14~-0.20,P=0.04),見圖6。

    2.3.3.3 兩組PSQI總分比較 PSQI總分試驗(yàn)組低于對(duì)照組,兩組總的PSQI總分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.27,95%CI:-4.40~-2.13,P<0.000 01),見圖6。

    圖6 試驗(yàn)組和對(duì)照組單藥/聯(lián)合治療PSQI總分比較的Meta分析

    2.3.4 不良反應(yīng) 本次研究所選的14篇文獻(xiàn)[4-17]內(nèi)容中描述藥物不良反應(yīng)的文獻(xiàn)有7篇,未描述是否存在不良反應(yīng)的文獻(xiàn)有6篇,表示未出現(xiàn)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)有2篇。其中不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)為:頭暈、惡心、嗜睡、增重、多食、口干、頭暈、震顫、便秘等。7篇文獻(xiàn)[5-6,8,11,14-16]經(jīng)質(zhì)異性檢 驗(yàn)(P=0.49,I2=0%),P>0.1且I2<50%,故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示,不良反應(yīng)試驗(yàn)組發(fā)生率低于對(duì)照組,試驗(yàn)組發(fā)生率為6.21%,對(duì)照組為13.33%,兩組比較差異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義(OR=0.45,95%CI:0.25~0.81,P=0.007),見圖7。

    圖7 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療失眠癥的不良反應(yīng)的Meta分析

    2.3.5 發(fā)表偏倚 臨床總有效率的倒漏斗圖顯示,所有點(diǎn)左右不對(duì)稱分布,說明納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性較大,見圖8。

    圖8 臨床總有效率的倒漏斗圖

    3 討論

    失眠癥是一種常見的睡眠障礙,可以由心理、生理、環(huán)境、藥物、生活行為、疾病等多種因素導(dǎo)致,其主要臨床表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持困難、睡眠質(zhì)量下降、白天精神狀態(tài)不佳、學(xué)習(xí)或工作難以集中注意力、容易煩躁、發(fā)怒等癥狀,嚴(yán)重影響患者的日常生活和工作,降低患者生活質(zhì)量。甜夢(mèng)口服液在明代《奇效良方》枸杞丸的基礎(chǔ)上,經(jīng)多年的臨床實(shí)踐加減而來[18]。具有養(yǎng)心安神、補(bǔ)腎健脾、益氣和胃的功效,主治失眠健忘、視聽減弱、食欲不振、心慌氣短、腦功能減退等疾病。高血壓、慢性胃腸炎、疼痛、精神分裂癥、抑郁癥等多種疾病患者可出現(xiàn)上述多種癥狀[19]。

    本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)14篇[4-17]。Meta分析顯示,在臨床療效方面:試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組,提示甜夢(mèng)口服液對(duì)失眠癥的療效較好,值得臨床借鑒。甜夢(mèng)口服液可以降低HAMD評(píng)分及PSQI評(píng)分,顯示其對(duì)于失眠癥患者的睡眠質(zhì)量及焦慮或抑郁狀況的改善作用優(yōu)于對(duì)照組。但在亞組分析中顯示在治療失眠伴焦慮狀態(tài)時(shí)兩組間HAMD評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,此亞組僅2篇文獻(xiàn),這可能與納入文獻(xiàn)數(shù)量較少及高質(zhì)量文獻(xiàn)較少有關(guān)。本研究中顯示試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此本研究綜合分析認(rèn)為甜夢(mèng)口服液未增加ADR的風(fēng)險(xiǎn)??紤]到本研究納入的臨床試驗(yàn)涉及的病例數(shù)有限,甜夢(mèng)口服液藥品說明書中并未詳細(xì)記載該藥物的ADR,且已報(bào)道的甜夢(mèng)口服液的ADR為頭暈、惡心、嗜睡、增重、多食、口干、頭暈、震顫、便秘,因此在對(duì)失眠癥患者進(jìn)行臨床用藥時(shí)需要時(shí)刻關(guān)注患者各項(xiàng)生命體征和臨床表現(xiàn),預(yù)防藥物不良反應(yīng)發(fā)生,若出現(xiàn)異常情況,需立即終止服藥,并結(jié)合不良反應(yīng)和患者病情進(jìn)行有效治療處理。

    此研究嚴(yán)格通過納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選病例納入14項(xiàng)臨床試驗(yàn),療效進(jìn)行評(píng)價(jià)采用通用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),且每項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的兩組患者的各項(xiàng)基本數(shù)據(jù)之間對(duì)比后差異性不顯著,說明具有較好可比性,但仍存在以下因素影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。(1)經(jīng)過一系列篩選后的14篇文獻(xiàn)中3篇為數(shù)字隨機(jī),1篇為計(jì)算機(jī)隨機(jī),其余均未詳細(xì)描述研究分組方法,文章的考究性不高,對(duì)研究的真實(shí)性無法考證,存在選擇性實(shí)施性偏倚及測(cè)量性偏倚的可能。(2)大部分文獻(xiàn)均為陽性結(jié)果,原因可能是甜夢(mèng)口服液治療失眠癥的療效較好,也可能是陰性結(jié)果未能發(fā)表,造成了發(fā)表偏倚。為獲取更準(zhǔn)確、更客觀的相關(guān)結(jié)果,需要研究者們認(rèn)真嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)試驗(yàn)方案,隨機(jī)化原則盡量采用雙盲法等方式,提高結(jié)果的客觀性。此外,也鼓勵(lì)陰性結(jié)果的發(fā)表,避免發(fā)表偏倚、對(duì)藥物療效的了解研究不徹底。因此,本次研究的結(jié)果僅作為臨床應(yīng)用甜夢(mèng)口服液治療失眠癥的參考,不能夠作為確準(zhǔn)研究,還需要再次進(jìn)行多角度、多研究、高水平的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行證明,以便為日后研究此藥物做準(zhǔn)確依據(jù)。

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