老年男性精神分裂癥患者同型半胱氨酸濃度與認知功能及心血管疾病風險的相關性

胡雪峰，張杰，文璐，戴鵬，廖延龍，侯玉坤，張曉斌，潘信明

1.南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院精神科，江蘇 南京 211100；

2.蘇州市廣濟醫(yī)院科教科，江蘇 蘇州 215000

精神分裂癥是目前病因尚未能明確的重性精神疾病，精神分裂癥患者發(fā)生心腦血管疾病的風險是正常人群的2倍以上[1]。罹患精神分裂癥時血同型半胱氨酸水平也會升高[2]，高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)與心腦血管疾病有著緊密聯(lián)系[3-4]，是動脈硬化性疾病的獨立危險因素，加重精神分裂癥患者心腦血管意外發(fā)生的風險[5]。同時高同型半胱氨酸血癥(HHcy)會加重精神分裂癥患者認知功能的損害[6-7]，既往研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者同型半胱氨酸(Hcy)水平與認知功能損害的嚴重程度呈正相關[8-9]。因此，精神分裂癥患者同型半胱氨酸濃度對認知功能的影響，以及發(fā)生心腦血管疾病的風險，是目前臨床需要研究的問題之一。本研究擬使用標準的認知測量工具和能夠較好的預測精神疾病患者心血管疾病發(fā)生風險的Framingham心血管危險評分(Framingham risk score，F(xiàn)RS)方程[10]，根據(jù)膽固醇和非膽固醇因素，預測未來10年內老年男性精神分裂癥患者發(fā)生心血管意外的可能性[3]，以探究Hcy對精神分裂癥患者認知功能及心血管功能的影響，進而評價老年男性精神分裂癥患者Hcy水平與認知功能及心血管危險因素之間的關系，以期為臨床診療提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選取

1.1.1 納入標準 (1)符合《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第四版(DSM-Ⅳ)中的精神分裂癥診斷標準；(2)漢族，男性；(3)年齡60～73歲；(4)病情控制穩(wěn)定，近2周精神科用藥劑量無改變，抗精神病藥物劑量在有效范圍內。

1.1.2 排除標準 (1)患有惡性腫瘤、中樞神經系統(tǒng)器質性病變、腎功能異常、急性感染性疾病、風濕免疫性疾病等嚴重器質性疾病者；(2)伴有DSM-Ⅳ軸Ⅰ、Ⅱ的其他精神疾病，如心境障礙、物質依賴相關的障礙、精神發(fā)育遲滯等；(3)病情控制欠佳，藥物劑量未達到有效抗精神病治療效果者；(4)近1個月內接受過無抽搐電休克治療、經顱磁刺激治療或者使用長效抗精神病藥者；(5)患有結核病、艾滋病及肝炎等慢性感染性疾病者；(6)服用抗氧化劑、維生素制劑或神經營養(yǎng)類藥物者。

1.2 一般資料 選取2018年1月至2019年12月在南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院精神科住院且符合以上納入和排除標準的161例男性精神分裂癥患者，根據(jù)美國心臟病協(xié)會制定的標準，將血漿Hcy水平在15～30μmol/L定義為輕度升高，31～100μmol/L定義為中度升高，>100μmol/L定義為重度升高[11]，其中正常組(Hcy≤15μmol/L)44例，輕度升高組64例，中重度升高組53例。本研究經南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院倫理委員會同意(批件號：2018-jeky05-01)，所有患者均簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 從病歷中收集患者的年齡、病情情況、吸煙史、身高、體質量并計算體質量指數(shù)(body mass index，BMI)和入院時收縮壓(systolic blood pressure，SBP)等一般資料。

1.3.2 臨床評估及生化指標 由1名受過專業(yè)培訓的精神科主治醫(yī)師，于抽血當天對患者進行臨床量表的評分。使用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估中文版(MoCA)評估患者認知功能。精神分裂癥患者均選擇在6 am：00～7：00 am取空腹抗凝肘靜脈血8 mL，室溫下靜置1 h，以3 000 r/min離心10 min后取血清。Hcy濃度采用酶法(enzymatic assay)，試劑由上海榮盛生物藥業(yè)有限公司生產，劑量單位為μmol/L。采用Mindray BS-220全自動生化分析儀對患者血脂進行檢測，包括甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白-膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。所有樣本由同一技師在Mindray BS-220全自動生化分析儀上完成。

1.3.3 FRS 對入組受試者的年齡、性別、血壓、高密度脂蛋白水平、總膽固醇水平、吸煙分別進行賦分，根據(jù)FRS總查分表[12]預測研究對象的未來十年發(fā)生心血管風險(10-year CVD risk)的概率。FRS積分值為方程各項指標評分的總和。其中吸煙的評分標準為吸煙者1分，非吸煙者0分。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS20.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用LSD檢驗；三組間吸煙史比較采用χ2檢驗；Hcy水平與10-year CVD risk及認知功能的關系采用Pearson相關分析。采用雙側檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的人口統(tǒng)計學資料及生化檢查比較 三組患者在年齡、吸煙史、BMI、LDL-C水平等一般資料方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而SBP、TG、TC、HDL-C、Hcy水平比較差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 三組患者的人口學資料比較(±s，例)

注：與正常組比較，a P<0.05；與輕度升高組比較，b P<0.05。

組別正常組輕度升高組中重度升高組F/χ2值P值例數(shù)44 64 53年齡(歲)65.23±3.21 66.95±5.29 65.89±4.42 1.147 0.136吸煙史(有/無)32/12 45/19 39/14 0.168 0.919 BMI 24.29±2.51 24.09±2.22 23.54±2.85 1.019 0.307 SBP 116.50±13.80 126.81±13.25a 123.98±16.52a 7.067 0.002 TG 1.50±0.67 1.27±0.33 2.45±0.63a,b 8.341 0.001 TC 3.79±0.85 3.62±0.84a 4.33±1.11a,b 15.114 0.001 LDL-C 1.00±0.26 1.03±0.27a 1.59±0.26a 1.478 0.701 HDL-C 2.20±0.49 2.01±0.35a 1.75±0.29a,b 4.755 0.01 Hcy 12.48±2.51 18.84±3.67a 47.03±8.49a,b 201.9 0.001

2.2 三組患者的血管危險因素和認知功能評分比較 三組患者的MMSE評分、MoCA評分和10-year CVD risk比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組患者的血管危險因素和認知功能評分比較(±s)

注：輕度升高組與正常組比較，a P<0.05；中重度升高組與正常組，b P<0.05；輕度升高組與中重度升高組比較，c P<0.05。

組別正常組輕度升高組中重度升高組F值P值MoCA(分)23.11±3.16 19.77±3.09a 15.98±3.10bc 1.971 0.035例數(shù)44 64 53 10-year CVD risk(%)13.91±3.50 16.16±4.54a 18.68±5.57bc 82.03 0.001 MMSE(分)20.66±3.88 18.69±3.77a 15.15±3.23bc 2.237 0.015

2.3 Hcy水平與FRS總分及認知功能的相關性 精神分裂癥患者Hcy水平與10-year CVD risk呈顯著正相關(r=0.242；P<0.01)；Hcy水平與MMSE、MoCA評分呈負相關(r=-0.513、-0.558，P<0.001)。

3 討論

國內外多項研究結果顯示，血清Hcy升高與首發(fā)和慢性SCH患者的精神癥狀有關[2，13]。高同型半胱氨酸血癥會引起血液中氧自由基增多，增多的氧自由基能夠抑制血管內皮細胞中一氧化氮的活性，導致血管內皮易被損害。進一步打破機體凝血-纖溶系統(tǒng)的平衡，易造成血栓形成[5，14]，使精神分裂癥患者易發(fā)生心腦血管意外。

本研究發(fā)現(xiàn)，老年男性精神分裂癥患者在未來10年發(fā)生心血管疾病的風險為17%，遠高于TAY等[15]對門診精神分裂癥患者4.6%的預測結果，也高于趙帥等[16]對住院精神分裂癥患者6.7%的預測結果。這可能與本研究所納入的患者均為老年男性，長期住院后軀體狀況更差有關系。這同時也表明老年男性精神分裂癥患者出現(xiàn)心腦血管意外的風險較高，需要予以更多關注。同時本研究還發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在未來10年發(fā)生心血管疾病的風險與Hcy濃度有關：Hcy水平與心血管疾病的風險程度具有顯著的正相關，能夠側面反映老年男性精神分裂癥患者心血管的危險嚴重程度。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，TG水平、LDL-C水平與Hcy水平呈正相關；HDL-C水平與Hcy水平呈負相關，說明精神分裂癥患者血脂異常現(xiàn)象與同型半胱氨酸的代謝存在一定的關系，這可能與高同型半胱氨酸水平改變了血脂的代謝過程，進而使患者更易出現(xiàn)動脈粥樣斑塊的形成[17]，而高血脂又進一步導致患者發(fā)生心腦血管疾病的風險升高。

本研究還發(fā)現(xiàn)老年男性精神分裂癥患者Hcy水平與認知功能受損程度呈正相關，且隨Hcy水平變化而變化。血清Hcy水平越高，簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估中文版(MoCA)評分越低，表明Hcy濃度的升高加重了精神分裂癥患者認知功能受損程度。這可能是由于HHcy導致血管內皮損傷，使血管內膜中層增厚，增加了血管危險因素，導致了認知功能的減退[18]，這也與既往研究發(fā)現(xiàn)的Hcy會影響認知功能相一致[19]。Hcy通過影響血脂的代謝，使患者血脂升高也加重了認知功能的損傷[20]。

通過本研究可以發(fā)現(xiàn)，血清Hcy濃度與精神分裂癥患者Framingham心血管危險分級相關，但機制尚不清楚，需要進一步探究。因為無法對所有研究對象進行抗精神病藥物統(tǒng)一的使用，故未考慮抗精神病藥物對每個人的軀體因素的影響。由于Hcy易受飲食、其他軀體疾病等影響，且本文納入的研究對象較少，屬于回顧性研究，可能存在選擇性偏倚。本研究未納入60～74歲以外的患者，屬單中心的橫斷面研究，結果需要大量循證醫(yī)學證據(jù)及大規(guī)模前瞻性的研究進一步證實。下一步計劃擴大樣本量，納入更豐富的患者資料，探討其用藥情況與Hcy水平的關聯(lián)，并計劃進行中介效應分析，以期探索Hcy可能的作用機制。