PET/CT顯像對宮頸癌局部復(fù)發(fā)診斷價(jià)值的Meta分析

王彤，孫洪贊，張軍

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004

子宮頸癌是世界范圍內(nèi)最常見的婦科惡性腫瘤，也是導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，趨于年輕化，約85%的新增病例出現(xiàn)在發(fā)展中國家[1-2]。宮頸癌治療策略的制定是基于臨床和組織病理學(xué)檢查結(jié)果，并主要采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)宮頸癌分期系統(tǒng)，此系統(tǒng)在2018年進(jìn)行了修改，引入了新的ⅠB期細(xì)分和ⅢC期新的淋巴結(jié)狀態(tài)評估[3-4]，將可用的影像學(xué)和病理學(xué)評估被納入分期考慮。然而，臨床分期存在一定主觀性，并且受多種因素的影響。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道FIGO分期準(zhǔn)確率較低，錯(cuò)誤率為16%～65%[5]。

宮頸癌的治療根據(jù)患者危險(xiǎn)程度分層選擇不同的治療方案，從一期(根治性)手術(shù)切除到確定性放化療或姑息性化療[6]。初次治療后可在多個(gè)部位復(fù)發(fā)，據(jù)報(bào)道宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)率約為6.5%，單純放療后復(fù)發(fā)率高達(dá)26.2%[7]。如果能及早發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，給予及時(shí)治療會對患者預(yù)后及生存率有很大提高。目前，常規(guī)的影像學(xué)檢查如CT、MRI已被用于宮頸癌治療后復(fù)發(fā)的評估。然而這些成像方式在鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與術(shù)后或放射引起局部組織纖維化，以及檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和盆腔外轉(zhuǎn)移等方面存在局限性[8]。

正電子發(fā)射/計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)作為一種非侵入性的影像檢查，不僅能準(zhǔn)確顯示宮頸解剖結(jié)構(gòu)、定位癌灶，而且提供組織功能代謝的重要信息，對宮頸癌宮旁浸潤及晚期患者識別較FIGO分期更敏感，常用來評估病灶惡性程度、腫瘤分期、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散或治療后反應(yīng)等，具有靈敏準(zhǔn)確、安全性高等優(yōu)勢。特別對臨床可疑復(fù)發(fā)的宮頸癌患者，PET/CT對其有較高的診斷價(jià)值[9]。但病例數(shù)普遍不足，各研究結(jié)果之間存在差異，本研究通過檢索PET/CT對宮頸癌局部復(fù)發(fā)的診斷價(jià)值相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行Meta分析，為臨床影像檢查的選擇和診斷效能的評價(jià)提供一定的依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以中文檢索詞“宮頸癌、宮頸腫瘤、復(fù)發(fā)、PET/CT、正電子發(fā)射斷層顯像、計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)”及英文檢索詞“Cervical Cancer、Uterine Cervical Neoplasms、Recurrent、PET-CT、Positron Emission Tomography Computed Tomography”等檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普和PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫，搜索PET/CT診斷復(fù)發(fā)性宮頸癌的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間從建庫至2020年7月。采用主題詞與自由詞相互結(jié)合的形式，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索策略。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：可疑宮頸癌復(fù)發(fā)的患者，無年齡限制；②研究類型：有關(guān)PET/CT診斷復(fù)發(fā)性宮頸癌的診斷性試驗(yàn)，均經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)；③金標(biāo)準(zhǔn)一致：病理或活組織檢查、影像學(xué)和腫瘤標(biāo)記物檢查及臨床隨訪；④結(jié)局指標(biāo)：包含真陽性、假陽性、假陰性、真陰性，能提取四格表數(shù)據(jù)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無法從文獻(xiàn)中提取有效的結(jié)果數(shù)據(jù)；②重復(fù)發(fā)表、無法獲取全文；③非中英文文獻(xiàn)；④綜述、講座、病例報(bào)道、動物實(shí)驗(yàn)等不相關(guān)文獻(xiàn)；⑤總樣本量過小，小于10例。

1.3 文獻(xiàn)提取 依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，邀請兩位學(xué)者使用盲法篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，交叉核對，有分歧時(shí)經(jīng)討論達(dá)成一致。提取內(nèi)容主要包括：姓名(第一作者)、研究設(shè)計(jì)類型、論文發(fā)表年份、總樣本量、待評價(jià)試驗(yàn)的真陽性、真陰性、假陽性、假陰性及是否使用盲法、金標(biāo)準(zhǔn)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)診斷性研究質(zhì)量評估(QUADAS-2)工具獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，14個(gè)條目逐個(gè)按照“是”、“不清楚”、“否”進(jìn)行評價(jià)[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Meta-Disc1.4統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)算Spearman相關(guān)系數(shù)，檢驗(yàn)是否存在闌值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。非闌值效應(yīng)產(chǎn)生的異質(zhì)性使用Stata15.0軟件評價(jià)，計(jì)算統(tǒng)計(jì)量I2，I2≥50%存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,若異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)算合并敏感度(SEN)、合并特異性(SPE)、合并陽性似然比(+LR)、合并陰性似然比(-LR)、診斷比值比(DOR)和繪制匯總受試者工作特征曲線(SROC)，計(jì)算曲線下面積(AUROC)。繪制Fagan圖比較驗(yàn)前及驗(yàn)后概率，發(fā)表偏倚性檢測使用漏斗圖。以P<0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的主要特征 經(jīng)過初步檢索得到288篇文獻(xiàn)。通過軟件篩除重復(fù)文獻(xiàn)69篇，閱讀題目及摘要后排除非復(fù)發(fā)性宮頸癌69篇，非PET-CT檢查55篇，非診斷性試驗(yàn)20篇，評論、綜述、病例報(bào)道等不相關(guān)文獻(xiàn)37篇，初步納入文獻(xiàn)38篇；進(jìn)一步閱讀全文排除無法提取四格表數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)18篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)20篇[9，11-29]，共有1 047例患者。所包括研究的主要特征如表1所示，在這20項(xiàng)研究中，前瞻性分析有3篇，回顧性分析17篇，此外有4項(xiàng)研究明確提出對臨床資料或其他檢查(如CT和MRI)的診斷結(jié)果采用盲法，但其余16項(xiàng)研究沒有明確定義。

表1 納入PET/CT診斷宮頸癌局部復(fù)發(fā)文獻(xiàn)的主要特征(例)

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)QUADAS-2量表對納入的20篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)(圖1)，結(jié)果顯示：條目1～3、5～6、8～10評價(jià)為“是”的研究符合率大于80%，說明80%以上的文獻(xiàn)連續(xù)或隨機(jī)納入疑似病例、清晰界定了研究對象的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、金標(biāo)準(zhǔn)能準(zhǔn)確診斷疾病和待評價(jià)試驗(yàn)與金標(biāo)準(zhǔn)描述足夠清晰且可重復(fù)。但有約36%的研究沒有明確定義金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)是否獨(dú)立于待評價(jià)試驗(yàn)，也有一部分研究沒有說明待評價(jià)試驗(yàn)和金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)結(jié)果判讀是否在不知曉對方結(jié)果的前提下進(jìn)行，可能存在診斷偏倚。

圖1 納入PET/CT對宮頸癌局部復(fù)發(fā)的診斷文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果 納入20篇研究進(jìn)行Meta分析無閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。I2小于50%提示各研究之間的同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型合并總體效應(yīng)量，結(jié)果分別為：SEN合并0.97(95%CI：0.95～0.98)、SPE合并0.85(95%CI：0.79～0.89)(圖2)、+LR合并6.4(95%CI：4.7～8.7)、-LR合并0.03(95%CI：0.02～0.05)、DOR 200(95%CI：111～359)、SROC曲線下面積AUC 0.97(95%CI：0.95～0.98)(圖3)，驗(yàn)前概率和驗(yàn)后概率(+LR，-LR)分別為20%和62%、1%(圖4)。

圖2 PET/CT合并敏感度及特異性森林圖

圖3 納入PET/CT文獻(xiàn)的SROC曲線下面積AUC

圖4 PET/CT的驗(yàn)前概率和驗(yàn)后概率Fagan圖

2.4 敏感性分析和偏倚檢驗(yàn) 剔除一篇質(zhì)量較低的研究后行敏感性分析，結(jié)果顯示合并敏感度和特異度較比總體沒有明顯變化，說明結(jié)果的穩(wěn)定性較好，可信度較高(圖5)，Begg's funnel和Egger's檢驗(yàn)得出P<0.05，這表明存在發(fā)表偏倚(圖6)。

圖5 納入PET/CT文獻(xiàn)的敏感性分析圖

圖6 納入PET/CT文獻(xiàn)的Deek’s漏斗圖

3 討論

宮頸癌的復(fù)發(fā)多出現(xiàn)于治療后的2年內(nèi)，復(fù)發(fā)性宮頸癌預(yù)后較差，5年總死亡率高達(dá)27.8%，早期能否準(zhǔn)確地監(jiān)測復(fù)發(fā)高度影響治療策略和患者總生存率，特別對于無癥狀的患者，早期積極干預(yù)將提高患者生存率及生活質(zhì)量[11]。通常治療后的宮頸癌患者隨訪包括體格檢查、血清腫瘤標(biāo)志物以及影像學(xué)評估(如CT或MRI)。然而這種隨訪的方法學(xué)還沒有標(biāo)準(zhǔn)化，并存在一定的時(shí)間差，恰好PET/CT能檢測病變代謝變化情況，可能是縮短時(shí)間差的一種有效方法。

MRI和CT對檢測轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的敏感性較低[30]，而據(jù)報(bào)道PET-CT的敏感性較高[31]。這可能與CT和MRI診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)時(shí)通常采用的是測量大小、形態(tài)學(xué)改變作為標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，因此忽略了較小或微小的轉(zhuǎn)移灶，并且CT和MRI在鑒別轉(zhuǎn)移性腫大淋巴結(jié)和增生性腫大淋巴結(jié)方面不如PET-CT。當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，這些傳統(tǒng)的成像方法在區(qū)分復(fù)發(fā)與術(shù)后瘢痕或放療后引起局部組織改變等方面均有所欠缺。PET-CT結(jié)合了PET和CT兩種成像技術(shù)的優(yōu)勢，同時(shí)顯示腫瘤的形態(tài)和代謝特征，允許融合圖像中結(jié)構(gòu)和功能數(shù)據(jù)的聯(lián)合配準(zhǔn)。

隨著PET-CT的不斷進(jìn)步、發(fā)展，其被越來越多地用于各種癌癥的術(shù)前分期、術(shù)后評估、治療后隨訪，特別在婦科腫瘤(宮頸癌)患者中應(yīng)用廣泛[32]。PET最常見的放射性示蹤劑是氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)，這是一種葡萄糖類似物，由于其較高的糖酵解速率，能優(yōu)先積聚在惡性組織中。由于FDG PET能揭示正常組織和惡性腫瘤之間的生化差異，已被證明在鑒別不同的原發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤方面是有效的[33]。PET特別是與CT聯(lián)合使用，在婦科惡性腫瘤的分期和再分期方面有很大優(yōu)勢，有了功能代謝和解剖學(xué)信息，PET/CT對于復(fù)發(fā)的腫瘤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移會更準(zhǔn)確地診斷[34]。

本薈萃分析納入了20篇以手術(shù)后病理或活組織檢查、影像學(xué)和血液學(xué)檢查及臨床隨訪作為參考標(biāo)準(zhǔn)的PET/CT診斷復(fù)發(fā)性宮頸癌的研究，結(jié)果也顯示，對于疑似宮頸癌復(fù)發(fā)的患者，PET/CT具有較高的診斷價(jià)值，綜合敏感度達(dá)94.8%，特異性為86.9%，SROC曲線下面積AUC為0.97，驗(yàn)前和驗(yàn)后概率分別為20%和62%、1%。PET/CT診斷宮頸癌復(fù)發(fā)的敏感度較高，特異性中等，可能由于PET/CT的空間分辨率有限，對于小的腫瘤復(fù)發(fā)灶存在一定的假陰性有關(guān)。驗(yàn)后概率明顯高于驗(yàn)前概率，說明當(dāng)PET/CT診斷為陽性時(shí)，可有效地篩查疑似復(fù)發(fā)病例。

本研究存在一些潛在的局限性：由于大多數(shù)文獻(xiàn)選定回顧性研究，可能引入了選擇偏倚；大部分研究沒有明確提出是否采用盲法，可能存在解讀偏倚；一部分研究樣本量較小，影響文獻(xiàn)的合并分析結(jié)果質(zhì)量。部分文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚，由于納入的研究對象代表性有限，且陽性結(jié)果更易于發(fā)表，有些陰性結(jié)果的文章可能沒有公開發(fā)表，使得Meta分析合并效應(yīng)量發(fā)生高估或者低估。

綜上所述，PET/CT在宮頸癌局部復(fù)發(fā)診斷中具有較高的敏感性和診斷準(zhǔn)確率，特別是在高危宮頸癌患者中的使用，將有可能使患者受益，不僅能為復(fù)發(fā)性宮頸癌提供良好的解剖定位和功能代謝信息，而且也為臨床治療方式的選擇提供了有價(jià)值的參考和依據(jù)，有較好的應(yīng)用前景。當(dāng)然被廣泛應(yīng)用前，需要對前瞻性、標(biāo)準(zhǔn)化的方案進(jìn)行進(jìn)一步探索。