動(dòng)物對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)理綜述

陳 維，鄭江濤，譚 濤

（禮藍(lán)（上海）動(dòng)物保健有限公司，上海 200003）

免疫系統(tǒng)作為機(jī)體的防御系統(tǒng)，與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有著復(fù)雜而不可分割的關(guān)系。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境的重要系統(tǒng)，這種聯(lián)系是通過(guò)3個(gè)調(diào)節(jié)系統(tǒng)共享的化學(xué)信息分子（神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、細(xì)胞因子）及其受體來(lái)實(shí)現(xiàn)的[1-2]。神經(jīng)內(nèi)分泌因子及其免疫調(diào)節(jié)特性見表1。

表1 神經(jīng)-內(nèi)分泌因子及其免疫調(diào)節(jié)特性

1 機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)與調(diào)節(jié)

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)與調(diào)節(jié)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控中心。當(dāng)機(jī)體受到應(yīng)激刺激時(shí)，邊緣系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)最密切相關(guān)的部位（如皮質(zhì)、杏仁核、海馬、橋腦藍(lán)斑等）會(huì)出現(xiàn)活躍的神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌改變。

下丘腦是維持機(jī)體穩(wěn)定的關(guān)鍵部位，而下丘腦-垂體系統(tǒng)是神經(jīng)系統(tǒng)的核心。當(dāng)機(jī)體受到腦缺血等應(yīng)激源刺激時(shí)，損傷區(qū)可能有白細(xì)胞和炎癥因子浸潤(rùn)，導(dǎo)致INF-α、IL-6、IL-1、IL-2、TNF等細(xì)胞因子大量產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）神經(jīng)元，促甲狀腺素釋放激素（TRH）神經(jīng)元，促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元，下丘腦皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）神經(jīng)元，促甲狀腺素釋放激素（TRH）神經(jīng)元，下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元，下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（TRH）神經(jīng)元，刺激下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元、下丘腦皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）神經(jīng)元、下丘腦促甲狀腺素釋放激素（TRH）神經(jīng)元、下丘腦促性腺激素釋放激素生長(zhǎng)激素釋放激素（GHRH）神經(jīng)元產(chǎn)生相應(yīng)的變化[3-4]。

在應(yīng)激反應(yīng)的早期研究中，應(yīng)激可引起藍(lán)斑NE神經(jīng)元的激活和反應(yīng)，藍(lán)斑投射區(qū)NE水平升高。這三大部位有著豐富的聯(lián)系,分泌CRH的神經(jīng)元位于下丘腦室旁核（PVN），其功能是刺激促腎上腺皮質(zhì)激素 （ACTH）分泌及加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素（GC）的分泌，它還可以調(diào)節(jié)應(yīng)激的情緒和行為反應(yīng)，促進(jìn)藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元的活動(dòng)。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺能神經(jīng)元、5-羥色胺能神經(jīng)元、γ-氨基丁酸能神經(jīng)元和阿片肽能神經(jīng)元在應(yīng)激過(guò)程中也有相應(yīng)的變化，參與周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)應(yīng)激反應(yīng)[5-6]。

1.2 外周神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)與調(diào)節(jié)

應(yīng)激發(fā)生時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)也可以由自主神經(jīng)系統(tǒng)控制，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素的分泌，從而影響全身[1-2]。有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)末梢在內(nèi)毒素和某些炎癥介質(zhì)的直接刺激下，能合成并迅速釋放降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP），參與調(diào)節(jié)活動(dòng)。

2 機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)與調(diào)節(jié)

神經(jīng)系統(tǒng)受到應(yīng)激都能引起內(nèi)分泌腺功能的改變，應(yīng)激時(shí)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活動(dòng)與神經(jīng)系統(tǒng)密不可分；早在20世紀(jì)60年代Schally和Guillemin就成功分離純化了第1種促甲狀腺激素，發(fā)現(xiàn)了連接神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的物質(zhì)[7]。

2.1 藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)

2.1.1 該軸的相關(guān)激素

去甲腎上腺素（NE或NA），化學(xué)結(jié)構(gòu)上也屬于兒茶酚胺，由腎上腺髓質(zhì)合成和分泌，主要興奮α受體，具有很強(qiáng)的血管收縮作用，使全身小動(dòng)脈和靜脈收縮（但冠狀血管擴(kuò)張），外周阻力增加，血壓升高。

腎上腺素 (AD) 是腎上腺髓質(zhì)的主要激素。當(dāng)心臟停止時(shí)用來(lái)刺激心臟。

胰島素（ RI）是胰臟內(nèi)的胰島β細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素。機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，同時(shí)，它能促進(jìn)糖原、脂肪和蛋白質(zhì)的合成。

胰高血糖素也稱抗胰島素或胰島素B。由脊椎動(dòng)物胰臟的胰島α

細(xì)胞分泌的一種激素，與胰島素相對(duì)抗，起著增加血糖的作用。

2.1.2 該軸應(yīng)激激活通路

藍(lán)斑及其相關(guān)的去甲腎上腺素能神經(jīng)元在應(yīng)激時(shí)經(jīng)去甲腎上腺能神經(jīng)元廣泛的纖維上傳至杏仁體、邊緣皮質(zhì)、新皮質(zhì)導(dǎo)致去甲腎上腺素（NA）釋放，引起相應(yīng)的情緒反應(yīng)；一直到脊髓的外側(cè)角，它調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)的興奮，然后引起血漿腎上腺素和去甲腎上腺素濃度的迅速升高，調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)應(yīng)激的急性反應(yīng)，并介導(dǎo)一系列代謝和心血管代償機(jī)制，克服應(yīng)激源對(duì)內(nèi)環(huán)境的損害，如調(diào)節(jié)心律、外周血管阻力和抑制胰島素分泌刺激胰高血糖素的分泌。

同時(shí)，腦干去甲腎上腺素能神經(jīng)元與室旁核處的CRH神經(jīng)元有直接的纖維連接，這可能是下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[6，8]。交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的強(qiáng)烈興奮主要參與調(diào)控機(jī)體對(duì)應(yīng)激的急性反應(yīng)，介導(dǎo)一系列的代謝和心血管代償機(jī)制以克服應(yīng)激原對(duì)機(jī)體的威脅或?qū)?nèi)環(huán)境的擾亂作用等，這些作用促使機(jī)體緊急動(dòng)員，處于喚起狀態(tài)，有利于應(yīng)付各種變化的環(huán)境。但強(qiáng)烈的交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的興奮引起耗能和組織分解、血管痙攣、組織缺血、心律失常等。

2.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）

2.2.1 HPA軸的主要組成部分及相關(guān)激素

下丘腦室旁核（VPN）可以合成并分泌抗利尿激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF/CRH）。

在垂體前葉促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和抗利尿激素可以促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的釋放，促腎上腺皮質(zhì)激素進(jìn)而作用于腎上腺皮質(zhì)。

在ACTH的作用下可以合成糖皮質(zhì)激素（GC），主要是皮質(zhì)醇，糖皮質(zhì)激素可以反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X和垂體（分別抑制CRH和ACTH的合成與分泌），形成反饋調(diào)節(jié)環(huán)路。

2.2.2 HPA軸應(yīng)激反應(yīng)通路

當(dāng)應(yīng)激信號(hào)傳入下丘腦室旁核（PVN）處后，CRF神經(jīng)元將神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換為激素信號(hào)，使CRF增多，經(jīng)軸突或垂體門脈系統(tǒng)入垂體前葉，使ACTH分泌增加，ACTH進(jìn)而在與腎上腺皮質(zhì)束狀帶、網(wǎng)狀帶上的相應(yīng)受體結(jié)合后，使之分泌大量類固醇激素，尤其是糖皮質(zhì)激素（GC），從而在應(yīng)激中發(fā)揮抵抗有害刺激的重要作用（圖1）。

圖1 下丘腦-垂體-腎上腺軸

糖皮質(zhì)激素在提高應(yīng)激動(dòng)物的適應(yīng)性方面起著重要作用，但糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用已被廣泛證實(shí)。糖皮質(zhì)激素可以減少淋巴細(xì)胞的數(shù)量和單核吞噬細(xì)胞的功能[9]。由于糖皮質(zhì)激素與免疫系統(tǒng)的密切關(guān)系，應(yīng)激時(shí)糖皮質(zhì)激素的升高是產(chǎn)生免疫抑制的重要機(jī)制[8]。

HPA軸參與應(yīng)激反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)。一方面，糖皮質(zhì)激素在應(yīng)激反應(yīng)中通過(guò)HPA軸的適當(dāng)激活而釋放，對(duì)維持正常的免疫應(yīng)答和預(yù)防過(guò)度反應(yīng)引起的自身免疫性疾病具有重要的生理意義；相反，HPA軸的過(guò)度激活會(huì)抑制機(jī)體的免疫功能，使機(jī)體易患某些疾病。

2.3 下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPTA軸）

2.3.1 該軸主要組成部分及相關(guān)激素

下丘腦室旁核（VPN）合成并分泌促甲狀腺激素釋放激素（TRH）并作用于垂體前葉。

垂體前葉分泌的促甲狀腺激素（TSH）促進(jìn)甲狀腺激素合成和分泌的全過(guò)程。一方面是由下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）促進(jìn)，另一方面是由甲狀腺激素的反饋抑制，血液中的T4和T3濃度對(duì)TSH和TRH的釋放均有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。

在甲狀腺合成并分泌甲狀腺素，T3是三碘甲狀腺原氨酸； T4是 四碘甲狀腺原氨酸。

2.3.2 該軸的激活通路

下丘腦釋放TRH而促進(jìn)垂體TSH的分泌，TSH促進(jìn)甲狀腺素的分泌。反過(guò)來(lái)，下丘腦產(chǎn)生的生長(zhǎng)抑素，能抑制TSH分泌細(xì)胞對(duì)TRH的反應(yīng)?？梢奣SH的分泌受下丘腦刺激和抑制的調(diào)節(jié)，而TRH則起著一定的調(diào)節(jié)作用。垂體TSH的合成與分泌不僅受下丘腦控制，還受靶腺激素的反饋調(diào)節(jié)（圖2）。

圖2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸

在急性冷應(yīng)激反應(yīng)中，寒冷信號(hào)經(jīng)皮膚感受器傳到下丘腦，使TRH分泌增加，TRH自正中隆起釋放到垂體門脈靜脈，通過(guò)垂體門脈系統(tǒng)，隨血流進(jìn)入垂體前葉，促進(jìn)TSH的釋放，促進(jìn)泌乳素（PLR）的釋放，TSH進(jìn)一步作用于甲狀腺，TSH首先促使甲狀腺球蛋白水解，釋 放T4、T3 ，使T3，T4合成、分泌增多，產(chǎn)生相應(yīng)外周效應(yīng)[8，10]。隨后增強(qiáng)碘泵活動(dòng)，促進(jìn)腺泡上皮聚碘，以及加強(qiáng)碘的活化、酪氨酸碘化和激素的合成等過(guò)程。

當(dāng)血液中游離的T3、T4濃度增高時(shí)，將反饋調(diào)節(jié)腺垂體產(chǎn)生抑制蛋白，減少TSH的釋放和合成；同時(shí)，垂體前葉對(duì)TRH的反應(yīng)減弱。TRH過(guò)低時(shí)，TSH的分泌受到負(fù)反饋的抑制；TRH過(guò)多時(shí)，TSH的分泌即增多，從而促進(jìn)甲狀腺激素的釋放，通過(guò)這種反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，使血中甲狀腺激素的濃度保持在正常范圍內(nèi)。

2.4 下丘腦-垂體-性腺軸 （HPGA軸）

2.4.1 該軸主要包括以下3個(gè)部分

下丘腦生殖核團(tuán)分泌神經(jīng)生殖激素：促黃體生成素釋放激素（GnRH ，促性腺素釋放激素 ），作用于垂體。

垂體前葉分泌生殖激素，如卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH），作用于性腺。

性腺分泌生殖激素，卵巢主要產(chǎn)生雌性激素、孕激素 、松弛素（肽）；睪丸產(chǎn)生睪丸酮；胎盤促性腺激素；人類絨毛膜促性腺激素（HCG）。

2.4.2 該軸的激活通路

控制GnRH分泌的高級(jí)神經(jīng)中樞位于大腦基底部的中樞神經(jīng)的邊緣系統(tǒng)，下丘腦存在著兩個(gè)調(diào)節(jié)GnRH的分泌中樞，即持續(xù)中樞和周期中樞。持續(xù)中樞持續(xù)不斷地促進(jìn)GnRH的分泌；周期中樞呈周期性活動(dòng)狀態(tài)，它對(duì)外界環(huán)境、甾體激素（腎上腺皮質(zhì)激素和性激素）和促性腺激素水平十分敏感。

各種內(nèi)外因素，如繁殖季節(jié)的各種因素、季節(jié)性繁殖的動(dòng)物、交配刺激時(shí)誘發(fā)排卵的動(dòng)物，異性的氣味、姿態(tài)、鳴叫等都構(gòu)成強(qiáng)烈的刺激，通過(guò)感覺器官傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同水平的中樞，反射性地調(diào)節(jié)釋放激素的分泌。下丘腦分泌的GnRH通過(guò)門脈系統(tǒng)的微血管傳遞至垂體前葉，促進(jìn)FSH和LH合成和分泌。性腺（睪丸和卵巢）在促性腺激素的作用下，分泌睪酮、雌激素和孕酮；性腺激素、促性腺激素（LH、FSH）和GnRH（圖3）。

圖3 下丘腦-垂體-性腺軸

下丘腦-垂體-性腺軸的性腺激素通過(guò)體液途徑作用于下丘腦，調(diào)節(jié)GnRH的分泌，稱為長(zhǎng)反饋。比如在性周期中，雌激素一般起負(fù)反饋?zhàn)饔?，而在一定階段，雌激素峰值對(duì)GnRH分泌有正反饋?zhàn)饔?，促使發(fā)情動(dòng)物釋放大量LH，形成排卵前峰值，引起排卵。孕酮抑制GnRH的分泌。FSH和LH對(duì)下丘腦GnRH分泌的反饋?zhàn)饔梅Q為短反饋。血液中GnRH水平對(duì)其自身分泌也有負(fù)反饋?zhàn)饔?，稱為超短反饋。這些調(diào)節(jié)機(jī)制不僅維持了動(dòng)物GnRH的正常生理水平，而且引起了釋放激素水平的生理波動(dòng)，從而保證了動(dòng)物的正常生理功能。下丘腦-垂體-性腺軸的不協(xié)調(diào)，造成生殖激素作用的紊亂，常常是導(dǎo)致家畜不孕或不育的重要原因。

3 總結(jié)

神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的相互聯(lián)系，為保障機(jī)體的健康提供了一個(gè)近乎完美的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，任何水平的應(yīng)激反應(yīng)都能使機(jī)體生理失去平衡，對(duì)感染、炎癥或自身免疫性疾病的易感性增強(qiáng)，因此，機(jī)體自身通過(guò)內(nèi)分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用，來(lái)應(yīng)對(duì)外界環(huán)境的變化。當(dāng)應(yīng)激反應(yīng)超過(guò)機(jī)體能承受的限度，則需要通過(guò)增加動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)，補(bǔ)充多維、電解質(zhì)和功能性的氨基酸等營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑（如強(qiáng)力拜固舒）來(lái)緩解應(yīng)激對(duì)動(dòng)物的持續(xù)性損傷，保障動(dòng)物機(jī)體的正常生長(zhǎng)繁殖機(jī)能。