磁共振成像在透明細(xì)胞型肝癌診斷中的價(jià)值

劉斌，楊雪，陳楓，孫君，李宏軍

肝細(xì)胞癌是肝臟最常見(jiàn)的原發(fā)惡性腫瘤，發(fā)病率及死亡率均較高[1-3]。參照世界衛(wèi)生組織2019 年版，肝細(xì)胞癌主要包括普通型、硬化型、透明細(xì)胞型、脂肪性肝炎樣型、粗梁實(shí)體型、嫌色細(xì)胞型、富于中性粒細(xì)胞型和富于淋巴細(xì)胞型[4]。透明細(xì)胞型肝癌是肝細(xì)胞癌中一種少見(jiàn)的病理亞型，研究表明透明細(xì)胞型肝癌的總體生存率和無(wú)病變進(jìn)展生存率好于普通型肝細(xì)胞癌[5-6]。透明細(xì)胞型肝癌具有較高的體細(xì)胞突變率，可能對(duì)免疫治療更敏感[7]。本研究全面分析透明細(xì)胞型肝癌的臨床特征和磁共振成像特征，并首次將MRI檢查瘤內(nèi)脂肪信號(hào)和瘤內(nèi)動(dòng)脈征納入透明細(xì)胞型肝癌和普通型肝細(xì)胞癌的比較研究，探討其術(shù)前精準(zhǔn)診斷透明細(xì)胞型肝癌的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 入組和排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)外科切除或肝移植術(shù)后病理證實(shí)為透明細(xì)胞型肝癌或普通型肝細(xì)胞癌；(2)病灶為單發(fā)；(3)患者術(shù)前2 周內(nèi)接受過(guò)MR 平掃和多期增強(qiáng)掃描。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤切除或肝移植前接受過(guò)肝動(dòng)脈栓塞或射頻消融等治療；(2)臨床、影像或病理資料不全。

1.2 患者的基本信息

收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院2014 年8 月至2020 年5 月經(jīng)病理證實(shí)的33 例透明細(xì)胞型肝癌和87例普通型肝細(xì)胞癌。33例透明細(xì)胞型肝癌患者的年齡為41～76 歲，平均(59.03±9.13)歲，男25 例、女8 例。87 例普通型肝細(xì)胞癌患者的年齡為27～74 歲，平均(55.99±9.78)歲，男73 例、女14 例。分別有13 例透明細(xì)胞型肝癌和29 例普通型肝細(xì)胞癌患者出現(xiàn)了臨床癥狀，主要包括乏力、食欲不振、腹脹、右上腹痛、肝區(qū)不適等。本研究經(jīng)過(guò)本單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批準(zhǔn)文號(hào)：京佑科倫字(2019)086號(hào)]，免除受試者知情同意。

1.3 檢查方法

MRI 檢查包括平掃和多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描(動(dòng)脈早期，動(dòng)脈晚期，門脈期和平衡期)。MRI 掃描采用的機(jī)型為西門子3.0 T Magnetom Trio Tim 磁共振掃描儀，體部線圈為8通道相控陣線圈。患者接受檢查時(shí)采用仰臥位，掃描范圍為膈肌頂部至肝臟下緣。四期增強(qiáng)檢查時(shí)將屏氣序列插入三維容積掃描，重復(fù)時(shí)間和回波時(shí)間分別為3.5 ms和1.28 ms，掃描層厚為3.0 mm，掃描層間距為0.6 mm。MRI增強(qiáng)檢查采用的對(duì)比劑為釓貝葡胺(上海博萊科信誼藥業(yè)有限責(zé)任公司)，用量為0.1 mol/kg，流速為2.0 mL/s，用藥方式為經(jīng)肘前靜脈注入。在對(duì)比劑注入后20 s、30 s、65 s 和240 s 分別進(jìn)行動(dòng)脈早期、動(dòng)脈晚期、門脈期和平衡期掃描。

1.4 影像學(xué)分析

由2 名放射科高年資醫(yī)生對(duì)所有患者的MRI 圖像分別進(jìn)行分析，如果2 名診斷醫(yī)生意見(jiàn)不一致，通過(guò)協(xié)商給出結(jié)果。需要觀察的序列包括：T1WI、T2WI、DWI、ADC、MR 化學(xué)位移成像，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈早期、動(dòng)脈晚期、門靜脈期及平衡期。需要記錄的內(nèi)容主要包括病灶的最大徑、位置，形態(tài)、彌散受限，瘤內(nèi)脂肪信號(hào)、瘤內(nèi)動(dòng)脈征、腫瘤強(qiáng)化方式以及肝硬化情況，其中彌散受限指DWI (b 值=800)呈高信號(hào)，ADC 呈低信號(hào)；瘤內(nèi)脂肪信號(hào)是指反向位較同向位信號(hào)減低；瘤內(nèi)動(dòng)脈征是指MR 增強(qiáng)掃描動(dòng)脈早期或動(dòng)脈晚期在腫瘤內(nèi)可見(jiàn)動(dòng)脈顯影。

1.5 病理檢查

病理科醫(yī)生對(duì)術(shù)后的腫瘤組織規(guī)范取材并進(jìn)行HE染色，必要時(shí)進(jìn)行免疫組化，根據(jù)2019消化系統(tǒng)肝細(xì)胞癌WHO分類進(jìn)行診斷，本研究透明細(xì)胞型肝癌以透明細(xì)胞比例超過(guò)50%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用SPSS 21.0 對(duì)患者年齡進(jìn)行兩個(gè)獨(dú)立樣本 的t檢 驗(yàn)，以±s表 示；對(duì) 患 者 的 甲 胎 蛋 白(alpha-fetoprotein，AFP)值和腫瘤最大徑進(jìn)行兩個(gè)獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)，以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；對(duì)患者的性別、臨床癥狀、腫瘤位置、腫瘤形態(tài)、彌散受限、瘤內(nèi)脂肪信號(hào)、瘤內(nèi)動(dòng)脈征、假包膜樣強(qiáng)化、腫瘤是否經(jīng)典強(qiáng)化和肝硬化情況進(jìn)行獨(dú)立樣本的四格表卡方檢驗(yàn)，對(duì)患者的肝炎類型進(jìn)行R×C 表卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參考標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征分析

兩組患者的年齡、性別、臨床癥狀和AFP 結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表1。兩組患者的肝炎類型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表2，不同肝炎類型之間進(jìn)行卡方檢驗(yàn)的多重比較，結(jié)果顯示無(wú)肝炎組與乙型肝炎組比較χ2值為0.121，P值為0.728，結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；乙型肝炎組與丙型肝炎組比較χ2值為10.333，P值為0.001，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；丙型肝炎組與無(wú)肝炎組比較χ2值為4.320，P值為0.038，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 透明細(xì)胞型肝癌和普通型肝細(xì)胞癌臨床特征統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab.1 Statistical results of clinical features of clear cell hepatocellular carcinoma and common hepatocellular carcinoma

表2 透明細(xì)胞型肝癌和普通型肝細(xì)胞癌不同肝炎類型R×C列表卡方檢驗(yàn)結(jié)果(例)Tab.2 R×C list chi-square test results of different hepatitis types of clear cell hepatocellular carcinoma and common hepatocellular carcinoma(n)

2.2 病灶影像特征分析

兩組患者腫瘤的瘤內(nèi)脂肪信號(hào)(圖1)、瘤內(nèi)動(dòng)脈征(圖2)的結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；腫瘤最大徑、腫瘤位置、腫瘤形態(tài)、彌散受限、假包膜樣強(qiáng)化(圖3)、腫瘤是否經(jīng)典強(qiáng)化(圖4)和肝硬化情況結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以上結(jié)果詳見(jiàn)表3。

表3 透明細(xì)胞型肝癌和普通型肝細(xì)胞癌影像特征統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab.3 Statistical results of imaging features of clear cell hepatocellular carcinoma and common hepatocellular carcinoma

圖1 肝右葉透明細(xì)胞型肝癌的MR 化學(xué)位移成像。A：同向位圖像，肝右葉可見(jiàn)一類圓形高信號(hào)結(jié)節(jié)(箭)；B：反向位圖像，結(jié)節(jié)信號(hào)較同向位減低(箭)圖2 肝右葉透明細(xì)胞型肝癌的MR 增強(qiáng)掃描動(dòng)脈早期圖像，肝右葉腫瘤內(nèi)可見(jiàn)動(dòng)脈顯影(箭) 圖3 肝右葉透明細(xì)胞型肝癌的MR 增強(qiáng)掃描平衡期圖像，腫瘤邊緣呈環(huán)形強(qiáng)化(箭) 圖4 肝左葉普通型肝細(xì)胞癌MR 多期增強(qiáng)掃描圖像。A：動(dòng)脈早期腫瘤可見(jiàn)明顯強(qiáng)化(箭)；B：動(dòng)脈晚期腫瘤較動(dòng)脈早期強(qiáng)化程度更明顯(箭)；C：門靜脈期腫瘤強(qiáng)化程度減低(箭)；D：平衡期：腫瘤強(qiáng)化程度較門靜脈期進(jìn)一步減低，與周圍的肝實(shí)質(zhì)分界不清(箭)Fig. 1 MR chemical shift imaging of clear cell hepatocellular carcinoma in the right lobe of the liver.A: In phase image, a round nodule in the right lobe of the liver present high signal (indicated by the arrow). B: opposed phase image, the nodule present low signal compared with in phase image (indicated by the arrow).Fig. 2 MR-enhanced early arterial image of clear cell hepatocellular carcinoma in the right lobe of the liver. Arteries can be seen in the tumor in the right lobe(indicated by the arrow).Fig.3 MR-enhanced balance phase image of clear cell hepatocellular in the right lobe of the liver,circular enhancement can be seen at the edge of the tumor(indicated by the arrow).Fig.4 MR multi-phase enhanced images of common hepatocellular carcinoma in the left lobe of the liver.A:The tumor present obvious enhancement on early arterial phase image. B: The tumor present higher enhancement on advanced arterial phase image compared early arterial phase image (indicated by the arrow). C: The tumor present has reduced enhancement on portal vein phase image (indicated by the arrow). D: The tumor present lower enhancement on equilibrium phase image compared with portal vein phase image,and the boundary between the tumor and the surrounding liver parenchyma is not clear(indicated by the arrow).

3 討論

透明細(xì)胞型肝癌發(fā)病率約0.4%～37%[8-9]，透明細(xì)胞型肝癌的1 年、3 年及5 年的總體生存率(90.2%、70.6、55.9%)明顯高于普通型肝細(xì)胞癌(82.8%、62.7%、47.7%)，手術(shù)切除是透明細(xì)胞型肝癌最好的治療方式[10]；普通型肝細(xì)胞癌惡性程度較透明細(xì)胞型肝癌高，被發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，治療多以肝動(dòng)脈化療栓塞或局部消融為主[11]。透明細(xì)胞型肝癌的臨床癥狀、年齡、性別及AFP結(jié)果與普通型肝細(xì)胞癌相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]，本研究統(tǒng)計(jì)分析兩組患者的結(jié)果與既往研究基本一致。透明細(xì)胞型肝癌較普通型肝癌更容易合并丙型肝炎[13]，本研究統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果與既往研究基本一致。

在CT 或MR 圖像上，透明細(xì)胞型肝癌的大小、強(qiáng)化方式、腫瘤破裂情況、門靜脈侵犯和淋巴轉(zhuǎn)移等與普通型肝細(xì)胞癌相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但假包膜樣強(qiáng)化在透明細(xì)胞型肝癌更常見(jiàn)[14]，在本研究中透明細(xì)胞型肝癌的假包膜樣強(qiáng)化出現(xiàn)率雖然高于普通型肝細(xì)胞癌，但二者比較的結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與既往研究結(jié)果不一致。陳楓等[15]研究表明透明細(xì)胞型肝癌脂肪變性CT圖像顯示率較普通型肝細(xì)胞癌更高，本研究中兩組病例磁共振檢查的腫瘤內(nèi)脂肪信號(hào)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，透明細(xì)胞型肝癌出現(xiàn)率高于普通型肝細(xì)胞癌，這與既往研究結(jié)果一致，這可能與腫瘤細(xì)胞內(nèi)含較多的糖原和脂質(zhì)有關(guān)。本研究首次將瘤內(nèi)動(dòng)脈征[16]作為磁共振成像特征納入透明細(xì)胞型肝癌和普通型肝細(xì)胞癌的比較研究，研究結(jié)果顯示兩組病例瘤內(nèi)動(dòng)脈征差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，透明細(xì)胞型肝癌的瘤內(nèi)動(dòng)脈征出現(xiàn)率更低，瘤內(nèi)動(dòng)脈征與肝細(xì)胞癌的微血管浸潤(rùn)呈正相關(guān)[17]，微血管浸潤(rùn)往往提示患者的預(yù)后不良，本研究透明細(xì)胞型病理組織肝癌微血管浸潤(rùn)出現(xiàn)率(7/33)明顯低于普通型肝細(xì)胞癌(49/87)，因此微血管浸潤(rùn)率低可能是透明細(xì)胞型肝癌預(yù)后好于普通型肝細(xì)胞癌的原因之一。

關(guān)于透明細(xì)胞型肝癌的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際上尚未達(dá)成一致意見(jiàn)[18-19]。一些研究者將透明細(xì)胞比例超過(guò)30%作為診斷透明細(xì)胞型肝癌的標(biāo)準(zhǔn)[20]，另一些研究者認(rèn)為即使透明細(xì)胞含量少于30%也可以做出透明細(xì)胞型肝癌的診斷[21]，中國(guó)病理科醫(yī)生將透明細(xì)胞含量超過(guò)50%作為診斷透明細(xì)胞型肝癌的標(biāo)準(zhǔn)[22]。本研究中的33例透明細(xì)胞型肝癌的病理診斷參照中國(guó)病理科醫(yī)生診斷標(biāo)準(zhǔn)。

透明細(xì)胞型肝癌術(shù)前精準(zhǔn)診斷對(duì)患者的治療和預(yù)后具有重要意義，本研究的結(jié)果表明透明細(xì)胞型肝癌較普通型肝細(xì)胞癌丙型肝炎感染率更高，MRI 檢查圖像上腫瘤內(nèi)脂肪信號(hào)出現(xiàn)率更高，瘤內(nèi)動(dòng)脈征出現(xiàn)率更低，對(duì)透明細(xì)胞型肝癌的術(shù)前精準(zhǔn)診斷具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。本研究存在一定的局限性，MRI掃描均為常規(guī)序列，受透明細(xì)胞型肝癌樣本量小的影響未進(jìn)行放射組學(xué)分析，影像特征與病理對(duì)照分析不夠全面，因此不僅需要引入磁敏感成像、灌注成像等掃描方法豐富掃描參數(shù)，而且還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并利用放射組學(xué)的方法進(jìn)行全面深入地研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。