胡桃醌抗腫瘤作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

王秋月 馬芬芬 馬雪 王暢 韓雨欣 姜瑜 遼東學(xué)院醫(yī)學(xué)院 分子醫(yī)學(xué)研究室

胡桃醌（Juglone，JG）是一種廣泛存在于核桃楸新鮮根皮、枝皮和青果皮中的萘醌類成分，是核桃楸的主要抗癌活性成分。胡桃醌具有廣泛的藥理作用，如抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等。目前，胡桃醌作為一種潛在的抗腫瘤藥物而受到廣泛關(guān)注，其對(duì)多種惡性腫瘤有較強(qiáng)的抑制作用，如肝癌，乳腺癌，胰腺癌，口腔癌，宮頸癌等。本文將對(duì)國內(nèi)外關(guān)于胡桃醌在腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲及細(xì)胞免疫等方面的作用及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

一、胡桃醌的抗腫瘤作用

（一）胡桃醌與腫瘤細(xì)胞的凋亡及增殖

孫卉等[1]研究表明胡桃醌通過細(xì)胞表面死亡受體介導(dǎo)caspase-8的外源性途徑及依賴各種細(xì)胞應(yīng)激刺激，導(dǎo)致Bcl-2家族成員比例的改變，從而激活caspase-9，3的內(nèi)源性途徑來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。鄒翔等[2]研究表明胡桃醌通過活性氧介導(dǎo)JNK、p38信號(hào)通路，誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞的凋亡。有研究結(jié)果表明[3]胡桃醌通過線粒體途徑誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，從而抑制癌細(xì)胞增殖；胡桃醌對(duì)惡性黑色素瘤也有一定的抑制作用[4]。綜上所述胡桃醌對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制程度與藥物濃度、作用機(jī)制密切相關(guān)，胡桃醌對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡及增殖的機(jī)理仍需進(jìn)一步深入研究。

（二）胡桃醌與腫瘤細(xì)胞的侵襲

Hui S等人[5]結(jié)果表明胡桃醌可以將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，調(diào)控細(xì)胞由G1期至S期的轉(zhuǎn)變，從而抑制癌細(xì)胞侵襲能力。張巍等人[6]研究結(jié)果表明胡桃醌將細(xì)胞周期阻滯在G2/M期。綜上所述胡桃醌能夠有效地阻止DNA的生成，進(jìn)而阻止蛋白的生物合成，且作用與劑量成正比，有效的減弱腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力，延緩腫瘤的發(fā)展。

（三）胡桃醌與細(xì)胞免疫

國內(nèi)外對(duì)胡桃醌抗腫瘤作用的研究證明，胡桃醌能提高免疫力，從而達(dá)到抗腫瘤活性。Nam-Hun Kim等[7]最近研究發(fā)現(xiàn)，胡桃醌能夠抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎性小體的激活，從而抑制炎癥反應(yīng)；另一方面，我們機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)通過識(shí)別腫瘤細(xì)胞抗原，產(chǎn)生應(yīng)答，進(jìn)而與腫瘤排斥發(fā)揮作用。于曉紅等人[8]通過對(duì)荷瘤小鼠抗腫瘤作用的免疫機(jī)制的研究，最終證實(shí)異常免疫狀態(tài)能夠發(fā)揮抗腫瘤作用。

二、胡桃醌抗腫瘤主要作用機(jī)制

對(duì)于胡桃醌抗腫瘤機(jī)制的研究，目前主要分為兩種：直接作用與間接作用。直接作用是指抗癌活性物質(zhì)干擾靶細(xì)胞合成核酸和蛋白質(zhì)、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，從而直接抑制癌細(xì)胞增殖作用；間接作用則是指抗癌活物質(zhì)提高免疫細(xì)胞的增殖、分化，以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能，發(fā)揮其抗癌活性。

（一）直接作用

1.干擾癌細(xì)胞的核酸合成

目前對(duì)于細(xì)胞mRNA轉(zhuǎn)錄的抑制作用有三種可能的作用方式：一是與啟動(dòng)子的調(diào)控位點(diǎn)結(jié)合，阻止結(jié)合其它轉(zhuǎn)錄因子；二是結(jié)合其它轉(zhuǎn)錄因子，從而抑制其作用；三是通過DNA高級(jí)結(jié)構(gòu)的改變從而阻止轉(zhuǎn)錄。蔡小燕等[9]研究發(fā)現(xiàn)，胡桃醌作為DNA烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑發(fā)揮作用；也可作為編碼插入腫瘤細(xì)胞的DNA致使DNA編碼發(fā)生改變，在之后細(xì)胞分裂、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄中起決定性作用。王改麗團(tuán)隊(duì)[10]發(fā)現(xiàn)研究胡桃醌具有一定的誘導(dǎo)DNA，抑制mRNA轉(zhuǎn)錄的作用通過修飾RNA轉(zhuǎn)錄的起始前復(fù)合物的巰基基團(tuán)直接導(dǎo)致mRNA的轉(zhuǎn)錄過程無法開始，從而阻斷腫瘤細(xì)胞RNA的轉(zhuǎn)錄。Paulsen團(tuán)隊(duì)[11]的研究表明，胡桃醌可以降低腫瘤細(xì)胞P53基因的表達(dá)，使組蛋白H2AX磷酸化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。Aithal團(tuán)隊(duì)[12]的研究結(jié)果表明，胡桃醌通過氧化應(yīng)激反應(yīng)使DNA損傷以及DNA修復(fù)延遲，抑制黑色素瘤細(xì)胞的生長。

2.調(diào)控細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞的程序性死亡，可通過半胱天冬酶（Caspases）的激活誘導(dǎo)細(xì)胞體積的縮小，周圍細(xì)胞的脫離，核染色質(zhì)的濃縮，核膜和核仁的碎裂及其它的生物化學(xué)變化，從而導(dǎo)致依賴線粒體途徑的細(xì)胞凋亡。研究證實(shí)胡桃醌可通過激活Caspase-3蛋白酶，調(diào)控Bcl-2蛋白表達(dá)等調(diào)控多種蛋白質(zhì)的表達(dá)或過表達(dá)從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。王鵬等人[13]利用MTT、CCK-8和克隆形成方法檢測(cè)胡桃醌對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞的增殖抑制作用，發(fā)現(xiàn)胡桃醌能夠抑制HepG2細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。FangFang團(tuán)隊(duì)等人[14]發(fā)現(xiàn)胡桃醌抑制人卵巢腺癌細(xì)胞的增殖作用，并誘導(dǎo)人卵巢腺癌細(xì)胞凋亡。李巖團(tuán)隊(duì)[15]研究發(fā)現(xiàn)，胡桃醌對(duì)人肺癌細(xì)胞A549的生長抑制有作用且對(duì)細(xì)胞周期有很大影響，采用血清學(xué)和細(xì)胞學(xué)研究作為基礎(chǔ)，經(jīng)各項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，A549的增殖在胡桃醌的作用下有明顯的抑制效果，其作用機(jī)制是將癌細(xì)胞復(fù)制阻滯在S期，誘導(dǎo)其凋亡。曹軍團(tuán)隊(duì)[16]研究發(fā)現(xiàn)胡桃醌對(duì)BXPC-3細(xì)胞有明顯的抑制作用，并呈一定的劑量依賴性和時(shí)間依賴性。

（二）間接作用

近年研究發(fā)現(xiàn)胡桃醌可作用于細(xì)胞免疫和體液免疫，能夠極大的提高自身免疫系統(tǒng)的活性，從而增強(qiáng)自身免疫力。有團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，用胡桃醌作為主要藥效成分的HT，對(duì)不同免疫狀態(tài)的小鼠機(jī)體免疫功能進(jìn)行研究。李巖團(tuán)隊(duì)[17]利用綿羊紅細(xì)胞誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生綿羊紅細(xì)胞抗體及環(huán)磷酰胺，成功造模-小鼠免疫刺激模型，并研究發(fā)現(xiàn)胡桃醌使免疫功能恢復(fù)到正常水平，同時(shí)也使免疫狀態(tài)過高的小鼠免疫反應(yīng)下調(diào)，通過雙向免疫調(diào)節(jié)作用來達(dá)到機(jī)體的自穩(wěn)。

三、結(jié)語

核桃楸是地道的滿族藥材，胡桃醌作為核桃楸的活性成分具有多種藥理活性。本文對(duì)胡桃醌抗腫瘤方面的作用機(jī)制進(jìn)行了整理和總結(jié)。一方面胡桃醌可以通過自身結(jié)構(gòu)對(duì)腫瘤細(xì)胞的DNA合成復(fù)制、mRNA的轉(zhuǎn)錄過程起到抑制作用，從而達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖抑制的作用；并且由于胡桃醌具有強(qiáng)氧化性，作用于細(xì)胞核使其發(fā)生氧化還原反應(yīng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞核酸的生物合成。另一方面，胡桃醌可通過調(diào)節(jié)各種蛋白質(zhì)的表達(dá)直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和調(diào)控細(xì)胞周期達(dá)到抗腫瘤作用。另外胡桃醌可以作用于細(xì)胞免疫和體液免疫，從而提高機(jī)體自身免疫力。

綜上所述，胡桃醌作為一種天然來源的抗腫瘤有效成分，安全性較高，胡桃醌的聯(lián)合用藥對(duì)癌癥病人的術(shù)后復(fù)發(fā)也具有很好的預(yù)防作用，減少化療患者在治療過程中的毒副作用。由于癌癥的發(fā)病機(jī)制和時(shí)期的不同，對(duì)于胡桃醌如何影響腫瘤細(xì)胞惡性進(jìn)展、具體機(jī)制及臨床重要性還需要進(jìn)一步的研究。